CN115403594A - 含氮三并环类化合物及其应用 - Google Patents

含氮三并环类化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115403594A
CN115403594A CN202210579297.6A CN202210579297A CN115403594A CN 115403594 A CN115403594 A CN 115403594A CN 202210579297 A CN202210579297 A CN 202210579297A CN 115403594 A CN115403594 A CN 115403594A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
pharmaceutically acceptable
solution
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210579297.6A
Other languages
English (en)
Inventor
毛魏魏
樊莉莉
钱文远
韦昌青
陈曙辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN115403594A publication Critical patent/CN115403594A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及含氮三并环类化合物。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及其在制备治疗JAK相关疾病的药物中的应用。

Description

含氮三并环类化合物及其应用
相关申请的交叉引用
本公开要求于2021年05月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110580182.4号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及含氮三并环类化合物，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及其在制备治疗JAK相关疾病的药物中的应用。
背景技术
Janus激酶(JAKs)是一种胞质酪氨酸激酶，可传递细胞因子信号，从膜受体到STAT转录因子。JAK家庭包含四个成员，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK-STAT通路将来自多种细胞因子，生长因子和激素的细胞外信号传导到细胞核，并且负责数千个蛋白质编码基因的表达。JAK-STAT细胞内信号转导服务于干扰素，大多数白介素，以及多种细胞因子和内分泌因子，如EPO，TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.E T al.(2008)。
JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中，主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点。人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F，其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等的发生密切相关。JAK3或γc突变都可导致重症联合免疫缺陷。JAK3活性异常表现为T细胞和NK细胞大量减少、B细胞功能丧失，严重影响免疫系统等的正常生物学功能。基于其功能特点和特殊的组织分布，JAK3已成为针对免疫系统相关疾病极具吸引力的药物靶点。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷，进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等(John J.O’Shea,2004,Nature Reviews Drug Discovery 3,555-564)。不同的JAK家族成员选择性地结合在不同的细胞因子受体上，赋予信号传导特异性，从而发挥不同的生理学作用，这种选择性的作用方式使得JAK抑制剂可以相对特异性地应用于疾病治疗。如IL-2或IL-4受体连同共同的γ链与JAK1和JAK3结合，而具有相同β链的I型受体与JAK2结合。使用gp130(糖蛋白130)的I型受体和由杂二聚体细胞因子激活的I型受体优先结合JAK1/2和TYK2。由激素样细胞因子激活的I型受体结合并激活JAK2激酶。干扰素的II型受体结合JAK1和TYK2，而IL-10细胞因子家族的受体与JAK1/2和TYK2结合。上述细胞因子及其受体与JAK家族成员的各种特异结合引发不同的生理学作用，为不同疾病的治疗提供可能。将JAK1与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和/或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的(Daniella M.Schwartz,2017,Nature Reviews Drug Discovery 16,843-862。)
发明内容
本申请提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003661717550000021
其中，
m为1、2、3、4或5；
n为1、2、3或4；
环A选自C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；
每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或C1-3烷基；
每一个R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或C1-3烷基；
L为-(CRaRb)p-；
p为0、1、2或3；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN或甲基。
在一些实施方案中，所述杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-或N的杂原子或杂原子团。
在一些实施方案中，所述杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-或N的杂原子或杂原子团。
在一些实施方案中，所述杂环烷基分别包含1个独立选自-NH-或N的杂原子或杂原子团。
在一些实施方案中，m为1、2或3。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，环A选自C3-6环烷基或4-6元含氮原子的杂环烷基。
在一些实施方案中，环A选自C3-5环烷基或4-5元杂环烷基。在一些实施方案中，环A选自C3-5环烷基或4-5元含氮原子的杂环烷基。
在一些实施方案中，环A选自环丙基、环丁基或杂氮环丁烷基。
在一些实施方案中，每一个R1分别独立地选自H、OH、CN或C1-3烷基。
在一些实施方案中，每一个R1分别独立地选自H、OH、CN或甲基。
在一些实施方案中，n为1或2，每一个R1分别独立地选自H、OH、CN或甲基。
在一些实施方案中，每一个R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或甲基。
在一些实施方案中，每一个R2分别独立地选自H或CN。
在一些实施方案中，m为1，R2选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或C1-3烷基。
在一些实施方案中，m为1，R2选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或甲基。
在一些实施方案中，m为1，R2为CN。
在一些实施方案中，p为0或1。
在一些实施方案中，Ra选自H，Rb选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN或甲基。
在一些实施方案中，Ra和Rb分别独立地选自H或OH。
在一些实施方案中，Ra选自H，Rb选自H或OH。
在一些实施方案中，L为键、-CH2-或-CH(OH)-。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003661717550000031
选自
Figure BDA0003661717550000032
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003661717550000033
选自
Figure BDA0003661717550000034
Figure BDA0003661717550000035
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003661717550000036
选自
Figure BDA0003661717550000037
Figure BDA0003661717550000038
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003661717550000039
选自
Figure BDA00036617175500000310
Figure BDA00036617175500000311
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00036617175500000312
选自
Figure BDA00036617175500000313
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00036617175500000314
选自
Figure BDA00036617175500000315
Figure BDA00036617175500000316
在一些实施方案中，m为1；n为1或2；环A选自环丙基、环丁基或杂氮环丁烷基；每一个R1分别独立地选自H、OH、CN或甲基；R2为CN；L为键、-CH2-或-CH(OH)-。
在本申请还有一些实施方案是由上述各变量任意组合而来。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐为式(I-1)化合物或式(I-2)化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003661717550000041
其中，
环A、R1、R2、n、m和L如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述式(I-1)化合物或式(I-2)化合物中，结构单元
Figure BDA0003661717550000042
的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐为式(II)化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003661717550000043
其中，
环A、R1、n和L如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物中，结构单元
Figure BDA0003661717550000044
的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为式(II-1)化合物或式(II-2)化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003661717550000045
其中，
环A、R1、n和L如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述式(II-1)化合物或式(II-2)化合物中，结构单元
Figure BDA0003661717550000051
的定义如前所述。
以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003661717550000052
以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003661717550000053
又一方面，本申请还提供了药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
又一方面，本申请还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防JAK相关疾病的药物中的应用。
又一方面，本申请还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防JAK相关疾病的药物中的应用。
又一方面，本申请还提供了用于治疗或预防JAK相关疾病的上述化合物或其药学上可接受的盐。
又一方面，本申请还提供了治疗或预防JAK相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人，给予治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本申请中，上述JAK相关疾病选自JAK1和/或JAK2相关疾病。
本申请中，上述JAK1和/或JAK2相关疾病选自炎性病症(例如关节炎)等。
技术效果
本申请的化合物在体外激酶活性测试中(如JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)展现了对JAK1和/或JAK2的良好的选择性抑制；在小鼠中都有良好的口服生物利用度，较高的暴露量，有利于产生良好的体内药效。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键(
Figure BDA0003661717550000061
)和楔形虚线键(
Figure BDA0003661717550000062
)表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键(
Figure BDA0003661717550000063
)和直形虚线键(
Figure BDA0003661717550000064
)表示立体中心的相对构型，用波浪线(
Figure BDA0003661717550000065
)表示楔形实线键(
Figure BDA0003661717550000066
)或楔形虚线键(
Figure BDA0003661717550000071
)，或用波浪线(
Figure BDA0003661717550000072
)表示直形实线键(
Figure BDA0003661717550000073
)和直形虚线键(
Figure BDA0003661717550000074
)。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本申请涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc或EA代表乙酸乙酯；Et代表乙基；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；BOC代表叔丁氧羰基；HOAc代表乙酸；THF代表四氢呋喃；TFA代表三氟乙酸；TS代表对甲苯磺酰基；TBS代表叔丁基二甲基硅基；ADDP代表偶氮二甲酰二哌啶；TBAF代表四丁基氟化铵；TMSI代表三甲基碘硅烷；DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；HATU代表2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
具体实施方式
通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A的合成
Figure BDA0003661717550000101
步骤1：在-78℃氮气保护下，向溶有叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(200g,1174.24mmol)的四氢呋喃(2L)溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,427.54mL),反应液在-78℃下搅拌30分钟。然后向-78℃的反应液滴加化合物A-1(250g,971.7mmol)的四氢呋喃(2L)溶液。反应液在-78℃反应3小时。反应完全，将反应液用饱和氯化胺水溶液(2L)和水(1L)淬灭，EA(2L*3)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(2L),无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物A-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.11(br d,J＝7.3Hz,1H),4.48(s,2H),4.35-4.27(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.59(m,2H),2.30-2.13(m,1H),1.98(br dd,J＝6.4,14.2Hz,1H),1.55-1.42(s,9H),1.36-1.27(m,3H),0.93(s,9H),0.19-0.07(s,6H).
步骤2：在冰浴下，向溶有化合物A-2(400g,935.44mmol)的DMF(3L)溶液中加入水合肼(34.71g,1.03mol,98％)。该反应在25℃下反应2小时。该反应液用水(10L)稀释，EA(2L*2)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(2L),无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物A-3。MS(ESI)442[M+H]+。
步骤3：在冰浴条件下，向化合物A-3(432g,978.18mmol)的THF(3L)溶液中分批加入NaBH4(77.71g,2.05mol)。之后缓慢滴加甲醇(0.6L)，反应液在25℃下搅拌反应12小时，反应完全。将反应液在冰浴条件下，用饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭，然后用水(2L)稀释，EA(2L*2)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(2L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过柱层析(DCM:MeOH)得到化合物A-4。MS(ESI)400[M+H]+。
步骤4：在冰浴条件下，向化合物A-4(336g,840.84mmol)的四氢呋喃(4L)中，加入三丁基磷(340.24g,1.68mol)。该反应液在冰浴条件下搅拌30分钟，向该反应液加入ADDP(424.31g,1.68mol)。反应液在20℃下搅拌反应12小时。反应液用水(2L)稀释，EA(2L*2)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(1.5L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过柱层析(PE：EA)得到化合物A-5。MS(ESI)382[M+H]+。
步骤5：在室温条件下，向溶有化合物A-5(390g,1.02mol)的四氢呋喃(1L)溶液中加入TBAF(1M,1.02L,1.02mol)，该反应在20℃下反应1.5小时。反应液用水(1L)稀释，用饱和NaHCO3水溶液调至pH＝8，EA(1L*3)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(1L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，然后浓缩液用乙酸乙酯(1L)溶解，向该溶液慢慢滴加HCl/EtOAc(4M,200mL)，搅拌1小时，有固体生成，过滤，得到化合物A-6。MS(ESI)268[M+H]+。
步骤6：向溶有化合物A-6(11.5g,43.02mmol)的DCM(150mL)和MeOH(15mL)溶液中加入二氧化锰(37.40g,430.19mmol)，用氮气置换3次，然后在65℃下搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到化合物A-7。MS(ESI)266[M+H]+。
步骤7：向溶有化合物A-7(11g,41.46mmol)的THF(150mL)中加入NH3.H2O(51.89g,414.61mmol,57.03mL,28％纯度)和I2(31.57g,124.38mmol)，将反应液用氮气置换3次，然后在25℃下搅拌12小时。反应完全。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，加入20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经柱色谱分离(PE:EA)纯化得到化合物A-8。MS(ESI)263[M+H]+。
步骤8：在0℃下，向溶有化合物A-8(11g,41.94mmol)的DCM(150mL)加入TMSI(10.91g,54.52mmol,7.42mL)。该反应液在0℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到化合物A-9的氢碘酸盐。MS(ESI)测定值163[M+H]+.
步骤9：在25℃下向化合物A-10(20g,131.08mmol,1eq)的DCM(50mL)溶液中分别加入对甲苯磺酰氯(27.49g,144.19mmol,1.1eq)，DMAP(1.6g,13.11mmol,0.1eq)及三乙胺(19.9g,196,62mmol,27.37mL)，所得溶液在25℃下搅拌16小时，反应完全，减压除去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液(50mL)，过滤，滤饼水洗，干燥，得产物A-11。MS(ESI)307[M+H]+。
步骤10：在-5℃下化合物A-11(10g,32.60mmol,1eq)的DCM(50mL)溶液中滴加四丁基硝酸铵(29.78g,97.79mmol,3eq)的二氯甲烷(50mL)溶液，然后缓慢滴加三氟乙酸酐(20.54g,97.79mmol,13.60mL,3eq)。所得溶液在-5℃搅拌30min，随后搅拌16h，反应完全，乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并的有机相依次用水(200mL*2)和食盐水洗(200mL*1)，无水硫酸钠干燥、过滤、并减压浓缩，二氯甲烷重结晶得产物A-12。MS(ESI)352[M+H]+。
步骤11：向溶有化合物A-9(12g,41.36mmol,氢碘酸盐)，化合物A-12(11.64g,33.09mmol)的异丙醇(200mL)加入DIEA(26.73g,206.82mmol,36.0mL)。将反应液用氮气置换3次，然后在90℃下搅拌12小时。反应完全。将反应液冷却，加入H2O(200mL)，过滤，干燥得到化合物A-13。MS(ESI)478[M+H]+。
步骤12：向溶有化合物A-13(16g,33.51mmol)的THF(200mL)和H2O(50mL)溶液中加入Fe(9.36g,167.54mmol)和NH4Cl(12.55g,234.56mmol)，用氮气置换3次，在100℃下搅拌1小时。反应完全。将反应液过滤，滤液用H2O(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(150mL*2)。滤饼用DCM:MeOH(20:1,100mL*3)洗涤。合并萃取液和洗涤液，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体A。MS(ESI)448[M+H]+。
中间体B的合成
Figure BDA0003661717550000121
步骤1：在-78℃氮气保护下，向溶有叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(38.07g,223.49mmol,45.3mL)的四氢呋喃(500mL)溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,85.5mL)，反应液在-78℃下搅拌30分钟。然后向-78℃的反应液滴加化合物B-1(50g,194.34mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液。反应液在-78℃反应3小时。反应完全，将反应液用饱和氯化胺水溶液(500mL)和水(0.5L)淬灭，EA(0.5L*3)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(1L),无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物B-2。
步骤2：在0℃下，向溶有化合物B-2(90g,210.47mmol)的DMF(700mL)溶液中加入水合肼(7.81g,156.01mmol,8.81mL,95％纯度)。该反应在反应25℃下，反应2小时。该反应液用水(1L)稀释，EA(1L*2)萃取，合并的反应液用H2O(1L*3)及饱和食盐水洗涤(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物B-3。MS(ESI)442[M+H]+。
步骤3：在0℃下，向化合物B-3(432g,978.18mmol)的THF(800mL)溶液中分批加入NaBH4(16.01g,423.20mmol)。之后缓慢滴加甲醇(200mL)，反应液在25℃下搅拌反应12小时。将反应液在冰浴条件下，用饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭，然后用水(1L)稀释，EA(1L*2)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(1L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过柱层析(DCM:MeOH).得到化合物B-4。MS(ESI)400[M+H]+。
步骤4：在0℃下，向化合物B-4(68g,170.17mmol)的四氢呋喃(1.4L)中，加入三丁基磷(68.86g,340.34mmol,84.0mL)。该反应液在0℃下搅拌30分钟，向该反应液加入ADDP(85.87g,340.34mmol)。反应液在20℃下搅拌反应12小时。将反应液过滤，滤液用水(1L)稀释，EA(1L*2)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(1.5L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过柱层析(PE:EA).得到化合物B-5。MS(ESI)382[M+H]+。
步骤5：在室温条件下，向溶有化合物B-5(80g,209.65mmol)的四氢呋喃(800mL)溶液中加入TBAF(1M,230.62mL)，该反应在20℃下反应0.5小时。反应液用水(1L)稀释，EA(1L*2)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(1L),无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。将得到粗品溶于800mL EA中，加入200mL HCl/EA，搅拌1小时，析出28g粗品。将粗品溶于250mL水中，用碳酸氢钠调节pH至8，然后用EA(300mL*2)萃取，合并有机，浓缩得到化合物B-6。MS(ESI)268[M+H]+。
步骤6：向溶有化合物B-6(22g,82.30mmol,1eq)的DCM(300mL)和MeOH(30mL)溶液中加入二氧化锰(71.55g,822.97mmol)，用氮气置换3次，然后在60℃下搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到化合物B-7。MS(ESI)266[M+H]+。
步骤7：向溶有化合物B-7(6g,22.62mmol)的THF(90mL)中加入NH3 .H2O(28.31g,226.15mmol,31.11mL,28％纯度)和I2(17.22g,67.85mmol,13.7mL)，将反应液用氮气置换3次，然后在20℃下搅拌12小时。反应完全。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液以淬灭反应，加入10mL水稀释，然后用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(15mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经柱色谱分离(PE:EA)纯化得到化合物B-8.MS(ESI)263[M+H]+。
步骤8：在0℃下，向溶有化合物B-8(10g,38.12mmol)的DCM(100mL)加入TMSI(9.92g,49.56mmol,6.8mL)。该反应液在0℃下搅拌1.5小时。反应完全。向反应液中加入100mL EA，过滤得到化合物B-9的氢碘酸盐.MS(ESI)163[M+H]+。
步骤9：向溶有化合物B-9(7g,24.13mmol,氢碘酸盐)，4-氯-5-硝基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯[2,3-b]吡啶(8.49g,24.13mmol)的异丙醇(140mL)加入DIEA(9.36g,72.39mmol,12.6mL)。将反应液用氮气置换3次，然后在90℃下搅拌12小时。反应完全。将反应液冷却，加入H2O(100mL)，析出大量固体，过滤，干燥得到化合物B-10.MS(ESI)478[M+H]+。
步骤10：向溶有化合物B-10(14g,29.32mmol)的THF(168mL)和H2O(42mL)溶液中加入Fe粉(8.19g,146.60mmol)和NH4Cl(10.98g,205.24mmol)，在90℃下搅拌1小时。将反应液过滤，滤液用H2O(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(150mL*2)。滤饼用DCM:MeOH(20:1,100mL*3)洗涤。合并萃取液和滤液，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体B。MS(ESI)448[M+H]+。
实施例1：化合物1A和1B的合成
Figure BDA0003661717550000131
步骤1:在20℃下将中间体A(500mg,1.12mmol)和1-1(174.49mg,1.34mmol)溶于吡啶(10mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(321.28mg,1.68mmol)，在20℃下搅拌4小时，反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯5mL，并用水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品1-2。MS ESI 560[M+H]+。
步骤2:将化合物1-2(360mg,643.27μmol)溶于醋酸(5mL)中，氮气置换三次后升温至100℃，氮气保护下搅拌16小时。反应液减压浓缩，然后乙酸乙酯20mL稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯)纯化得到化合物1-3。MS ESI 542[M+H]+。
步骤3:向1-3(260mg,480.04μmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，加入四丁基氟化铵(1M in THF,960.08μmol)然后升温至66℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，然后乙酸乙酯10mL稀释，水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过经过高效液相色谱法制备分离(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相:[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％:20％-50％,10min)得到化合物1A，保留时间:5.438min.MS ESI 388[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.01-11.74(m,1H),8.58(s,1H),7.42(d,J＝3.4Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),6.35-6.09(m,1H),5.26-5.10(m,1H),5.09-4.90(m,1H),4.74(s,2H),4.08-3.92(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.11-2.98(m,1H),2.55(br d,J＝12.3Hz,4H),2.46-2.40(m,1H),2.24-2.08(m,1H),1.27(s,3H)
化合物1B，保留时间:6.366min，MS ESI 388[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.03-11.81(m,1H),8.56(s,1H),7.42(br s,1H),6.91(s,1H),6.36-6.16(m,1H),5.41-5.20(m,1H),5.12(s,1H),4.69(br d,J＝8.9Hz,2H),3.62-3.47(m,1H),3.24-3.14(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.73-2.55(m,3H),2.45-2.37(m,2H),2.18-2.06(m,1H),1.38(s,3H)。
实施例2：化合物2A和2B的合成
Figure BDA0003661717550000141
步骤1:将中间体A(100mg,223.46μmol)和2-1(32.27mg,290.50μmol)溶于吡啶(1mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(64.26mg,335.19μmol)，在25℃下搅拌16小时，反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯5mL，并用水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品经过制备层析板分离(PE:EA)得到化合物2-2。MS ESI 541[M+H]+。
步骤2:将化合物2-2(100mg,184.98μmol)溶于醋酸(2mL)中，氮气置换三次后升温至100℃，氮气保护下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯10mL稀释，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8,乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过制备层析板分离(PE:EA)得到化合物2-3。MS ESI 523[M+H]+。
步骤3:向2-3(60mg,114.81μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，加入四丁基氟化铵(1MTHF溶液,574.07μmol)然后升温至25℃搅拌16小时。反应完全，反应液用水10mL稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并用盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过经过高效液相色谱法制备分离(柱子:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％:20％-50％,7min)得到化合物2-4，MS ESI369[M+H]+。
步骤4:2-4(30mg,81.43μmol)经过经过SFC分离(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH3H2O IPA]；B％:45％-45％,4.2min)得到化合物2A，保留时间：1.888min,MS ESI 369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.95(br s,1H),8.52(s,1H),7.45(t,J＝3.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.61-6.31(m,1H),5.74-5.58(m,1H),4.98-4.82(m,1H),4.79-4.65(m,1H),3.44(s,1H),3.27-3.18(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.48(br d,J＝3.0Hz,1H),2.36-2.29(m,1H),1.75(t,J＝7.5Hz,2H)化合物2B,保留时间：2.325min,MS ESI 369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.95(br s,1H),8.53(s,1H),7.45(t,J＝2.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.63-6.34(m,1H),5.74-5.52(m,1H),4.82(s,2H),3.45(br s,1H),3.29-3.18(m,1H),3.13-3.00(m,1H),2.86-2.69(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.41-2.34(m,1H),1.74(br t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例3：化合物3A和3B的合成
Figure BDA0003661717550000151
步骤1:将中间体B(100mg,223.46μmol)和2-1(32.27mg,290.50μmol)溶于吡啶(1mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(64.26mg,335.19μmol)，在25℃下搅拌16小时，反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯5mL，并用水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品经过制备层析板分离(PE:EA)得到化合物3-1。MS ESI541[M+H]+。
步骤2:将化合物3-1(90mg,166.48μmol)溶于醋酸(2mL)中，氮气置换三次后升温至100℃，氮气保护下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯10mL稀释，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过制备层析板分离(PE:EA)得到化合物3-2。MS ESI523[M+H]+。
步骤3:向3-2(60mg,114.81μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，加入四丁基氟化铵(1mol/L,574.07μmol)的四氢呋喃溶液，然后升温至25℃搅拌16小时。反应液用水10mL稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并用盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过经过高效液相色谱法制备分离(柱子:Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％:20％-50％,7min)得到化合物3-3，MS ESI 369[M+H]+。
步骤4:3-3(30mg,81.43μmol)经过经过SFC分离(柱子:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH3H2O ETOH]；B％:60％-60％；30min)得到化合物3A，保留时间：1.155min，MS ESI 369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.95(br s,1H),8.52(s,1H),7.45(t,J＝2.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.60-6.34(m,1H),5.74-5.50(m,1H),4.89-4.62(m,2H),3.44(br dd,J＝2.3,6.0Hz,1H),3.22(br s,1H),3.12-3.00(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.46(br s,1H),2.42-2.33(m,1H),1.74(t,J＝7.6Hz,2H)
化合物3B,保留时间：2.092min,MS ESI 369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.95(br s,1H),8.52(s,1H),7.45(t,J＝3.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.62-6.33(m,1H),5.80-5.56(m,1H),4.94-4.83(m,1H),4.75(s,1H),3.44(br d,J＝4.4Hz,1H),3.27-3.17(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.86-2.70(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.75(t,J＝7.5Hz,2H).
实施例4：化合物4的合成
Figure BDA0003661717550000161
步骤1:在25℃下将中间体B(61.19mg,136.73μmol)和4-1(200mg,175μmol)溶于DMF(5mL)中，加入HATU(220.91mg,580.99μmol)和DIEA(115.52mg,893.83μmol,155.69μL)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品经快速硅胶柱纯化得到4-2。MS ESI 544[M+H]+。
步骤2:将化合物4-2(250mg,459.90μmol)溶解在HOAc(5mL)中，反应液加热至120℃搅拌2小时。反应完全。反应液减压浓缩，粗品用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8-9，用DCM(50mL*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品4-3。MS ESI 526[M+H]+。
步骤3:在0℃下，将化合物4-3(200mg,380.53μmol)溶解在THF(8mL)和MeOH(2mL)溶液中，加入NaBH4(28.79mg,761.06μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液在0℃下，用饱和氯化铵溶液(50mL*2)淬灭反应，加水(20mL)稀释，用DCM(50mL*2)萃取，将合并的有机相减压浓缩得到粗品4-4。MS ESI 528[M+H]+。
步骤4:向化合物4-4(180mg,341.17μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入四丁基氟化铵(1M THF溶液,682.34μL)然后升温至75℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，然后用饱和碳酸氢钠(15mL)洗涤，DCM(10mL×3)萃取，将合并的有机相减压浓缩得到粗品，粗品经有Prep-HPLC(TFA condition)(column:Welch Xtimate C18 100*40mm*3μm；流动相:[H2O(0.075％TFA)-ACN]；B％:20％-50％,8min)得到化合物4,MS ESI374[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.97(br s,1H),8.63(s,1H),7.45(br s,1H),6.91(s,1H),6.32(br s,1H),5.65(br d,J＝9.5Hz,1H),4.80-4.68(m,2H),4.37(br d,J＝8.3Hz,1H),3.05(br d,J＝11.5Hz,2H),2.80-2.70(m,1H),2.36-2.19(m,2H),1.62(br s,1H),0.68-0.48(m,3H),0.39-0.28(m,1H)。
实施例5：化合物5的合成
Figure BDA0003661717550000171
步骤1:将中间体B(500.00mg,1.12mmol)溶于AcOH(5mL)中，反应液加热至120℃搅拌2小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用水(50mL)稀释，用DCM(50mL*3)萃取，将合并的有机相减压浓缩，得到粗品5-1。MS ESI 472[M+H]+。
步骤2:将化合物5-1(460mg,975.54μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入SeO2(162.37mg,1.46mmol)，反应液加热至110℃，并搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用水(50mL)稀释，用EA(50mL*2)萃取，将合并的有机相减压浓缩，得到粗品。粗品经快速硅胶柱纯化得到5-2。MS ESI 486[M+H]+。
步骤3:将5-2(160mg,329.55μmol)溶解在DCM(10mL)溶液中，加入5-3(132.73mg,659.09μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时，继续加入NaBH(OAc)3(139.69mg,659.09μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液加水(50mL)稀释，用DCM(50mL*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品5-4。MS ESI 672[M+H]+。
步骤4:向5-4(110mg,163.96μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入四丁基氟化铵(1mol/L,491.88μL)的四氢呋喃溶液，然后升温至75℃搅拌12小时。反应完全，反应液减压浓缩，然后用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，DCM(50mL×2)萃取，将合并的有机相减压浓缩得到粗品，粗品经有Prep-HPLC(basic condition)(column:Phenomenex Gemini-NX80*40mm*3μm；流动相:[H2O(0.05％NH3H2O)-ACN]；B％:16％-46％,8min)得到化合物5，MS ESI 403[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.94(br s,1H),8.57(s,1H),7.45(br s,1H),6.91(s,1H),6.36(br s,1H),5.67-5.52(m,1H),5.25(s,1H),4.74(br d,J＝8.5Hz,2H),4.08(d,J＝13.1Hz,1H),3.93(br d,J＝13.1Hz,1H),3.21(br d,J＝4.3Hz,2H),3.11(br d,J＝6.3Hz,1H),3.00(br t,J＝7.0Hz,3H),2.69(br dd,J＝4.6,12.4Hz,1H),2.25(br s,1H),1.32(s,3H)。
生物活性测试
实验例1：Jak1,Jak2,Jak3,Tyk2激酶体外活性测试
实验材料
重组人源JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2蛋白酶、主要仪器及试剂均由英国的Eurofins公司提供
实验方法
JAK2,JAK3和TYK2稀释：20mM 3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS),1mM EDTA,0.01％Brij-35.5％甘油,0.1％β-巯基乙醇,1mg/mL BSA；JAK1稀释：20mM TRIS,0.2mM EDTA,0.1％β-巯基乙醇,0.01％Brij-35.5％甘油。将所有化合物制备成100％的DMSO溶液并达到最终测定浓度50倍。测试化合物进行3倍浓度梯度稀释，终浓度为10μM到0.001μM共9个浓度，DMSO在检测反应中的含量为2％。将该化合物的工作储备液作为反应的第一组分添加到测定孔中，然后按照下面测定详述的方案加入其余组分。
JAK1(h)酶反应
JAK1(h)与20mM Tris/HCl pH7.5,0.2mM EDTA，500μM MGEEPLYWSFPAKKK，10mM乙酸镁和[γ-33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后将10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
JAK2(h)酶反应
JAK2(h)与8mM MOPS pH 7.0,0.2mM EDTA,100μMKTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC,10mM乙酸镁和[γ-33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后将10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
数据分析
IC50结果由IDBS公司的XLFIT5(205公式)进行分析得到，具体见表1。
表1.本申请化合物体外筛选试验结果
Figure BDA0003661717550000181
结论：本申请的化合物在体外激酶活性测试中展现了对JAK1和/或JAK2的良好的选择性抑制。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003661717540000011
其中，
m为1、2、3、4或5；
n为1、2、3或4；
环A选自C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；
每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或C1-3烷基；
每一个R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或C1-3烷基；
L为-(CRaRb)p-；
p为0、1、2或3；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN或甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-或N的杂原子或杂原子团；
或者，其中所述杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-或N的杂原子或杂原子团；
或者，其中所述杂环烷基分别包含1个独立选自-NH-或N的杂原子或杂原子团。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m为1、2或3；
或者，m为1或2；
或者，m为1；
任选地，其中，n为1、2或3；
或者，n为1或2；
或者，n为1。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自C3-5环烷基或4-5元杂环烷基；
或者，环A选自C3-5环烷基或4-5元含氮原子的杂环烷基；
或者，环A选自环丙基、环丁基或杂氮环丁烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每一个R1分别独立地选自H、OH、CN或C1-3烷基；
或者，每一个R1分别独立地选自H、OH、CN或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每一个R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或甲基；
或者，每一个R2分别独立地选自H或CN。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自H，Rb选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN或甲基；
或者，Ra和Rb分别独立地选自H或OH；
或者，Ra选自H，Rb选自H或OH。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键、-CH2-或-CH(OH)-。
9.以下化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003661717540000021
或者，以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003661717540000022
10.权利要求1-11任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防JAK相关疾病的药物中的应用。
CN202210579297.6A 2021-05-26 2022-05-25 含氮三并环类化合物及其应用 Pending CN115403594A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021105801824 2021-05-26
CN202110580182 2021-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115403594A true CN115403594A (zh) 2022-11-29

Family

ID=84157042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210579297.6A Pending CN115403594A (zh) 2021-05-26 2022-05-25 含氮三并环类化合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115403594A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117586285A (zh) * 2024-01-19 2024-02-23 英矽智能科技(上海)有限公司 三并环类化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117586285A (zh) * 2024-01-19 2024-02-23 英矽智能科技(上海)有限公司 三并环类化合物
CN117586285B (zh) * 2024-01-19 2024-04-05 英矽智能科技(上海)有限公司 三并环类化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022222995A1 (zh) 吡啶酰胺类化合物
CN113939514B (zh) 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2021259331A1 (zh) 八元含n杂环类化合物
CN113474343A (zh) 作为ret抑制剂的吡唑并吡啶类化合物及其应用
US20220315603A1 (en) Pyridazinyl-thiazolecarboxamide compound
CN114728967A (zh) 作为jak抑制剂的三并杂环类化合物及其应用
CN113321654B (zh) 作为激酶抑制剂的稠合吡啶酮类化合物
CN113993860A (zh) 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的七元杂环类衍生物
CN114728974A (zh) 作为btk抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用
JP2023522725A (ja) ３－アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物
CN114096532A (zh) 抑制酪氨酸激酶2活性的杂环化合物
CN115403594A (zh) 含氮三并环类化合物及其应用
CN115677688A (zh) 1,5-萘啶酮类化合物
WO2021159372A1 (zh) Jak抑制剂在制备治疗jak激酶相关疾病药物中的应用
CN112955453B (zh) 作为选择性Trk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
WO2023279105A1 (en) Azetidinyl pyrimidines and uses thereof
WO2022083687A1 (zh) 硒杂环类化合物及其应用
CN112533903B (zh) 苯并咪唑衍生物及其作为idh1抑制剂的应用
CN115515963A (zh) 嘧啶三并环类化合物及其应用
CN115003672A (zh) 喹啉并咪唑类化合物及其应用
CN113493453A (zh) 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI830024B (zh) 作為jak抑制劑的三並雜環類化合物及其應用
TWI825800B (zh) 亞磺醯亞胺類化合物及其應用
WO2023083200A1 (zh) 吡唑并环化合物及其应用
CN111356692B (zh) Ido抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination