CN115400177A - 一种预防或治疗原发性骨质疏松症药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗原发性骨质疏松症的药物组合物及其制备方法。由菟丝子、淫羊藿等药材组成，本发明运用中医络病理论探讨原发性骨质疏松症的病因病机，该药物组合物有补肾填精，滋阴扶阳，强筋坚骨之功效。
Description
技术领域
本发明涉及一种预防或治疗原发性骨质疏松症的中药组合物及其制备方法，属于中草药应用领域，针对原发性骨质疏松症多为绝经后骨质疏松患者，肾精亏虚为基本病机，可有效的提高骨密度，改善患者临床症状和生活质量，同时对于肾精亏虚所致腰背疼痛，腰膝酸软、持重困难、下肢抽筋、头晕耳鸣、神疲乏力、夜尿频多等全身证候表现亦有显著疗效，药简效宏，显示出本处方的特色与创新之处。
背景技术
骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院(NIH)提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。骨质疏松症可发生于不同性别和年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性2大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(I型)、老年骨质疏松症(II型)和特发性骨质疏松(包括青少年型)3类。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后5-10年内，是妇女更年期阶段最常见的骨疾病，其发病与雌激素的缺乏、遗传因素、月经周期紊乱、绝经过早有关；老年骨质疏松症一般指70岁后发生的骨质疏松；继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病和(或)药物导致的骨质疏松，主要发生在青少年，病因尚不明。
骨质疏松症作为一种退化性疾病，随年龄增长，患病风险增加。目前全世界大约有2亿人患有骨质疏松症，其发病率已跃居世界各种常见疾病的第7位，伴随着人类寿命延长和老龄化社会的到来，骨质疏松症已成为人类的重要健康问题。
骨质疏松性骨折是骨质疏松症最严重的后果之一。骨质疏松时骨密度和骨质量下降、骨强度减低，受到轻微暴力即可发生骨折，故属于脆性骨折。据估计，全世界每3秒就发生一次骨质疏松性骨折，老年人群由于骨质量更差、钙和维生素D缺乏更为严重和易于跌倒等因素，将会导致更高的骨折风险和病死率。据报道我国女性骨质疏松性骨折的发生率为40%，与乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌相比，其要远高于这几大癌症发生率的总和。可见，骨折是骨质疏松症的严重后果，可显著增加患者的致残率和病死率，而且骨质疏松症及骨质疏松性骨折的治疗和护理，需要投入巨大的人力和物力，费用高昂，造成沉重的家庭、社会和经济负担。骨质疏松症发病与内分泌因素、营养因素、生活习惯和运动负荷、免疫因子与细胞因子、遗传因素等有关。
目前，对于骨质疏松的防治涵盖了基础措施、药物干预和康复治疗三大方面。其中基础措施包括调整生活方式和骨健康基本补充剂，即钙剂和维生素D。目前抗骨质疏松的药物大致可以分为以下几种：（1）双膦酸盐类：双膦酸盐与骨骼羟磷灰石有高亲和力的结合，特异性结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。（2）降钙素类：一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量，从而阻止骨量丢失并增加骨量。（3）雌激素类：此类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失，包括雌激素补充疗法(ET)和雌、孕激素补充疗法(EPT)能阻止骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体骨折的发生风险。（4）甲状旁腺激素：具有促进骨形成的作用。（5）选择性雌激素受体调节剂类：其特点是选择性地作用于雌激素的靶器官，与不同形式的雌激素受体结合后，发生不同的生物效应。如雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素的活性，抑制骨吸收。（6）锶盐：锶是人体必需的微量元素之一，参与人体许多生理功能和生化效应。锶的化学结构与钙和镁相似，在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量的锶。（7）活性维生素D及其类似物：包括1,25-双羟基维生素D3(骨化三醇)和1α-羟基维生素D3（α-骨化醇）。（8）维生素K2：维生素K2是γ-羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸的形成过程中起着重要的作用。γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必须的，可以促进骨形成，并有一定抑制骨吸收的作用。尽管上述药物可应用于骨质疏松症的防治，但亦面临着相应的壁垒和应用瓶颈，如雌激素制剂能与成骨细胞上的受体结合，能够通过促进骨细胞分泌胶原酶、释放生长因子和细胞因子等，促进骨有机质合成和骨重建，同时还可直接抑制破骨细胞吸收，但是应用雌激素易出现副作用，主要包括绝经后阴道出血、乳腺癌、子宫内膜癌、心血管意外以及血栓栓塞等，故现在很少单独应用。雌孕激素合用，加用孕激素可以对抗雌激素的子宫内膜增殖作用，同时孕激素有抑制骨吸收和促进骨形成的作用。但是，目前关于雌激素预防骨折的作用，以及雌激素、孕激素对许多其他组织包括乳腺、子宫、心血管的影响和较少发生的严重深静脉血栓等不良反应尚缺乏长期前瞻性研究。口服双膦酸盐均存在着上消化道并发症，此外还存在包括肾脏、血液、肝脏及免疫抑制等方面的毒副作用。降钙素是目前治疗高转换型骨质疏松症的首选药物之一，适用于禁用雌激素或对于雌激素不能耐受者或骨痛性骨质疏松症，但长期应用可出现“脱逸现象”，对于应用骨形成促进剂的患者，有研究表明，应用氟化物能增加腰椎BMD(骨密度)，但不能使椎骨骨折减少而应用甲状旁腺激素多项临床研究显示，间歇性小剂量应用可以促进骨形成，使骨量增加，而持续性大剂量应用可促进骨吸收，引起骨量丢失。维生素K2是骨钙羧基化的必需维生素，但同时存在着贫血、肝功能损害、红细胞增多等不良反应。综上，对于抗骨质疏松的西药均存在不同程度的副作用，限制了骨质疏松患者长期使用以上药物。
传统中医学在防治骨质疏松症方面积累了丰富的理论和实践经验，根据辨证论治对脏腑进行整体调节来遣方用药，根据患者的不同临床特点和病情而选择具体的治疗方法，可明显促进患者全身症状的改善，减轻骨痛，提高患者生活质量，并且副作用小，易被患者接受，在治疗骨质疏松症方面具有明显的优势。
目前已上市治疗骨质疏松症中成药产品大多定位于血瘀阻络、肾阳不足、肝肾亏虚等引起的骨质疏松症，多采用活血化瘀、补肾壮骨、温补肾阳、滋补肝肾等治法，其中偏于温补肾阳药，或偏于滋阴补肾者居多，难免造成偏补肾阳，易于化热的弊端，而对于填补肾精、燮理阴阳的治法及药物则鲜有应用。
发明内容
本发明药物组合物是应用中医理论探讨骨质疏松症中医病机与治疗，并结合多年临床实践总结研制的复方中药，充分把握骨质疏松症肾精亏虚的证候特征，治疗上注重补肾填精，同时滋阴扶阳，前期开展的药学、药理学及毒理学实验证实该药具有治疗骨质疏松、镇痛、抗炎、调节免疫等作用，临床应用对于改善患者临床症状、提高生活质量亦显示出良好的疗效，且服用安全。拟在上述研究基础上进一步评价该药的临床有效性及安全性，为骨质疏松症患者提供安全有效的中药制剂。
本发明药物组合物属中药制剂，由盐菟丝子、淫羊藿、地黄、丹参、煅牡蛎、盐补骨脂等药物组成，具有“补肾填精，滋阴扶阳”的功效，适用于原发性骨质疏松症（肾精亏虚型）。与同类中成药产品相比，本发明药物组合物在立方原则与方药组成上具有创新性，区别于既往研究多采用温补肾阳药物治疗骨质疏松症，而是针对肾精亏虚这一病变基础，燮理阴阳，避免了偏补阴、阳所弊，方中菟丝子补肾填精、强筋坚骨，淫羊藿温补肾阳、强筋骨，地黄滋补肾阴，从而达到阴阳双补，补肾填精的作用，同时选用牡蛎补肾益精、滋阴潜阳、强壮骨节，配以补骨脂温肾助阳、固肾填精，丹参活血、通络、止痛。该方针对原发性骨质疏松症多为绝经后骨质疏松患者，肾精亏虚为基本病机，可有效的提高骨密度，改善患者临床症状和生活质量，同时对于肾精亏虚所致腰背疼痛，腰膝酸软、持重困难、下肢抽筋、头晕耳鸣、神疲乏力、夜尿频多等全身证候表现亦有显著疗效，药简效宏，显示出本处方的特色与创新之处。
本发明所述的预防或治疗原发性骨质疏松症的药物组合物，其特征在于该组合物包括如下重量份的组分：菟丝子200-600份，淫羊藿100-300份，地黄100-300份，丹参80-240份，牡蛎25-80份，补骨脂80-240份。
优选的，该组合物包括如下重量份的组分：菟丝子200份，淫羊藿300份，地黄100份，丹参240份，牡蛎25份，补骨脂240份。
该组合物优选的包括如下重量份的组分：菟丝子600份，淫羊藿100份，地黄300份，丹参80份，牡蛎80份，补骨脂80份。
该组合物也可优选为包括如下重量份的组分：菟丝子400份，淫羊藿200份，地黄200份，丹参160份，牡蛎53份，补骨脂160份。
该组合物更可优选为包括如下重量份的组分：菟丝子380份，淫羊藿220份，地黄200份，丹参155份，牡蛎55份，补骨脂155份。
该组合物中，菟丝子优选为盐菟丝子，牡蛎优选为煅牡蛎，补骨脂优选为盐补骨脂。
该组合物可以制备的制剂剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、颗粒剂、注射剂或散剂。
该组合物的活性组分是由以下步骤制成：
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，用50-70%乙醇提取二次，每次1-3小时，加入乙醇量为药材的6-10倍,提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加8-12倍量水提取三次，提取时间为1-3小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
步骤B和步骤C混匀所得的细粉共同构成了本发明药物组合物的活性组分。
该组合物片剂的制备工艺为：
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，用50-70%乙醇提取二次，每次1-3小时，加入乙醇量为药材的6-10倍,提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加8-12倍量水提取三次，提取时间为1-3小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得细粉合并，按常规工艺制粒，整粒，压片即得。
该组合物片剂的制备工艺优选为：
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，菟丝子先进行破碎，用60%乙醇提取二次，每次1.5小时，第一次加醇10倍量，第二次加醇8倍量，提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加10-12倍量水提取三次，提取时间为1-2小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得细粉合并，按常规工艺制粒，整粒，压片即得。
该药物组合物的应用优选为，在制备绝经后骨质疏松症药物中的应用。
该药物组合物的应用优选为，本药物组合物在制备降低β胶联降解产物β-CTX药物中的应用。
该药物组合物的应用优选为，本药物组合物在制备治疗肾精亏虚证药物中的应用。
该药物组合物的应用优选为，本药物组合物在制备增加血清 Ca、P 含量、增加骨形成标记物PINP 含量、降低骨形成标记物 BGP 含量、降低骨吸收标记物 ALP 及 TRACP含量或增加CT、PTH含量药物中的应用。
该药物组合物的应用优选为，本药物组合物在制备增加胫骨骨小梁体积百分比，增加股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量，改善骨形态学及骨生物力学特性药物中的应用。
本发明药物组合物是运用中医理论从“肾精亏虚”探讨骨质疏松症病机及治疗，并通过多年临床应用而创立的治疗绝经后骨质疏松症的处方，在临床应用中取得了明显的疗效，该方针对绝经后骨质疏松患者，能明显减轻腰背疼痛和腰膝酸软，缓解下肢抽筋、头晕耳鸣、神疲乏力、夜尿频多等症状，且无明显不良反应。
根据骨质疏松症的临床表现，应属于中医“骨痿”、“骨痹”、“骨枯”、“骨极”、“骨缩”等范畴，历代医家对其临床表现多有描述，《素问•痿论》曰：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”《难经•十四难》亦提出：“五损损于骨，骨痿不能起于床。”《素问•痹论》载：“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾，是为肾痹。其证善胀，尻以代踵，脊以代头”，《素问•长剌节论》中已明确记载：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”《难经•二十四难》曰：“足少阴气绝，则骨枯”。我国古代医籍中的上述记载与现代医学骨质疏松症表现出的腰背酸痛、肢体功能受限、龟背等症状相似，为探讨骨质疏松症的病因病机提供了依据。
中医认为，肾为先天之本，性命之根，肾藏精，《素问•上古天真论》谓：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之”，肾对精气具有蛰藏、封藏、闭藏的特性。精气是构成人体的基本物质,也是人体生长发育及各种功能活动的物质基础。肾所藏之精并非一成不变，而是随着人体的生、长、壮、老、已不同阶段而发生规律性的变化，正如《素问·上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕。六七，三阳脉衰于上，面皆焦，发始白。七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”文中指出的“七七……天癸竭”的论点与现代医学研究中的女子绝经年龄十分吻合，肾、骨、髓之间密切的生理联系在骨骼生长发育的整个过程中充分的体现出来，年龄增长，肾精盛衰，骨骼的生长亦随变化，尤其到了中老年时期，肾精亏虚，骨髓化源不足，骨骼失其濡养，因而腰背酸痛，胫膝酸软，骨质脆弱而易折整体上就表现为中老年人群的骨质疏松的高发。而对于女性来说，肾精通过“天癸”的作用决定骨骼的强弱。随着年龄的增加，肾精日渐亏虚，绝经期后天癸渐竭，肾中精气渐衰，骨髓化源不足，不能营养骨髓而致骨髓空虚，因而容易出现腰背酸痛等骨质疏松症的发生。
综上可见，本病病位在骨，病变主脏在肾，主要病机在肾精亏虚，骨髓失养。本病病因主要归于年老体虚、或久病体弱、或过度劳累，后天失养、治疗失当等原因，造成骨髓失养，导致骨骼痿弱无力，不能生髓充骨，骨髓空虚，遂发为本病。针对本病肾精亏虚，骨髓失养的主要病机，治法当以填补肾精，益髓充骨为首要任务，配以滋补肾阴、温补肾阳，佐以收敛固涩，防止滋补太过，肾精得补，阴阳平衡，肾气得化，骨髓得养，故本病的治疗原则采用补肾填精益髓，从肾精切入治疗该类疾病将会取得良好的疗效。
本发明药物组合物针对绝经后骨质疏松症肾精亏虚的病机特点，确立了填补肾精，滋阴扶阳的治法，意在补肾填精以固其本，燮理阴阳以助其效。肾藏精，肾精化生肾气、肾阴、肾阳，肾阴与肾阳皆根于肾精，因此针对骨质疏松症肾精亏虚之本，治疗需要以补肾填精为基础，同时兼顾阴阳平衡，扶阳同时兼以滋阴。肾阴所生，赖阳之蒸化则源源不断，反之，孤阴不长，填精滋阴之品，阴中有阳，阴得阳助，则肾阴化生，因此配以滋补肾阴药物。
围绕“填补肾精，滋阴扶阳”的治法，发明人确立了本发明药物组合物的组方：
君药：菟丝子，辛、甘，性微温，其功专于益精髓，坚筋骨，以其为君，取其温润填精，益髓壮骨之效。
臣药：淫羊藿，辛、甘，温，功效补肾益精，温补肾阳，以淫羊藿为臣，具有助君药振作肾阳，强坚筋骨之功效。
臣药：地黄，味甘，苦，性寒，归心、肝、肾经。以地黄为臣，滋补肾阴，与淫羊藿共用，补肾之阴阳，助君药填补肾精，以达阳中求阴，阳生阴长之效。
佐药：牡蛎，咸涩、微寒，归肝、胆、肾经，牡蛎补肾固精，软坚散结、滋阴补阳、增强骨质之功效。
佐药：补骨脂：味辛、苦，性温。归肾、脾经。具有温肾助阳、固肾填精的作用。补骨脂具有补肾温阳，收敛固精之功，与牡蛎同用为佐药，补肾固精，强壮骨节，更有助君臣之药补肾填精之功效。
使药：丹参，味苦，微寒，入心、肝经，功用活血、通络、止痛。具有：“通利关脉”之功，以丹参为使药，既能引药入血，又能增强通络止痛之效。
纵观全方，药用菟丝子温润填精，益髓壮骨，淫羊藿、地黄补肾中阴阳，一阴一阳，补益肾气，牡蛎、补骨脂固肾填精，增强补益阴阳，收敛固涩，利骨节之功效，配以丹参为使药，引药入血，增强药效，同时又可活血通络、镇静止痛，有效缓解腰背疼痛诸症。
综上所述，本发明药物组合物针对绝经后骨质疏松症肾精亏虚这一病机变化，治疗上一方面注重填补肾精，同时兼顾滋阴扶阳，燮理肾阴肾阳，组方药简效宏，有助于改善患者肾精亏虚所致腰背疼痛，腰膝酸软、持重困难、下肢抽筋、头晕耳鸣、神疲乏力、夜尿频多等症状，提高生活质量。
传统的汤剂煎制麻烦，口感差，质量不稳定，不便于患者携带和服用，使用受到极大限制。因此会选择制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液或其他剂型。其中片剂与其它剂型相比辅料用量少，较易成型，体积小，剂量准确，携带、运输和服用均较方便。
另外，片剂为干燥固体，质量稳定可控，某些易氧化变质及潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小，还可掩盖中药的不良气味。
再者片剂生产机械化、自动化程度高，宜于产业化推广，为了更好的发挥该药的社会价值和经济价值，我们结合处方中药味性质，优选将片剂作为本处方的剂型。
制备工艺的选择：
在制备工艺的研究过程中，我们从多方入手，完成了工艺的选择，
一、盐菟丝子
1、破碎对盐菟丝子提取效果的影响
（1）试验设计
盐菟丝子为种子类，种子小，质地坚硬，为了将有效成分提取完全，考察破碎对提取效果的影响。将盐菟丝子破碎，用60%乙醇进行提取，并与未破碎的盐菟丝子进行对比，以金丝桃苷含量为指标，考察提取效果。
（2）试验方法
取盐菟丝子适量，破碎，称取盐菟丝子和破碎的盐菟丝子各30g，用60%乙醇加热回流提取两次，每次1.5小时，加10倍量溶剂，提取液滤过，合并，适当浓缩，转移至500ml量瓶中，加60%乙醇至刻度，摇匀，备用。
（3）检验方法
金丝桃苷的测定
供试品溶液的制备：取上述提取液，滤过，取续滤液，即得。
对照品溶液的制备：精密称取金丝桃苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.04968mg的溶液，即得。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-0.1%磷酸溶液（16：84）；检测波长：360nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
（4）试验结果见表1。
试验结果表明，盐菟丝子破碎与否对提取效果影响很大，应将盐菟丝子破碎再进行提取。
2、提取溶剂优选的工艺研究
（1）试验设计
采用单因素考察法，以金丝桃苷含量和出膏率为指标，对水、50%乙醇、60%乙醇、70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇6种溶剂的提取效果进行考察。
（2）试验方法
称取破碎的盐菟丝子六份，每份30g，在平行操作的条件下，用不同的溶剂加热回流提取两次，每次加10倍量溶剂，提取1.5小时，提取液滤过，合并，适当浓缩，转移至500ml量瓶中，加相应的溶剂至刻度，摇匀，备用。
（3）检验方法
金丝桃苷的测定
供试品溶液的制备：取上述提取液，滤过，取续滤液，即得。
对照品溶液的制备及色谱条件同“破碎对盐菟丝子提取效果的影响”试验。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
出膏率的测定
取上述提取液，分别量取200ml置蒸发皿中，先在水浴锅上浓缩成稠膏，再转移至真空干燥箱中干燥，称定重量，计算，即得。
（4）试验结果见表2。
试验结果表明，采用50%－70%乙醇为溶剂进行提取，样品中金丝桃苷的含量和出膏率均较高，因此初步拟定盐菟丝子的提取溶剂为50%－70%乙醇。
二、淫羊藿提取溶剂优选的工艺研究
1、试验设计
采用单因素试验考察法，以淫羊藿苷含量和出膏率为指标，对水、40%乙醇、50%乙醇、60%乙醇、70%乙醇5种溶剂的提取效果进行考察。
2、试验方法
称取淫羊藿五份，每份15g，在平行操作的条件下，用不同的溶剂回流提取二次，每次加入12倍溶剂，提取1.5小时，过滤，转移至1000ml量瓶中，加相应的溶剂至刻度，摇匀，备用。
3、检验方法
淫羊藿苷的测定
供试品溶液的制备：取上述提取液，滤过，取续滤液，即得。
对照品溶液的制备：精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（30:70）；检测波长：270nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
出膏率的测定
取上述提取液，分别量取500ml置蒸发皿中，先在水浴锅上浓缩成稠膏，再转移至真空干燥箱中干燥，称定重量，计算，即得。
4、试验结果见表3。
由上表结果可见，用水做溶剂对淫羊藿进行提取，样品中淫羊藿苷含量最高，随着乙醇浓度的增大，淫羊藿苷含量有减小的趋势；不同溶剂进行提取，出膏率相差不大，乙醇浓度大的溶剂，出膏率略低；且用乙醇为溶剂会增加成本，并造成环境污染，因此选择水为淫羊藿的提取溶剂。
三、盐补骨脂提取溶剂优选的工艺研究
1、试验设计
采用单因素试验考察法，以补骨脂素和异补骨脂素的含量为指标，对水、50%乙醇、60%乙醇、70%乙醇、80%乙醇5种溶剂的提取效果进行考察。
2、试验方法
称取盐补骨脂五份，每份20g，加热回流提取两次，每次加10倍量溶剂，提取1.5小时，提取液滤过，合并，滤液转移至500ml量瓶中，加相应的溶剂至刻度，摇匀，备用。
3、检验方法
（1）补骨脂素和异补骨脂素的测定
供试品溶液的制备：精密量取上述提取液5ml，置50ml量瓶中，加相应的溶剂至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
对照品溶液的制备：精密称取补骨脂素对照品和异补骨脂素对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含0.023mg和0.023mg的溶液，即得。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-水（55:45）；检测波长：246nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
（2）出膏率的测定
取上述提取液，分别量取200ml置蒸发皿中，先在水浴锅上浓缩成稠膏，再转移至真空干燥箱中干燥，称定重量，计算，即得。
4、试验结果见表4。
试验结果表明，采用50%－70%乙醇为溶剂进行提取，样品中补骨脂素和异补骨脂素的含量均较高；出膏率相差不大，只有以80%乙醇为溶剂进行提取，出膏率较低。
综合上述溶剂优选试验结果可以看出，盐菟丝子和盐补骨脂采用50%－70%乙醇进行提取，能够更好的提取其有效成分，故拟二者合并，采用乙醇为提取溶剂进行提取，同时为了保证有效成分能够提取完全，并能减少乙醇用量，确定乙醇浓度为60%；淫羊藿采用水为溶剂进行提取，有效成份转移率较高，且节约能源，故将淫羊藿、地黄、丹参合并水提。
四、水提工艺优选的试验研究
1、水提吸水率考察
分别称取淫羊藿、地黄和丹参各50g，再称取淫羊藿30g、地黄30g、丹参24g共84g，混合，各加10倍量水，浸泡，测定吸水量，计算吸水率，结果见表5。
由以上试验结果可知：由于淫羊藿的吸水率很高，三味药材混合后吸水率也较高；淫羊藿较轻，体积大，不易浸润，所以将水提的加水量定在12倍左右，以保证提取效果。
2、正交试验设计
选取了对提取效果影响较大的因素（A）提取次数、（B）提取时间、（C）水用量、（D）空白为考察因素，以淫羊藿苷和丹参素钠的含量为指标，按如下水平以L9（34）表进行试验。因素水平表见表6。
3、试验方法
称取淫羊藿15g、地黄15g、丹参12g，共9份，在平行操作的条件下，按L9（34）正交设计表，加水煎煮，提取液滤过，合并，适当浓缩，转移至1000ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，备用。
（1）淫羊藿苷的含量测定
供试品溶液的制备：取正交试验样品溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液的制备及色谱条件同提取溶剂优选试验。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
（2）丹参素钠的含量测定
供试品溶液的制备：取正交试验样品溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液的制备：精密称取丹参素钠对照品适量，加50%的甲醇制成每1ml含0.04mg的溶液，即得。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-1%冰醋酸（15：85）；检测波长：280nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
（3）出膏率的测定
取正交试验样品溶液，分别量取200ml置蒸发皿中，先在水浴锅上浓缩成稠膏，再转移至真空干燥箱中干燥，称定重量，计算，即得。
4、淫羊藿苷、丹参素钠和出膏率试验结果见表7。
5、淫羊藿苷含量测定、丹参素钠含量测定结果分析
将试验数据进行了方差分析，对各因素影响大小的显著性进行了检验，结果见表8、表9。
由上表可见，以淫羊藿苷含量为考察指标，各因素对淫羊藿苷含量的影响大小依次为：提取次数>加水量>提取时间，最佳工艺为A3B3C3；其中提取次数对淫羊藿苷含量影响较大，有显著性差异。
由上表可见，以丹参素钠含量为考察指标，各因素对丹参素钠含量的影响大小依次为：提取次数>提取时间>加水量，最佳工艺为A3B3C3；其中提取次数对丹参素钠的含量影响最大，有极显著性差异，提取时间和加水量对丹参素钠的含量影响较小，无显著性差异。由于在A因素中，Ⅲ水平含量比Ⅱ水平含量增幅较大，因此拟在最佳工艺和优选工艺提取完成后，再提取第4次，加10倍量水，提取1.5小时，单独收集，考察丹参素钠含量变化。
结合淫羊藿苷和丹参素钠的方差分析结果，为保证有效成份的充分提取，并能省工节能，选择提取三次，第一次提取2小时，加水12倍，第二、三次提取1小时，加水10倍。经过优选后确定的提取工艺为：A3B (3，1，1）C (2，1，1）。
五、醇提工艺优选的试验研究
1、正交试验设计
选取影响提取效果较大的因素：（A）提取次数、（B）提取时间、（C）加醇量、（D）空白为考察因素，以金丝桃苷的含量、补骨脂素和异补骨脂素的含量为指标，按如下水平以L9（34）表进行试验。见表10。
2、试验方法
按处方配比，称取破碎的盐菟丝子30g、盐补骨脂12g，各9份，以60%乙醇为提取溶剂。在平行操作的条件下，按L9（34）正交设计表，回流提取，提取液滤过，合并，适量浓缩，转移至500ml量瓶中，加60%乙醇至刻度，摇匀，备用。
（1）金丝桃苷含量的测定
供试品溶液的制备：取正交试验样品溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液的制备及色谱条件同“提取溶剂优选试验”。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
（2）补骨脂素和异补骨脂素含量的测定
供试品溶液的制备：精密量取正交试验样品溶液各5ml，置50ml量瓶中，分别加60%乙醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液的制备及色谱条件同“提取溶剂优选试验”。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
3、试验结果见表11。
4、醇提金丝桃苷含量、补骨脂素和异补骨脂素含量测定结果分析
将试验数据进行了方差分析，对各因素影响大小的显著性进行了检验，结果见表12、表13。
由上表可见，以金丝桃苷含量为考察指标，各因素对金丝桃苷含量的影响大小依次为：提取次数>加醇量>提取时间，最佳工艺为A2B2C3，其中A因素提取次数对金丝桃苷的含量有显著影响。
由上表可见，以补骨脂素和异补骨脂素的含量为考察指标，各因素对补骨脂素和异补骨脂素影响大小依次为：提取次数>加醇量>提取时间，最佳工艺为A3B2C2；其中提取次数A、加醇量C对补骨脂素和异补骨脂素的影响较大，有显著性差异。
结合金丝桃苷、补骨脂素和异补骨脂素的含量分析结果，为保证有效成分的充分提取，同时省工节能，选择提取两次，每次提取1.5小时，第一次加醇10倍量，第二次加醇8倍量。经过优选后工艺确定为A2B2C (3，2）。
六、煅牡蛎的粉碎工艺研究
1、出粉率考察
取煅牡蛎三份，每份5kg，用粉碎机进行粉碎，过120目筛，计算出粉率，结果见表14。
结果表明，出粉率在95%以上，符合要求。
附图说明：
图1：XDGM 明显改善去卵巢所致骨质疏松大鼠骨形态学特性
图2：XDGM 明显改善维甲酸所致骨质疏松大鼠骨形态学特性
图3：XDGM 明显改善维甲酸所致骨质疏松大鼠骨形态学特性
功能性试验：
为了说明本发明药物组合物的功效，用实施例制备的实施例1、实施例2、实施例6的样品进行了功能性试验。
一、本发明药物组合物活性成分对去卵巢所致大鼠骨质疏松的影响
【目的】采用大鼠去卵巢骨质疏松模型，观察本发明药物组合物活性成分（XDGM1、XDGM2、XDGM6） 对去卵巢所致大鼠骨质疏松的影响，评价其对骨质疏松症的治疗作用。
【方法】动物去卵巢手术造模 3个月后，按体重随机分为正常组、假手术组、模型组、阳性药（戊酸雌二醇）组、XDGM 1、2、6三组，灌胃给药 3 个月，期间所有大鼠腹腔注射盐酸四环素进行骨荧光标记， 给药结束后取血检测血清钙 Ca、磷 P、碱性磷酸酶 ALP、抗酒石酸酸性磷酸酶 TRACP、I 型前胶原氨基端肽 PINP、骨钙素 BGP、甲状旁腺素 PTH、降钙素CT。取左侧胫骨股骨、右侧股骨及脊椎，检测骨形态学、骨生物力学及骨密度指标。
【结果】1.骨形态学指标显示，与模型组比较， XDGM 1、2明显增加胫骨骨小梁体积百分比 TBV％（P<0.05 或 P<0.01），减少骨小梁吸收表面百分比 TRS％、骨小梁形成表面百分比 TFS％、骨小梁矿化率 MAR、骨皮质矿化率 mAR（P<0.01 或 P<0.05），可见 XDGM 能降低去卵巢后大鼠的高转换型骨代谢状态，改善骨质疏松大鼠骨形态学特性。2.骨生物力学指标显示，与模型组比较， XDGM1、2 明显增加股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量（P<0.05 或 P<0.01），改善骨质疏松大鼠骨生物力学特性。3.骨密度指标显示， XDGM 1明显增加骨质疏松大鼠骨密度（P<0.05），XDGM 2、6组骨密度亦有所增加。4.骨成分指标显示，XDGM1、2、6 明显增加血清 Ca、P 含量（P<0.01），为骨形成提供丰富的无机物原料；高剂量XDGM 明显增加骨形成标记物PINP 含量（P<0.01），为骨形成提供丰富的有机原料。5.骨转化标记物指标显示， XDGM 1、2、6明显降低骨形成标记物 BGP 含量（P<0.01 或 P<0.05），骨吸收标记物 ALP 及 TRACP 亦有所降低，可见 XDGM 降低高转换型骨代谢状态。6. 激素指标显示， XDGM1 明显增加CT、PTH 含量（P<0.01 或P<0.05），XDGM2、6两组 CT、PTH 含量亦有所增加，可见 XDGM 改善骨质疏松状态， 使骨形成大于骨吸收。
【结论】本实验结果显示，XDGM 明显改善大鼠骨形态学及骨生物力学特性，增加骨密度，可见 XDGM 对去卵巢所致大鼠骨质疏松骨有明显改善作用。此改善作用与其增加血Ca、P、PINP 含量，降低高转换型骨代谢状态，刺激 CT、PTH 的分泌有关。
实验目的：采用大鼠去卵巢骨质疏松模型，观察本发明药物组合物活性组分对去卵巢所致大鼠骨质疏松的影响，评价其对骨质疏松症的治疗作用。
1 实验材料
1.1供试品
1.1.1名称：本发明药物组合物活性组分，缩写：XDGM，供试品号：TN-1318。
1.1.2 性状：棕褐色粉末。
1.1.3 功能主治：绝经期骨质疏松。
1.1.4拟临床用量：口服，14.1g 生药/天。
1.1.5含量及规格：2.96g 生药/g 干膏粉。
1.1.6来源和批号：石家庄以岭药业股份有限公司提供，批号：20130301。
1.1.7保存条件：密封保存。
1.1.8有效期：2 年。
1.2阳性药及主要试剂
1.2.1戊酸雌二醇片：DELPHARM Lille S.A.S，批号：094A2。
1.2.2盐酸四环素：SIGMA-ALDRICH .Co.，批号：SLBH4536V。
1.2.3苦味酸：台山市化工厂有限公司，批号：20071201。
1.2.4羧甲基纤维素钠（CMC-Na）：天津市永大化学试剂开发中心，批号：
20080702。
1.2.5水合氯醛：天津市光复精细化工研究所，批号：20131114。
1.2.6抗酒石酸酸性磷酸酶 TRACP：碧云天生物技术有限公司，批号：1202191412。
1.2.7碱性磷酸酶 ALP：北京九强生物技术股份有限公司，批号：14-0612P。
1.2.8 I 型前胶原氨基端肽 PINP：Cloud-Clone Corp.，批号：L150120505。
1.2.9 磷 P：北京九强生物技术股份有限公司，批号：14-0923。
1.2.10 钙 Ca：北京九强生物技术股份有限公司，批号：14-0811。
1.2.11骨钙素 BGP：北京北方生物技术研究所，批号：20150220。
1.2.12降钙素 CT：北京北方生物技术研究所，批号：20150220。
1.2.13甲状旁腺素 PTH：北京北方生物技术研究所，批号：20150220。
1.3实验系统：
1.3.1动物种系：SD 大鼠。
1.3.2动物级别：SPF 级。
1.3.3动物性别和数量：雌性，共 108 只。
1.3.4动物年龄：63~69 天。
1.3.5动物体重：200~220g。
1.3.6动物来源：购于北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：11400700047562，许可证号：SCXK（京）2012-0001，接收日期 2014 年 5 月 21 日。
1.3.7饲养条件：动物饲养于河北省中西医结合医药研究院新药评价中心。大鼠笼养，光照 12 小时/天，温度 20～26℃，相对湿度 40～70%。
1.3.8 检疫过程：新动物检疫期 3 天，由于买不到适合动物，新购买动物喂养至6 月龄左右开始实验，期间动物饮水和摄食正常，健康状况良好，无疾病和死亡征兆。
1.3.9饲料：实验动物全价颗粒饲料，由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，合格证号：0025539。
1.3.10 饮水：灌装普通用水供动物自由饮用，每日冲洗饮水瓶并换水一次。
1.3.11垫料：实验动物普通级垫料，由河北省实验动物中心提供，生产许可证：SCXK（冀）2013-2-001。
1.3.12标识：采用 5%苦味酸标记。
2 实验方法
2.1实验设计依据
2.1.1采用标准：中华人民共和国卫生部药政管理局颁布的中药新药研究指南（药学，药理学，毒理学）、新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学，药理学，毒理学），人民卫生出版社出版的《中药药理研究方法学》、《药理实验方法学》及相关文献确定。
2.1.2委托单位提供资料：大鼠去势后骨矿含量下降，骨吸收迅速增加，骨骼强度下降等表现均与人类有众多的相似之处，相对其他动物模型来说， 具有繁殖快、花费低、易于饲养和管理、遗传背景明确等优点，已被作为最常用的动物模型，现广泛运用于评价和开发绝经后骨质疏松治疗新药等研究。
2.2剂量与分组
将 108 只大鼠按体重随机分为 3 组，即正常组 10 只，假手术组（Sham）12 只，造模组 86 只，对造模组大鼠行卵巢切除手术，摘除双侧卵巢，假手术组手术过程同造模组，但不摘除卵巢，只切除少量脂肪组织。造模 3个月左右后，将造模组大鼠按体重随机分为 5 组，即模型组（OVX）、戊酸雌二醇组、XDGM 1、2、6三组，XDGM 的拟临床用量为 14.1g生药/ 天，按每人 60kg 计算，大鼠剂量分别为人临床用量的8倍，即1.88 生药/kg，含量为2.96g 生药/g 干膏粉，即0.635g 干膏粉/kg。参考阳性药说明书及参考文献，戊酸雌二醇剂量定为 100μg/kg，见附表 15。
2.3 给药方法：
灌胃给药，10ml/kg 体重，与临床推荐的口服途径相一致。
2.4供试品配制和保存
受试药用0.5% CMC-Na 配制成实验用浓度（见附表15），配制后置2~8℃保存备用，阳性药现用现配。
2.5供试品的给予
造模 3 个月后，按实验分组开始灌胃给受试药，正常、假手术及模型组给予 0.5%CMC-Na，给药 1 次/天，连续 3 个月。
2.6实验步骤
新接收 SD 大鼠标号，检疫 3d，按上述操作进行实验分组及造模，造模3 个月后分组给药，如前所述，正常、Sham 及OVX 组给予0.5%CMC-Na， 每周记录体重 1 次，所有大鼠于处死前的第 16d 和第 4d 腹腔注射盐酸四环素 30mg/kg 进行骨荧光标记，给药期结束后，第2d 用 10%水合氯醛腹腔麻醉，体积为 0.35ml/100g 体重，腹主动脉采血后处死，取材，检测指标。
模型制备方法：大鼠 10%水合氯醛腹腔麻醉，体积为 0.35ml/100g 体重，以腋中线腰部肋下 1cm 处为中心，剪毛直径 2cm，用碘酒、酒精依次消毒， 手术切口位于肋下到股上缘各一指宽之间，绷紧皮肤，沿纵轴线做 0.8-1cm 切口，止血钳钝性分离皮下浅筋膜组织层，纵轴切开肌层，暴露腹腔，小心分离出卵巢（成熟卵巢为淡红色，卵圆形，表面有不规则结节状卵泡，为粉红色管状子宫终端连接，周围有较多白色脂肪系带）。丝线结扎子宫末端，切除全部卵巢，其余组织送回腹腔内，依次缝合肌层和皮肤，消毒切口，Sham 组除不结扎子宫和不切除卵巢外，其余操作同上。术后置温暖环境，每天每只给予青霉素钠盐 5万单位，连续 3d。
2.7检测指标
2.7.1血液指标检测
按实验设计完成给药操作后，用 10%水合氯醛腹腔麻醉，腹主动脉采血后处死，全血静置，离心分离血清，测定血清钙 Ca、磷 P、碱性磷酸酶ALP、抗酒石酸酸性磷酸酶TRACP、I 型前胶原氨基端肽 PINP、骨钙素BGP、甲状旁腺素 PTH、降钙素 CT。
2.7.2骨密度（BMD）检测
检测前， 从冰箱中取出冻存的大鼠脊椎骨，在室温下复温，采用
Osteocore3 Digital 2D 骨密度仪，检测各组大鼠腰椎 4-6（L4-6）的 BMD。
2.7.3骨组织形态学指标检测
取大鼠左侧胫骨近端 1/3，置于 4% 多聚甲醛溶液（PH7. 4）中固定 24h，然后进行脱水，程序为 80% 乙醇 2d，95% 乙醇 2d，100% 乙醇 2d，二甲苯 2d。接着，标本依次在塑料聚合液Ⅰ液、Ⅱ液、Ⅲ液中各浸泡 3d，以上固定、脱水和浸泡过程均在 4℃ 进行。最后，将 400μL N，N-二甲基对甲苯胺（N，N-Dimethyl-p-toluidine）加入到 100ml预冷（4℃）Ⅲ液中，用磁力搅拌器搅拌 10min后，在青霉素小瓶中注入约 7ml 的Ⅲ液，将骨标本按同一方向放入瓶底，用注射器抽空包埋瓶中空气，然后置于-20℃ 冰箱中聚合 1 w 左右， 则可变为无色透明的坚硬包埋块。修块后， 在Reicheit-Jung2040 切片机上，每块骨组织用钨钢刀切出 5μm 的纵向不脱钙骨切片各 2 张，其中 1 张用于甲苯胺蓝染色，另 1 张用于荧光观察。
骨组织形态计量方法：用 Qwin Pro V3.5.0 图像分析系统，对不脱钙骨切片进行形态计量：
（1） 骨小梁组织形态计量：
骨小梁体积百分比（TBV%）：骨小梁体积占被测骨髓腔总体积的百分比，是衡量骨量水平的主要标志；
骨小梁吸收表面百分比（TRS%）：不规则﹑凹凸不平的骨小梁表面占骨小梁表面的百分比，它可判断破骨细胞的活性；
骨小梁形成表面百分比（TFS%）：有成骨细胞被覆的类骨质表面占骨小梁表面的百分比，它可判断成骨细胞的活性；
骨小梁矿化率（MAR）：骨小梁表面荧光双标记带的平均距离除以两次标记相隔的天数。
（2） 皮质内表面形态计量：
类骨质平均宽度（OSW）：皮质内表面有成骨细胞被覆的类骨质的平均宽度；
骨皮质矿化率（mAR）：皮质内表面荧光双标记带的平均距离除以两次标记相隔的天数。
2.7.4骨生物力学指标的检测
检测前，从冰箱中取出冻存的大鼠右侧股骨，室温下复温。对大鼠股骨进行三点弯曲实验：将股骨置于微机控制电子万能试验机支座上，跨距16mm， 以 1mm/min 的加载速度下压于股骨中段，直到股骨断裂为止，检测其最大载荷（N）、弯曲强度（MPa）和弹性模量（GPa）。
2.8相关工作人员通知
购买动物时通知动物室，在动物出现异常情况时通知病理室进行处理。
2.9主要仪器系统
日立 7080 型全自动生化分析仪 日本日立公司
BT224S 赛多利斯精密分析天平 赛多利斯科学仪器有限公司
SIGMA-3K15 高速冷冻离心机 德国 SIGMA 公司
DT-2000 电子天平 常熟双杰测试仪器厂
SpectraMax M2 酶标分析仪 Molecular Devices
XH6080 放免仪 西安核仪厂
微机控制电子万能试验机 深圳市瑞格尔仪器有限公司
Qwin Pro V3.5.0 图像分析系统 德国 Leica 公司
2040 切片机 德国 Reicheit-Jung 公司
Osteocore3 Digital 2D骨密度仪 法国 Medilink 公司
（双能 X 线）
2.10统计方法
3 结果
3.1XDGM 明显改善去卵巢所致骨质疏松大鼠骨形态学特性。
由附表16可见，与假手术组比较，模型组大鼠胫骨 TBV％明显降低（P<0.01），TRS％、TFS％、OSW、mAR、MAR明显升高（P<0.01或 P<0.05），可见去卵巢后大鼠表现为高转换型骨代谢；与模型组比较，阳性 药戊酸雌二醇明显增加大鼠胫骨 TBV％（P<0.01），减少TRS％、TFS％、 mAR、MAR（P<0.01 或 P<0.05）； XDGM1、2组 明显增加大鼠胫骨 TBV％（P<0.05 或 P<0.01），减少 TRS％、TFS％、mAR、MAR（P<0.01 或 P<0.05）。由附图1可见，XDGM大鼠胫骨近端骨小梁数量及体积较模型组均有所增加，可见 XDGM 能降低去卵巢后大鼠的高转换型骨代谢状态， 改善骨质疏松大鼠骨形态学特性。
3.2 XDGM 明显改善去卵巢所致骨质疏松大鼠骨生物力学特性。
由附表17 可见，与假手术组比较，模型组大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量明显降低（P<0.01）；与模型组比较，阳性药戊酸雌二醇明显增加大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量（P<0.01），XDGM1、2明显增加大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量（P<0.05 或 P<0.01），可见 XDGM 能明显改善骨质疏松大鼠骨生物力学特性。
3.3 XDGM 对骨质疏松大鼠骨密度的影响。
由附表18 可见，与假手术组比较，模型组大鼠骨密度明显降低（P<0.01）。与模型组比较，阳性药戊酸雌二醇组骨密度有所增加，但未见明显差异（P>0.05）；XDGM 1组骨密度明显增加（P<0.05），XDGM 2、6组骨密度亦有所增加。可见 XDGM 能增加去卵巢骨质疏松大鼠的骨密度。
3.4 XDGM 对骨质疏松大鼠血清 Ca、P 含量的影响。
由附表 19可见，与假手术组比较，模型组大鼠血清 Ca 含量明显降低（P<0.05），P含量亦有降低趋势，但未见明显差异（P>0.05）。与模型组比较，XDGM 各剂量组血清 Ca、P含量明显增加（P<0.01）。可见 XDGM 能增加血 Ca、P 含量，为骨形成提供丰富的无机物原料。
3.5 XDGM 对骨质疏松大鼠血清骨标记物的影响。
由附表 19、20 可见，与假手术组比较，模型组大鼠骨形成标记物 ALP、BGP 及骨吸收标记物 TRACP 明显增加（P<0.01 或 P<0.05），骨形成标记物 PINP含量降低，但未见明显差异（P>0.05），可见模型组大鼠表现为一定程度的高转换型骨代谢。与模型组比较，XDGM1组 PINP 明显升高（P<0.01），XDGM 1、2、6组 BGP 明显降低（P<0.01 或 P<0.05），ALP 及 TRACP 有降低趋势，但未见明显差异（P>0.05）。可见 XDGM 能增加 PINP，为骨形成提供丰富的有机原料，同时又能降低高转换型骨代谢状态。
3.6 XDGM 对骨质疏松大鼠血清激素水平的影响。
由附表 20 可见，与假手术组比较，模型组大鼠 CT、PTH 明显降低（P<0.01）。与模型组比较，XDGM 1组 CT、PTH 含量明显增加（P<0.01或 P<0.05），2、6组 CT、PTH 含量亦有所增加。可见 XDGM 改善骨质疏松状态，使骨形成大于骨吸收。
4 结论
本实验结果显示，XDGM 明显改善大鼠骨形态学及骨生物力学特性， 增加骨密度，可见 XDGM 对去卵巢所致大鼠骨质疏松骨有明显改善作用。此改善作用与其增加血 Ca、P、PINP 含量，降低高转换型骨代谢状态，刺激 CT、PTH 的分泌有关。
5异常情况
去卵巢手术造模后动物有死亡情况，原因为感染、内出血及肠胀气等。造模 3 个月末，剩余动物数量为假手术 8 只，模型 60 只。
6讨论
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨微结构损坏， 导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO）。骨质疏松症可分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松（Ⅰ型，高转换型）及老年骨质疏松症（Ⅱ型，低转换型）。高转换型骨质疏松是骨吸收和骨形成均增加的骨转换率增高的一种病理状态。低转换型骨质疏松是骨吸收虽增加或减少，而骨形成率降低，因而表现为低转换率的一种病理状态。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病或药物导致的骨质疏松。在研究绝经后骨质疏松症相关的药理、机制等过程中，诸如小鼠、大鼠、兔、狗、猪、羊等动物模型都有被采用。实验动物合理的选择要求符合方便性、相关性和适宜性三大原则，且具有可重复性的稳定性，尽量使 OP 在组织病理学上与人类表现一致。而大鼠去势后骨矿含量下降、骨吸收迅速增加，骨骼强度下降等表现均与人类有众多的相似之处，相对其他动物模型来说，具有繁殖快、花费低、易于饲养和管理、遗传背景明确等优点，已被作为最常用的动物模型，现广泛运用于评价和开发绝经后骨质疏松治疗新药等研究。有文献显示采用六月龄以上大鼠进行实验，模型效果较好，本实验采用六月龄左右的雌性大鼠行双侧去卵巢手术造模，进行绝经期骨质疏松的研究。
骨组织形态计量学是能定量的观察和研究骨组织形态及其结构的一门技术，目前此项技术已经成为定量检测药物对动物骨质疏松模型的作用， 探讨药物的作用机制，为临床提供理论指导的重要科研手段之一。骨组织形态计量学有不同的分类方法，根据取材部位的不同可以分为胫骨、股骨、腰椎等部位；根据观察部位的不同可以分为皮质骨、松质骨、股骨颈等； 根据数据不同可以分为静态参数和动态参数等。松质骨是位于皮质骨内面紧密的小梁状骨，在大鼠的胫骨上段，三月龄的大鼠此部位的骨骺未闭合， 直到 12 月龄才完全或部分闭合，由于血供和营养丰富，代谢功能活跃，骨的再生能力强，骨转化率比较高，药物可以直接到达局部，所以大鼠胫骨上段是诱导骨质疏松模型和观察药物影响的敏感部位，也是各种骨质疏松模型和药物防治研究最理想的部位。本实验结果显示 XDGM 明显增加大鼠胫骨 TBV％，减少 TRS％、TFS％、mAR 、MAR，抑制去卵巢后大鼠的高转换型骨代谢状态，改善骨质疏松大鼠骨形态学特性。
骨生物力学是以工程力学理论为基础，研究骨组织在外界作用下的力 学特性和骨在受力后的生物学效应，是对骨质量进行评定的一种可靠方法 。骨生物力学的研究大体上可从结构力学特性和材料力学特性两方面进行考 察，结构力学特性主要包括最大载荷、断裂载荷、弹性载荷等指标，材料力学特性主要包括断裂应变、弹性模量等；结构力学的性能主要与骨的尺寸和几何形状有关，而材料力学特性主要反应骨自身的强度和韧性，与骨的微细结构、骨骼中矿物质含量和骨密度有关。本实验结果显示，XDGM 明显增加大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量，明显改善骨质疏松大鼠骨生物力特性。
骨密度即骨矿物质密度的简称，其含义是指单位骨组织体积的骨量， 骨密度常用于评定骨脆性和骨折发生的危险性，临床上采用骨密度测量作为诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程以及评价药物干预疗效的最佳定量指标。本实验结果显示，高剂量 XDGM 明显增加去卵巢骨质疏松大鼠的骨密度。
骨转换生化标记物就是骨组织本身的代谢产物，简称骨标志物。骨转换标志物分为骨形成标志物和骨吸收标志物，前者代表成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物，后者代表破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质降解产物。骨形成标志物主要有血清碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型原胶原 N-端前肽等。骨吸收标志物主要有血清抗酒石酸酸性磷酸酶、血清Ⅰ型胶原交联 C-末端肽等。本实验选择了骨形成标志物血清碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型原胶原 N-端前肽及骨吸收标志物血清抗酒石酸酸性磷酸酶， 结果显示 XDGM 明显升高 PINP，降低 BGP、ALP、TRACP。可见 XDGM 能增加 PINP，为骨形成提供丰富的有机原料，同时又能降低高转换型骨代谢状态。
在分子水平，骨基质主要包括有机成分（约占 35%）和无机成分（约占 65%）。有机基质由胶原蛋白和糖蛋白构成，无机成分主要有羟基磷灰石、阳离子（钙、镁、钠、钾和锶）和阴离子（磷和氯化物）。人体的钙约占人体体重的 1.5%-2%，99%储存在骨与牙中，剩余的 1%则在血液中，称之为血钙。当血钙磷的比值是 2:1 时，可以促进钙的吸收，当摄入过多的含磷食物时，钙和磷的比例可能高达 1:10 甚至 1:20，此时，磷就会将钙赶出体内。当血钙浓度下降到不足以应付正常生理功能时，这时就会引起体内动员许多相对应的措施。骨骼是钙质的储存库，血液中钙质浓度高时，钙就会送进骨内储存起来，叫做造骨作用；当血钙浓度降低时，就会从骨中溶解钙以补充血钙不足，叫溶骨作用。这两种作用透过激素来加以调节。所以血液钙过低时，机体自动分泌 PTH，PTH 是由甲状旁腺主细胞合成分泌， PTH 可刺激维生素 D 的合成，维生素 D 是溶骨作用的促进剂，可将骨骼中的钙溶入血液中，维生素D 同时可促进肠道对钙的吸收，和尿中钙质重吸收，这些作用都在于使血钙浓度增加。PTH对骨具有两方面作用，其一， 增强破骨细胞活性，促进骨吸收，使骨钙释放入血；其二，在破骨细胞活性增强的同时，增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成，增加骨量。间歇性的 PTH 注射已经被广泛的证实可以刺激骨质的形成。当血钙浓度过高时，一方面通过肾脏由尿液中排出的钙就增加， 另一方面，经由 CT 将钙导引到骨中沉积，便是前述的造骨作用，CT 由甲状腺素滤泡旁细胞合成和分泌的肽类激素，可减低血浆中钙、磷浓度，抑制钙、磷的吸收，目前已广泛应用于治疗骨质疏松疾病，其主要机制为能够明显抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。本实验结果显示 XDGM 能增加血Ca、P 含量，为骨形成提供丰富的无机物原料。同时 XDGM 能刺激 CT、PTH 的分泌，促进骨形成，抑制骨吸收。
二、本发明药物组合物活性组分对维甲酸所致大鼠骨质疏松的影响
实验目的
采用维甲酸致大鼠骨质疏松模型，观察本发明药物组合物活性组分对维甲酸所致大鼠骨质疏松的影响，判断其对骨质疏松的治疗作用。
1实验材料
1.1供试品
1.1.1名称：本发明药物组合物活性组分，缩写：XDGM，供试品号：TN-1318。
1.1.2 性状：棕褐色粉末。
1.1.3 功能主治：绝经期骨质疏松。
1.1.4 拟临床用量：口服，14.1g 生药/天。
1.1.5含量及规格：2.96g 生药/g 干膏粉。
1.1.6来源和批号：石家庄以岭药业股份有限公司提供，批号：20130301。
1.1.7保存条件：密封保存。
1.1.8有效期：2 年。
1.2 阳性药、工具药及主要试剂
1.2.1仙灵骨葆胶囊：贵州同济堂制药有限公司，批号：1310079。
1.2.2维甲酸：美仑生物，批号：A0304A。
1.2.3盐酸四环素：SIGMA-ALDRICH .Co.，批号：SLBH4536V。
1.2.4苦味酸：台山市化工厂有限公司，批号：20071201。
1.2.5羧甲基纤维素钠（CMC-Na）：天津市永大化学试剂开发中心，批号：
20080702。
1.2.6 水合氯醛：天津市光复精细化工研究所，批号：20131114。
1.3实验系统
1.3.1动物种系：SD 大鼠。
1.3.2动物级别：SPF 级。
1.3.3动物性别和数量：雌性，共 72 只。
1.3.4动物年龄：63~69 天。
1.3.5动物体重：200~220g。
1.3.6动物来源：购于北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：11400700047563，许可证号：SCXK（京）2012-0001，接收日期 2014 年 5 月 21 日。
1.3.7饲养条件：动物饲养于河北省中西医结合医药研究院新药评价中心。大鼠笼养，光照 12 小时/天，温度 20～26℃，相对湿度 40～70%。
1.3.8检疫过程：新动物检疫期 3 天，由于买不到适合实验所需年龄的动物， 新购买动物喂养 4 周后开始实验，期间动物饮水和摄食正常，健康状况良好，无疾病和死亡征兆。
1.3.9饲料：实验动物全价颗粒饲料，由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，合格证号：0025539。
1.3.10饮水：灌装普通用水供动物自由饮用，每日冲洗饮水瓶并换水一次。
1.3.11垫料：实验动物普通级垫料，由河北省实验动物中心提供，生产许可证：SCXK（冀）2013-2-001。
1.3.12标识：采用 5%苦味酸标记。
2 实验方法
2.1实验设计依据
2.1.1采用标准：中华人民共和国卫生部药政管理局颁布的中药新药研究指南（药学，药理学，毒理学）、新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学，药理学，毒理学），人民卫生出版社出版的《中药药理研究方法学》、《药理实验方法学》及相关文献确定。
2.1.2实验系统选择说明：维甲酸是维生素 A 的合成衍生物，主要用于肿瘤和皮肤疾病的治疗，但对骨质有明显影响，具有致骨质疏松的不良反应。由于维甲酸致骨质疏松模型在骨组织显微结构变化上的典型性和药物作用后的可逆转性，该模型已被卫生部列为评价骨质疏松药物疗效的标准模型之一。
2.2剂量与分组
动物按体重随机分为 6 组，每组 12 只，分别为正常组、模型组、阳性药（仙灵骨葆）组、XDGM 1、2、6组，XDGM 的拟临床用量为14.1g 生药/天，按每人 60kg 计算，大鼠为人临床用量的8倍，即 1.88g 生药/kg，含量为 2.96g 生药/g 干膏粉，即0.635干膏粉/kg。参考仙灵骨葆说明书，大鼠给药剂量定为 0.40g/kg，为人临床用量的 8 倍。见附表 21。
2.3给药方法
灌胃给药，10ml/kg 体重，与临床推荐的口服途径相一致。
2.4供试品配制和保存
受试药用0.5% CMC-Na 配制成实验用浓度（见附表21），配制后置2~8℃保存备用，阳性药现用现配。
2.5供试品的给予
造模 4w 后，按实验分组开始给予受试药，正常组及模型组给予0.5%CMC-Na，给药1 次/天，连续 15d。
2.6实验步骤
新接收 SD 大鼠标号，检疫 3d，喂养 4w 后，按体重随机分组，如前所述。分组后给予维甲酸 70mg/kg 造模，体积为 10ml/kg 体重，灌胃 4w， 一周 6d，正常组给予溶剂0.5%CMC-Na，造模结束后，第二天开始灌胃给受试药，每日一次，连续 15d，正常组及模型组给予 0.5%CMC-Na，造模及给受试药期间每周记录体重 1 次，所有大鼠于处死前的第 15d和第 3d 腹腔注射盐酸四环素 30mg/kg 进行骨荧光标记，给药期结束后，第 2d 用10%水合氯醛腹腔麻醉，体积为 0.35ml/100g 体重，腹主动脉采血处死，检测指标。
2.7检测指标
2.7.1骨组织形态学指标检测
取大鼠左侧胫骨近端 1/3，置于 4% 多聚甲醛溶液（PH7. 4）中固定 24h，然后进行脱水，程序为 80% 乙醇 2d，95% 乙醇 2d，100% 乙醇 2d，二甲苯 2d。接着，标本依次在塑料聚合液Ⅰ液、Ⅱ液、Ⅲ液中各浸泡 3d，以上固定、脱水和浸泡过程均在 4℃ 进行。最后，将 400μL N，N-二甲基对甲苯胺（N，N-Dimethyl-p-toluidine）加入到 100ml 预冷（4℃）Ⅲ液中，用磁力搅拌器搅拌 10min 后，在青霉素小瓶中注入约 7ml 的Ⅲ液，将骨标本按同一方向放入瓶底，用注射器抽空包埋瓶中空气，然后置于-20℃ 冰箱中聚合 1 w 左右，则可变为无色透明的坚硬包埋块。修块后， 在Reicheit-Jung2040 切片机上，每块骨组织用钨钢刀切出 5μm 的纵向不脱钙骨切片各 2 张，其中 1 张用于甲苯胺蓝染色，另 1 张用于荧光观察。
骨组织形态计量方法：用 Qwin Pro V3.5.0 图像分析系统，对不脱钙骨切片进行形态计量：
（1） 骨小梁组织形态计量：
骨小梁体积百分比（TBV%）：骨小梁体积占被测骨髓腔总体积的百分比，是衡量骨量水平的主要标志；
骨小梁吸收表面百分比（TRS%）：不规则﹑凹凸不平的骨小梁表面占骨小梁表面的百分比，它可判断破骨细胞的活性；
骨小梁形成表面百分比（TFS%）：有成骨细胞被覆的类骨质表面占骨小梁表面的百分比，它可判断成骨细胞的活性；
骨小梁矿化率（MAR）：骨小梁表面荧光双标记带的平均距离除以两次标记相隔的天数。
（2） 皮质内表面形态计量：
类骨质平均宽度（OSW）：皮质内表面有成骨细胞被覆的类骨质的平均宽度；
骨皮质矿化率（mAR）：皮质内表面荧光双标记带的平均距离除以两次标记相隔的天数。
2.7.2骨生物力学指标检测
检测前，从冰箱中取出冻存的大鼠右侧股骨，室温下复温。对大鼠股骨进行三点弯曲实验：将股骨置于微机控制电子万能试验机支座上，跨距16mm， 以 1mm/min 的加载速度下压于股骨中段，直到股骨断裂为止，检测其最大载荷（N）、弯曲强度（MPa）和弹性模量（GPa）。
2.8相关工作人员通知
购买动物时通知动物室，在动物出现异常情况时通知病理室进行处理。
2.9主要仪器系统
BT224S 赛多利斯精密分析天平 赛多利斯科学仪器有限公司
DT-2000 电子天平 常熟双杰测试仪器厂
微机控制电子万能试验机 深圳市瑞格尔仪器有限公司
Qwin Pro V3.5.0 图像分析系统 德国 Leica 公司
2040 切片机 德国 Reicheit-Jung 公司
2.10统计方法
实验数据采用 SPSS 统计软件进行分析处理，统计结果用均数±标准差（
）表示，均数比较用单因素方差分析（One-Way ANOVA），两两比较采用最小显著差法（LSD）。
3结果
3.1XDGM 明显改善维甲酸所致骨质疏松大鼠骨形态学特性。
由附表22 可见，骨形态学指标显示，与正常组比较，模型组大鼠胫骨TBV％明显降低（P<0.01），TRS％、TFS％、MAR 有所升高，但未见明显差异（P>0.05），可见模型组动物显示了一定程度的高转化态，而 mAR 明显降低（P<0.05），OSW有所降低，可见此模型对骨皮质矿化有影响；与模型组比较，阳性药仙灵骨葆明显增加大鼠胫骨 TBV％（P<0.05），XDGM1、2组明显增加大鼠胫骨TBV％（P<0.05 或P<0.01），TRS％、TFS％、 MAR 有所降低，但未见明显差异（P>0.05）。由附图2可见，XDGM 组大鼠胫骨近端骨小梁数量及体积较模型组均有所增加，可见 XDGM 能明显改善骨质疏松大鼠骨形态学特性。
3.2 XDGM 明显改善维甲酸所致骨质疏松大鼠骨生物力学特性。
由附表 23 可见，骨生物力学指标显示，与正常组比较，模型组大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量明显降低（P<0.01）；与模型组比较，阳性药仙灵骨葆明显增加大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量（P<0.01 或 P<0.05），XDGM 1、2组明显增加大鼠股骨最大载荷及弯曲强度（P<0.05 或P<0.01），XDGM1组 也明显增加大鼠股骨弹性模量（P<0.01），可见 XDGM 能明显改善骨质疏松大鼠骨生物力特性。
4结论
本实验结果显示，XDGM 明显增加大鼠胫骨 TBV％，明显增加股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量，可见 XDGM 对维甲酸所致骨质疏松大鼠骨形态学及骨生物力学特性有明显改善作用。
5异常情况
灌胃造模维甲酸 4 周时，XDGM 1、2组各有 1 只动物出现骨折， 影响其进食遂处死，解剖发现为胫骨骨折。
三、本发明药物组合物活性组分对维甲酸所致大鼠骨质疏松防治作用的影响
实验目的
采用维甲酸致大鼠骨质疏松模型，观察本发明药物组合物活性组分对维甲酸所致大鼠骨质疏松的影响，判断其对骨质疏松的预防作用。
1实验材料
1.1供试品
1.1.1名称：本发明药物组合物活性组分，缩写：XDGM，供试品号：TN-1318。
1.1.2性状：棕褐色粉末。
1.1.3功能主治：绝经期骨质疏松。
1.1.4拟临床用量：口服，14.1g 生药/天。
1.1.5含量及规格：2.96g 生药/g 干膏粉。
1.1.6 来源和批号：石家庄以岭药业股份有限公司提供，批号：20130301。
1.1.7 保存条件：密封保存。
1.1.8有效期：2 年。
1.2阳性药、工具药及主要试剂
1.2.1 仙灵骨葆胶囊：贵州同济堂制药有限公司，批号：1406020。
1.2.2维甲酸：美仑生物，批号：A0304A。
1.2.3盐酸四环素：SIGMA-ALDRICH Co.，批号：SLBH4536V。
1.2.4苦味酸：台山市化工厂有限公司，批号：20071201。
1.2.5羧甲基纤维素钠（CMC-Na）：天津市永大化学试剂开发中心，批号：
20080702。
1.2.6水合氯醛：天津市光复精细化工研究所，批号：20131114。
1.3 实验系统
1.3.1动物种系：SD 大鼠。
1.3.2动物级别：清洁级。
1.3.3动物性别和数量：雌性，其中 60 只用于正式实验，5 只练习。
1.3.4动物年龄：3 月龄。
1.3.5 动物体重：220~260g。
1.3.6动物来源：购于河北省实验动物中心，合格证号：1501078，许可证号：SCXK（冀）2013-1-003，接收日期 2015 年 1 月 23 日。
1.3.7饲养条件：动物饲养于河北省中西医结合医药研究院新药评价中心。大鼠笼养，光照 12 小时/天，温度 20～26℃，相对湿度 40～70%。
1.3.8检疫过程：新动物检疫期 4 天，期间动物饮水和摄食正常，健康状况良好，无疾病和死亡征兆。
1.3.9饲料：实验动物全价颗粒饲料，由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，合格证号：0025539。
1.3.10饮水：灌装普通用水供动物自由饮用，每日冲洗饮水瓶并换水一次。
1.3.11垫料：实验动物普通级垫料，由河北省实验动物中心提供，生产许可证：SCXK（冀）2013-2-001。
1.3.12标识：采用 5%苦味酸标记。
2实验方法
2.1 实验设计依据
2.1.1采用标准：中华人民共和国卫生部药政管理局颁布的中药新药研究指南（药学，药理学，毒理学）、新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学，药理学，毒理学），人民卫生出版社出版的《中药药理研究方法学》、《药理实验方法学》及相关文献确定。
2.1.2实验系统选择说明：维甲酸是维生素 A 的合成衍生物，主要用于肿瘤和皮肤疾病的治疗，但对骨质有明显影响，具有致骨质疏松的不良反应。由于维甲酸致骨质疏松模型在骨组织显微结构变化上的典型性和药物作用后的可逆转性，该模型已被卫生部列为评价骨质疏松药物疗效的标准模型之一。
2.2剂量与分组
动物按体重随机分为 6 组，每组 10 只，分别为正常组、模型组、阳性药（仙灵骨葆）组、XDGM1、2、6组，XDGM 的拟临床用量为 14.1g 生药/天，按每人 60kg 计算，大鼠剂量分别为人临床用量的8倍，即1.88 生药/kg，含量为 2.96g 生药/g 干膏粉，即0.635干膏粉/kg。参考仙灵骨葆说明书，大鼠给药剂量定为 0.40g/kg，为人临床用量的 8 倍。见附表24。
2.3 给药方法
灌胃给药，10ml/kg 体重，与临床推荐的口服途径相一致。
2.4供试品配制和保存
受试药用0.5% CMC-Na 配制成实验用浓度（见附表24），配制后置2~8℃保存备用，阳性药现用现配。
2.5供试品的给予
按实验分组灌胃给予受试药，正常组及模型组给予 0.5%CMC-Na，给药 1 次/天，连续 2w。
2.6实验步骤
新接收 SD 大鼠标号，检疫 4d，按体重随机分组，如前所述。除正常组外各组上午给予维甲酸 70mg/kg，体积为 10ml/kg 体重，正常组给予0.5%CMC-Na ，下午给药组给予相应受试药， 正常组及模型组给予0.5%CMC-Na，连续灌胃 2w，每周记录一次体重，所有大鼠于处死前的第14d 和第3d 腹腔注射盐酸四环素30mg/kg 进行骨荧光标记，给药期结束后，第 2d 用 10%水合氯醛腹腔麻醉，体积为 0.35ml/100g 体重，腹主动脉采血处死，检测指标。
2.7检测指标
2.7.1骨组织形态学指标检测
取大鼠左侧胫骨近端 1/3，置于 4% 多聚甲醛溶液（PH7. 4）中固定 24h，然后进行脱水，程序为 80% 乙醇 2d，95% 乙醇 2d，100% 乙醇 2d，二甲苯 2d。接着，标本依次在塑料聚合液Ⅰ液、Ⅱ液、Ⅲ液中各浸泡 3d，以上固定、脱水和浸泡过程均在 4℃ 进行。最后，将 400μL N，N-二甲基对甲苯胺（N，N-Dimethyl-p-toluidine）加入到 100ml预冷（4℃）Ⅲ液中，用磁力搅拌器搅拌 10min后，在青霉素小瓶中注入约 7ml 的Ⅲ液，将骨标本按同一方向放入瓶底，用注射器抽空包埋瓶中空气，然后置于-20℃ 冰箱中聚合 1 w 左右， 则可变为无色透明的坚硬包埋块。修块后， 在Reicheit-Jung2040 切片机上，每块骨组织用钨钢刀切出 5μm 的纵向不脱钙骨切片各 2 张，其中 1 张用于甲苯胺蓝染色，另 1 张用于荧光观察。
骨组织形态计量方法：用 Qwin Pro V3.5.0 图像分析系统，对不脱钙骨切片进行形态计量：
（1） 骨小梁组织形态计量：
骨小梁体积百分比（TBV%）：骨小梁体积占被测骨髓腔总体积的百分比，是衡量骨量水平的主要标志；
骨小梁吸收表面百分比（TRS%）：不规则﹑凹凸不平的骨小梁表面占骨小梁表面的百分比，它可判断破骨细胞的活性；
骨小梁形成表面百分比（TFS%）：有成骨细胞被覆的类骨质表面占骨小梁表面的百分比，它可判断成骨细胞的活性；
骨小梁矿化率（MAR）：骨小梁表面荧光双标记带的平均距离除以两次标记相隔的天数。
（2） 皮质内表面形态计量：
类骨质平均宽度（OSW）：皮质内表面有成骨细胞被覆的类骨质的平均宽度；
骨皮质矿化率（mAR）：皮质内表面荧光双标记带的平均距离除以两次标记相隔的天数。
2.7.2骨生物力学指标检测
检测前，从冰箱中取出冻存的大鼠右侧股骨，室温下复温。对大鼠股骨进行三点弯曲实验：将股骨置于微机控制电子万能试验机支座上，跨距16mm， 以 1mm/min 的加载速度下压于股骨中段，直到股骨断裂为止，检测其最大载荷（N）、弯曲强度（MPa）和弹性模量（GPa）。
2.8 相关工作人员通知
购买动物时通知动物室，在动物出现异常情况时通知病理室进行处理。
2.9主要仪器系统
BT224S 赛多利斯精密分析天平 赛多利斯科学仪器有限公司
DT-2000 电子天平 常熟双杰测试仪器厂
微机控制电子万能试验机 深圳市瑞格尔仪器有限公司
Qwin Pro V3.5.0 图像分析系统 德国 Leica 公司
2040 切片机 德国 Reicheit-Jung 公司
2.10 统计方法
3结果
3.1XDGM 明显改善维甲酸所致骨质疏松大鼠骨形态学特性。
由附表 25 可见，骨形态学指标显示，与正常组比较，模型组大鼠胫骨TBV％明显降低（P<0.01），TRS％明显升高（P<0.01），TFS％、OSW、 MAR有所升高，但未见明显差异（P>0.05），可见模型组动物显示了一定程度的高转化态，且骨吸收程度更强；与模型组比较，阳性药仙灵骨葆明显增加大鼠胫骨 TBV％（P<0.05），降低 TRS％（P<0.01），XDGM1、2组明显增加大鼠胫骨 TBV％（P<0.05或 P<0.01），降低 TRS％（P<0.05或 P<0.01），XDGM 1组明显降低 MAR（P<0.05），其余指标未见明显差异（P>0.05）。由附图3可见，XDGM 组大鼠胫骨近端骨小梁数量及体积较模型组均有所增加，可见 XDGM 明显降低骨质疏松大鼠骨吸收强度，一定程度地改善高转化态，改善骨质疏松大鼠骨形态学特性。
3.2 XDGM 明显改善维甲酸所致骨质疏松大鼠骨生物力学特性。
由附表26 可见，骨生物力学指标显示，与正常组比较，模型组大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量明显降低（P<0.01）；与模型组比较，阳性药仙灵骨葆明显增加大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量（P<0.05），中、高剂量 XDGM 明显增加大鼠股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量（P<0.05 或 P<0.01），可见 XDGM 能明显改善骨质疏松大鼠骨生物力学特性。
4 结论
本实验结果显示，XDGM 明显增加大鼠胫骨 TBV％，增加股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量，可见 XDGM 对维甲酸所致骨质疏松大鼠骨形态学及骨生物力学特性有明显改善作用。
5讨论
维甲酸是维生素 A 的合成衍生物，主要用于肿瘤和皮肤疾病的治疗， 但对骨质有明显影响，具有致骨质疏松的不良反应。维甲酸导致大鼠骨质疏松的动物模型是由我国学者邵金莺于 1989 年首创的，该模型已被卫生部列为评价骨质疏松药物疗效的标准模型之一。本实验采用维甲酸灌胃 2 周致大鼠骨质疏松症，拟在模拟高转换型骨质疏松动物模型。
骨组织形态计量学是能定量的观察和研究骨组织形态及其结构的一门技术，目前此项技术已经成为定量检测药物对动物骨质疏松模型的作用， 探讨药物的作用机制，为临床提供理论指导的重要科研手段之一。骨组织形态计量学有不同的分类方法，根据取材部位的不同可以分为胫骨、股骨、腰椎等部位；根据观察部位的不同可以分为皮质骨、松质骨、股骨颈等； 根据数据不同可以分为静态参数和动态参数等。松质骨是位于皮质骨内面紧密的小梁状骨，在大鼠的胫骨上段，三月龄的大鼠此部位的骨骺未闭合， 直到 12 月龄才完全或部分闭合，由于血供和营养丰富，代谢功能活跃，骨的再生能力强，骨转化率比较高，药物可以直接到达局部，所以大鼠胫骨上段是诱导骨质疏松模型和观察药物影响的敏感部位，也是各种骨质疏松模型和药物防治研究最理想的部位。本实验采用三月龄左右的雌性动物进行骨质疏松的研究，结果显示模型组大鼠 TBV％明显降低，TRS％明显升高，XDGM 明显增加大鼠胫骨 TBV％，降低 TRS％、MAR。可见 XDGM 明显降低骨质疏松大鼠骨吸收强度，一定程度地改善高转化态，改善骨质疏松大鼠骨形态学特性。骨生物力学是以工程力学理论为基础，研究骨组织在外界作用下的力 学特性和骨在受力后的生物学效应，是对骨质量进行评定的一种可靠方法 。骨生物力学的研究大体上可从结构力学特性和材料力学特性两方面进行考 察，结构力学特性主要包括最大载荷、断裂载荷、弹性载荷等指标，材料 力学特性主要包括断裂应变、弹性模量等；结构力学的性能主要与骨的尺 寸和几何形状有关，而材料力学特性主要反应骨自身的强度和韧性，与骨 的微细结构、骨骼中矿物质含量和骨密度有关。本实验结果显示，模型组 大鼠股骨最大载荷、弯曲强度、弹性模量明显降低，XDGM 组以上三指标明显增加，可见 XDGM 能明显改善骨质疏松大鼠骨生物力特性。
结论
去卵巢致大鼠骨质疏松模型实验结果显示，XDGM 1、2组明显增加胫骨骨小梁体积百分比，降低去卵巢后大鼠的高转换型骨代谢状态，改善骨质疏松大鼠骨形态学特性；增加股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量，改善骨质疏松大鼠骨生物力学特性；增加骨质疏松大鼠骨密度；同时 XDGM 能提高血清 Ca、P、PINP 含量及 CT、PTH 水平，为骨形成提供丰富的原料及激素刺激，改善骨质疏松状态，使骨形成大于骨吸收。另外 XDGM 预防及治疗维甲酸致骨质疏松模型结果也显示，XDGM1、2组明显增加胫骨骨小梁体积百分比，明显增加股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量，对骨质疏松大鼠骨形态学及骨生物力学特性有明显改善作用。
综合以上结果，XDGM 降低高转换型骨代谢状态，改善骨形态学及骨生物力学特性，增加骨密度，提示 XDGM 可用于绝经期骨质疏松的治疗。
具体实施方式
实施例1：
原料药配方为：盐菟丝子380g，淫羊藿220g，地黄200g，丹参155g，煅牡蛎55g，盐补骨脂155g。
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，用70%乙醇提取二次，每次2小时，加入乙醇量为药材的10倍,提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加12倍量水提取三次，提取时间为1小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
步骤B和步骤C混匀所得的细粉共同构成了本发明药物组合物的活性组分。
实施例2：
原料药配方为：盐菟丝子400g，淫羊藿200g，地黄200g，丹参160g，煅牡蛎53g，盐补骨脂160g。
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，菟丝子先破碎，用60%乙醇提取二次，每次1.5小时，第一次加醇10倍量，第二次加醇8倍量，提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加水提取三次，第一次加12倍量水，提取2小时；第二次和第三次加10倍量水，提取时间为1小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得细粉合并，按常规工艺制粒，整粒，压片即得。
实施例3：
菟丝子600g，淫羊藿100g，地黄300g，丹参80g，牡蛎80g，补骨脂80g。
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，菟丝子先破碎，用50%乙醇提取二次，每次1.5小时，第一次加醇10倍量，第二次加醇8倍量，提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加10倍量水提取三次，提取时间为2小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得细粉合并，按常规工艺制粒，整粒，装胶囊即得。
实施例4：
菟丝子200g，淫羊藿300g，地黄100g，丹参240g，牡蛎25g，补骨脂240g。
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，菟丝子先破碎，用60%乙醇提取二次，每次1.5小时，第一次加醇10倍量，第二次加醇8倍量，提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加10-12倍量水提取三次，提取时间为1-2小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得细粉合并，按常规工艺制粒，整粒，制备得到颗粒剂。
实施例5：
菟丝子500g，淫羊藿220g，地黄220g，丹参180g，牡蛎60g，补骨脂180g。
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，菟丝子先破碎，用60%乙醇提取二次，每次1.5小时，第一次加醇10倍量，第二次加醇8倍量，提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加10-12倍量水提取三次，提取时间为1-2小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得稠膏合并，按常规工艺制备得到口服液。
实施例6：
菟丝子330g，淫羊藿180g，地黄180g，丹参125g，牡蛎60g，补骨脂150g。
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，菟丝子先破碎，用60%乙醇提取二次，每次1.5小时，第一次加醇10倍量，第二次加醇8倍量，提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加10-12倍量水提取三次，提取时间为1-2小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得稠膏，按常规工艺制备得到注射剂。
Claims (15)
1.一种预防或治疗原发性骨质疏松症的药物组合物，其特征在于该组合物包括如下重量份的组分：菟丝子200-600份，淫羊藿100-300份，地黄100-300份，丹参80-240份，牡蛎25-80份，补骨脂80-240份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物包括如下重量份的组分：菟丝子200份，淫羊藿300份，地黄100份，丹参240份，牡蛎25份，补骨脂240份。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物包括如下重量份的组分：菟丝子600份，淫羊藿100份，地黄300份，丹参80份，牡蛎80份，补骨脂80份。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物包括如下重量份的组分：菟丝子400份，淫羊藿200份，地黄200份，丹参160份，牡蛎53份，补骨脂160份。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物包括如下重量份的组分：菟丝子380份，淫羊藿220份，地黄200份，丹参155份，牡蛎55份，补骨脂155份。
6.根据权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于该组合物的组分中，菟丝子优选为盐菟丝子，牡蛎优选为煅牡蛎，补骨脂优选为盐补骨脂。
7.根据权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于该组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、颗粒剂、注射剂或散剂。
8.根据权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于该组合物的活性组分是由以下步骤制成：
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，用50-70%乙醇提取二次，每次1-3小时，加入乙醇量为药材的6-10倍,提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加8-12倍量水提取三次，提取时间为1-3小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
步骤B和步骤C混匀所得的细粉共同构成了本发明药物组合物的活性组分。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于片剂的制备工艺为：
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，用50-70%乙醇提取二次，每次1-3小时，加入乙醇量为药材的6-10倍,提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加8-12倍量水提取三次，提取时间为1-3小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得细粉合并，按常规工艺制粒，整粒，压片即得。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于片剂的制备工艺优选为：
A、按处方量称取菟丝子和补骨脂，菟丝子先破碎，用60%乙醇提取二次，每次1.5小时，第一次加醇10倍量，第二次加醇8倍量，提取液滤过，合并，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，备用；
B、按处方量称取淫羊藿、地黄、丹参，加10-12倍量水提取三次，提取时间为1-2小时，提取液滤过，减压浓缩至60℃热测相对密度1.10±0.05的清膏，合并三次浓缩液，并与步骤A所得醇提清膏合并，浓缩至60℃热测相对密度1.20±0.05的稠膏，干燥、粉碎得到细粉；
C、牡蛎粉碎成最细粉，60Co辐照灭菌；
D、将步骤C所得牡蛎粉、步骤B所得细粉合并，按常规工艺制粒，整粒，压片即得。
11.根据权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于本药物组合物在制备绝经后骨质疏松症药物中的应用。
12.根据权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于本药物组合物在制备降低β胶联降解产物β-CTX药物中的应用。
13.根据权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于本药物组合物在制备治疗肾精亏虚证药物中的应用。
14.根据权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于本药物组合物在制备增加血清Ca、P 含量、增加骨形成标记物PINP 含量、降低骨形成标记物 BGP 含量、降低骨吸收标记物 ALP 及 TRACP含量或增加CT、PTH含量药物中的应用。
15.根据权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于本药物组合物在制备增加胫骨骨小梁体积百分比，增加股骨最大载荷、弯曲强度及弹性模量，改善骨形态学及骨生物力学特性药物中的应用。
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