CN115448845A - 一种合成三（2-氨基乙基）胺的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成三(2‑氨基乙基)胺的工艺方法，属于医药中间体技术领域。以三乙醇胺为原料，与二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应生成三(2‑二甲酰亚胺基)胺，再肼解生成三(2‑氨基乙基)胺。该方法具有步骤短、收率高、环境友好的优点，具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
三(2-氨基乙基)胺是一种重要的有机多胺化合物，可应用于螯合剂、缓蚀剂、树脂固化剂、造血干细胞动员剂、催化剂及有机中间体等领域。
目前，文献报道的三(2-氨基乙基)胺的制备方法主要有五种：(1)三乙醇胺经氯化亚砜氯代得到三(2-氯乙基)胺，再与氨气反应，氢氧化钠碱化得到产品；(2)以氨水、丙烯酰胺为原料合成酰胺中间体，经酰胺霍夫曼降解合成；(3)三乙醇胺经氯化亚砜氯代得到氯氮芥中间体，再与邻苯二甲酰亚胺钾反应，最后经水合肼解离或盐酸水解、氢氧化钾碱化后得到产品；(4)三乙醇胺先进行醇氧化反应，再进行醛还原胺化得到产品。(5)三乙醇胺经过高温高压加氢胺化反应得到产品。第一种方法和第三种方法生成的三(2-氯乙基)胺属于氯氮芥中间体，该中间体具有极高的毒性，可引起接触人员皮肤大面积溃烂，另外，第一种方法胺化收率不高，实际反应中发现，生成了大量分子内环合副反应；第二种方法需经过霍夫曼降解，后处理操作繁琐，产率不高，不适合工业化生产；第四种方法需要使用三氧化铬氧化剂，铬属于重金属对环境不友好；第五种方法需要高温180℃-200℃，高压10Mpa，催化加氢反应，反应条件苛刻，具有较高的安全风险。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供一种改进合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法。以三乙醇胺为原料，与二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应生成三(2-二甲酰亚胺基)胺，再经水合肼解离，生成三(2-氨基乙基)胺。该方法具有步骤短、收率高、环境友好的优点，具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。
本发明所述合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，包括以下步骤：
步骤A：将三乙醇胺、膦配体、二甲酰亚胺和有机溶剂加入反应釜中，搅拌降温至0±10℃，滴加偶氮二甲酸酯，滴加完毕，升温反应，取样检测，反应完毕，过滤得到三(2-二甲酰亚胺基)胺；
步骤B：将三(2-二甲酰亚胺基)胺和有机溶剂加入反应釜中，搅拌滴加水合肼，滴加完毕，升温反应，取样检测，反应完毕，过滤，滤液减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到三(2-氨基乙基)胺。
进一步地，步骤A中所述膦配体选自三苯基膦、三正丁基膦或三环己基膦。
进一步地，步骤A中所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。
进一步地，步骤A中所述偶氮二甲酸酯选自偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
进一步地，步骤A中所述三乙醇胺、膦配体、二甲酰亚胺与偶氮二甲酸酯摩尔比为1:3-4.5:3-7.5:3-4.5。
进一步地，步骤A中所述三乙醇胺与有机溶剂质量比为1:5-15。
进一步地，步骤B中所述溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，步骤B中所述三(2-二甲酰亚胺基)胺与水合肼摩尔比为1:6-12。
进一步地，步骤B中所述三(2-二甲酰亚胺基)胺与有机溶剂质量比为1:2.5-5。
进一步地，步骤B中所述水合肼为含量78％-80％肼水溶液。
发明有益效果
1、本发明工艺步骤短，环境友好。共两步反应，最高总收率可以达到93％；路线中原料易得，没有毒性的中间体产生，操作简单，无高温高压苛刻反应，无重金属污染物。
2、本发明工艺避免了其他文献方法采用氧化铬、氯氮芥等危险试剂，采用三环己磷为膦配体和二甲酰亚胺时，原料三乙醇胺中三个羟基可以最大化全部胺化，提高了反应收率，该方法具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为实施例1中三(2-氨基乙基)胺产品HNMR谱图。
具体实施例
实施例1
步骤A：将三乙醇胺14.9g、三苯基膦86.6g、二甲酰亚胺32.9g和四氢呋喃120g加入到三口反应瓶中，开启机械搅拌，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯66.7g，滴加完毕，升温至45℃反应5小时，取样，HPLC中控，反应不再进行，降温过滤，滤饼用20g四氢呋喃洗涤一次，滤饼干燥，得到淡黄色固体三(2-二甲酰亚胺基)胺24.5g，HPLC纯度97.2％，收率78％。
步骤B：将乙醇98.0g和三(2-二甲酰亚胺基)胺24.5g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃至30℃，滴加入80％水合肼29.3g，滴加完毕，升温回流反应1小时，取样，HPLC中控，反应完毕，降温过滤，滤液进行减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到淡黄色液体三(2-氨基乙基)胺10.8g，GC纯度98.5％，收率95％。
实施例2
步骤A：将三乙醇胺14.9g、三苯基膦118.0g、二甲酰亚胺43.8g和四氢呋喃120g加入到三口反应瓶中，开启机械搅拌，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯91.0g，滴加完毕，升温至45℃反应5小时，取样，HPLC中控，反应不再进行，降温过滤，滤饼用20g四氢呋喃洗涤一次，滤饼干燥，得到淡黄色固体三(2-二甲酰亚胺基)胺27.3g，HPLC纯度97.1％，收率87％。
步骤B：将乙醇82.0g和三(2-二甲酰亚胺基)胺27.3g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃至30℃，滴加入80％水合肼35.9g，滴加完毕，升温回流反应1小时，取样，HPLC中控，反应完毕，降温过滤，滤液进行减压蒸馏，收集135至150℃馏分，得到淡黄色液体三(2-氨基乙基)胺12g，GC纯度98.2％，收率94％。
实施例3
步骤A：将三乙醇胺14.9g、三环己基膦126.2g、二甲酰亚胺43.8g和四氢呋喃120g加入到三口反应瓶中，开启机械搅拌，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯91.0g，滴加完毕，升温至45℃反应5小时，取样，HPLC中控，反应不再进行，降温过滤，滤饼用20g四氢呋喃洗涤一次，滤饼干燥，得到淡黄色固体三(2-二甲酰亚胺基)胺29.2g，HPLC纯度97.4％，收率93％。
步骤B：将乙醇145g和三(2-二甲酰亚胺基)胺29.2g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃至30℃，滴加入80％水合肼36.7g，滴加完毕，升温回流反应1小时，取样，HPLC中控，反应完毕，降温过滤，滤液进行减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到淡黄色液体三(2-氨基乙基)胺12.4g，GC纯度98.6％，收率91％。
实施例4
步骤A：将三乙醇胺14.9g、三环己基膦56.1g、二甲酰亚胺43.8g和四氢呋喃180g加入到三口反应瓶中，开启机械搅拌，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯40.4g，滴加完毕，升温至45℃反应3小时，反应液降温至0℃，加入三环己基膦70.1g，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯50.6g，升温至45℃反应2小时，取样，HPLC中控，反应不再进行，降温过滤，滤饼用30g四氢呋喃洗涤一次，滤饼干燥，得到淡黄色固体三(2-二甲酰亚胺基)胺30.8g，HPLC纯度97.5％，收率98％。
步骤B：将乙醇100g、三(2-二甲酰亚胺基)胺30.8g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃至30℃，滴加入80％水合肼38.6g，滴加完毕，升温回流反应1小时，取样，HPLC中控，反应完毕，降温过滤，滤液进行减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到淡黄色液体三(2-氨基乙基)胺13.0g，GC纯度98.8％，收率91％。
实施例5
步骤A：将三乙醇胺14.9g、三苯基膦118.0g、二甲酰亚胺43.8g和甲苯120g加入到三口反应瓶中，开启机械搅拌，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二甲酯65.7g，滴加完毕，升温至45℃反应5小时，取样，HPLC中控，反应不再进行，降温过滤，滤饼用25g甲苯洗涤一次，滤饼干燥，得到淡黄色固体三(2-二甲酰亚胺基)胺26.4g，HPLC纯度97.0％，收率84％。
步骤B：将甲醇100.0g和三(2-二甲酰亚胺基)胺26.4g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃至30℃，滴加入80％水合肼36.7g，滴加完毕，升温回流反应1小时，取样，HPLC中控，反应完毕，降温过滤，滤液进行减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到淡黄色液体三(2-氨基乙基)胺10.4g，GC纯度98.1％，收率85％。
实施例6
步骤A：将三乙醇胺14.9g、三正丁基膦91.0g、二甲酰亚胺43.8g和四氢呋喃120g加入到三口反应瓶中，开启机械搅拌，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯91.0g，滴加完毕，升温至45℃反应5小时，取样，HPLC中控，反应不再进行，降温过滤，滤饼用30g四氢呋喃洗涤一次，滤饼干燥，得到淡黄色固体三(2-二甲酰亚胺基)胺28.3g，HPLC纯度97.5％，收率90％。
步骤B：将乙醇100g和三(2-二甲酰亚胺基)胺28.3g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃至30℃，滴加入80％水合肼33.8g，滴加完毕，升温回流反应1小时，取样，HPLC中控，反应完毕，降温过滤，滤液进行减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到淡黄色液体三(2-氨基乙基)胺12.2g，GC纯度98.7％，收率93％。
实施例7
步骤A：将三乙醇胺14.9g、三环己基膦126.2g、二甲酰亚胺43.8g和四氢呋喃120g加入到三口反应瓶中，开启机械搅拌，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯91.0g，滴加完毕，升温至25℃反应8小时，取样，HPLC中控，反应不再进行，降温过滤，滤饼用30g四氢呋喃洗涤一次，滤饼干燥，得到淡黄色固体三(2-二甲酰亚胺基)胺22.3g，HPLC纯度97.2％，收率71％。
步骤B：将乙醇70g和三(2-二甲酰亚胺基)胺22.3g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃至30℃，滴加入80％水合肼27.1g，滴加完毕，升温回流反应1小时，取样，HPLC中控，反应完毕，降温过滤，滤液进行减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到淡黄色液体三(2-氨基乙基)胺9.3g，GC纯度98.2％，收率90％。
实施例8
步骤A：将三乙醇胺14.9g、三环己基膦126.2g、邻苯二甲酰亚胺88.3g和四氢呋喃400g加入到三口反应瓶中，开启机械搅拌，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯91.0g，滴加完毕，升温至45℃反应20小时，取样，HPLC中控，反应不再进行，降温过滤，滤饼用30g四氢呋喃洗涤一次，滤饼干燥，得到淡黄色固体三(2-邻苯二甲酰亚胺基)胺27.9g，HPLC纯度95.2％，收率52％。
步骤B：将乙醇100g和三(2-二甲酰亚胺基)胺27.9g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃至30℃，滴加入80％水合肼19.8g，滴加完毕，升温回流反应1小时，取样，HPLC中控，反应完毕，降温过滤，滤液进行减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到淡黄色液体三(2-氨基乙基)胺6.6g，GC纯度98.1％，收率87％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
Claims (8)
1.一种合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：将三乙醇胺、膦配体、二甲酰亚胺和有机溶剂加入反应釜中，搅拌降温至0±10℃，滴加偶氮二甲酸酯，滴加完毕，升温反应，取样检测，反应完毕，过滤得到三(2-二甲酰亚胺基)胺；
步骤B：将三(2-二甲酰亚胺基)胺和有机溶剂加入反应釜中，搅拌滴加水合肼，滴加完毕，升温反应，取样检测，反应完毕，过滤，滤液减压蒸馏，收集135-150℃馏分，得到三(2-氨基乙基)胺。
2.根据权利要求1所述合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，其特征在于：步骤A中膦配体选自三苯基膦、三正丁基膦或三环己基膦。
3.根据权利要求1所述合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，其特征在于：步骤A中有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。
4.根据权利要求1所述合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，其特征在于：步骤A中偶氮二甲酸酯选自偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
5.根据权利要求1所述合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，其特征在于：步骤A中三乙醇胺、膦配体、二甲酰亚胺与偶氮二甲酸酯摩尔比为1:3-4.5:3-7.5:3-4.5。
6.根据权利要求1所述合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，其特征在于：步骤B中溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，其特征在于：步骤B中三(2-二甲酰亚胺基)胺与水合肼摩尔比为1:6-12。
8.根据权利要求1所述合成三(2-氨基乙基)胺的工艺方法，其特征在于：步骤B中水合肼为含量78％-80％肼水溶液。
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