CN115397472A - 抗cd30抗体-药物缀合物及其用于治疗hiv感染的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供抗CD30抗体‑药物缀合物及使用其以增加CD4+T细胞淋巴细胞计数或治疗HIV感染的方法。本发明亦提供用于增加CD4+T细胞淋巴细胞计数或治疗HIV感染的包含该与CD30结合的抗体药物‑缀合物的制品或试剂盒。

Description

抗CD30抗体-药物缀合物及其用于治疗HIV感染的用途
合作研究与开发协议
本发明是为履行与美国国立卫生研究院(美国卫生与公众服务部辖下机构)的合作研究与开发协议而创造。美国政府对本发明享有特定权利。
相关申请的交叉引用
本申请主张美国临时专利申请第62/930,342号(2019年11月4日提出申请)的优先权，该申请的内容全文以引用方式并入本文。
提交ASCII文本文件序列表
下列提交的ASCII文本文件的内容全文以引用方式并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：761682002640SEQLIST.TXT，记录日期：2020年10月29日，大小：6KB)。
技术领域
本申请涉及抗CD30抗体-药物缀合物及使用其以增加CD4+T细胞淋巴细胞计数或治疗HIV感染的方法。
背景技术
人免疫缺陷病毒感染及后天免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)是因感染人免疫缺陷病毒(HIV)所造成的一系列病况。已表征两种类型的HIV：HIV-1及HIV-2。HIV是一种逆转录病毒，其主要感染人免疫系统组分，诸如CD4+T细胞淋巴细胞、巨噬细胞及树突细胞。其直接及间接摧毁CD4+T细胞。CD4+T细胞扮演保护人体不受病毒及真菌侵扰的重要角色，因此当被破坏时，宿主变得免疫缺陷，从而使受感染患者易被额外病毒(其可导致癌症，诸如淋巴瘤)及真菌感染。即使经过治疗，HIV病毒库持续存在于经感染的细胞中。T调节细胞(Treg)已被认为是可能的HIV库。已证实Treg表达CD30。
在2016年，全世界约有3670万名HIV感染者且导致1百万起死亡。从1980年代初期AIDS被识别时起到2017年，疾病在全世界已造成估计3500万起死亡。在北美HIV感染者/AIDS患者(PLWHA)的流行率已随时间持续上升，从2000年约800,000人至2006年的106万人及2018年的117万人。这大部分是因为始于1990年代中期的组合抗逆转录病毒疗法(cART)。此疗法增加寿命，且随着相对稳定的每年感染率，流行率因此而增加。自从实施cART之后，AIDS定义型癌症(侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、Kaposi氏肉瘤(KS)及子宫颈癌(CC))的发生率下降。这3种癌症不是由HIV病毒本身造成，而是因为摧毁CD4+T细胞，允许EbsteinBarr病毒、HHV8病毒及人乳突瘤病毒再活化及诱导肿瘤形成，因而形成AIDS定义型恶性病。取决于研究，AIDS定义型癌症占PLWHA所有死亡的7至15％及非AIDS定义型恶性病占12至27％，使癌症成为PLWHA的主要死因。
CD30最早是由单克隆抗体Ki-1识别(Schwab et al.,1982,Nature 299：65-67)。此单克隆抗体是为对抗Hodgkin及Reed-Sternberg(H-RS)细胞(即霍奇金氏淋巴瘤的恶性细胞)而开发的。后续描述第二个能够结合不同于Ki-1所辨识者的福尔马林抗性表位的单克隆抗体(Schwarting et al.,1989 Blood 74：1678-1689)。四个额外抗体的识别导致在1986年第三届白血球分型研讨会建立CD30簇(McMichael,A.,ed.,1987,Leukocyte TypingIII(Oxford：Oxford University Press))。CD30是120千道尔顿膜糖蛋白(Froese et al.,1987,J.Immunol.139：2081-87)及TNF受体超家族的成员，已显示其为霍奇金氏淋巴瘤及退行性大细胞淋巴瘤(ALCL，一种非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)子集)的恶性细胞标志(Dürkop etal.,1992,Cell 88：421-427)。已发现CD30在所有霍奇金氏淋巴瘤及大部分ALCL的细胞表面上高度表达(Josimovic-Alasevic et al.,1989,Eur.J.Immunol.19：157-162)。
已在临床前模型及临床研究两者中探讨对CD30抗原具特异性的单克隆抗体作为用于递送细胞生长抑制药物、植物毒素及放射性同位素至表达CD30的癌细胞的媒剂(Engert et al.,1990,Cancer Research 50：84-88；Barth et al.,2000,Blood 95：3909-3914)。在霍奇金氏淋巴瘤患者中，CD30抗原的靶向可使用低剂量的抗CD30抗体BerH2达成(Falini et al.,1992,British Journal of Haematology 82：38-45)。然而，尽管成功地体内靶向恶性肿瘤细胞，没有一位患者经历肿瘤消退。在后续临床试验中，将毒素皂草素(saporin)化学缀合至BerH2抗体且所有四位患者显示肿瘤质量快速及实质减少(Faliniet al.,1992,Lancet 339：1195-1196)。然而，使用将毒素dgA缀合至Ki-1抗体的抗体-药物缀合物(ADC)的体外研究当在第1期临床试验中向抗性HL患者施用时仅显示中度疗效(Schnell et al.,2002,Clinical Cancer Research,8(6)：1779-1786)。
维汀-本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)是由通过蛋白酶可切割接头缀合至微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E的抗CD30单克隆抗体所构成的抗体-药物缀合物。已经核准维汀-本妥昔单抗用于治疗在自体干细胞移植(ASCT)失败之后或非ASCT候选患者在至少2种先前多药剂化学疗法方案失败之后的典型霍奇金氏淋巴瘤患者及作为具有复发/进展增加风险的霍奇金氏淋巴瘤患者的ASCT后巩固治疗(
Figure BDA0003715431890000031
(维汀-本妥昔单抗)美国处方信息)。亦核准用于在至少一种先前多药剂化学疗法方案失败之后的全身性退行性大细胞淋巴瘤。
尽管使用高活性组合抗逆转录病毒疗法(cART)，病毒库持续存在于接受cART的个体的经感染的细胞中。有一些治疗策略可降低这些经持续感染的细胞的数量，但仍急迫需要可清除或减少HIV库负荷且增加CD4+T细胞淋巴细胞计数的新颖方案。
本文所引证的所有参考文献包括专利申请、专利公开案及科学文献皆以引用方式完整并入本文中，如同每个单独的参考文献是具体且单独地表明以引用方式并入本文中一样。
发明内容
本文提供一种治疗受试者的HIV感染的方法，其包含向该受试者施用抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。本文亦提供一种治疗受试者的HIV感染的方法，其基本上由下列组成：向该受试者施用抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。本文亦提供一种治疗受试者的HIV感染的方法，其由下列组成：向该受试者施用抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，该HIV感染为HIV-1感染。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物时不患有血液癌症。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少24个月。在一些实施方案中，该血液癌症选自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)及退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)所组成的组。在一些实施方案中，该血液癌症为典型霍奇金氏淋巴瘤。在本文任何实施方案的一些实施方案中，该典型霍奇金氏淋巴瘤为第IIA期(具有大肿块)、第IIB期、第III期或第IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，该退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性退行性大细胞淋巴瘤(sALCL)。在一些实施方案中，该退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为原发性皮肤退行性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，该皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈状肉芽肿(MF)。在一些实施方案中，该蕈状肉芽肿(MF)为CD30阳性蕈状肉芽肿(MF)。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；且
其中该轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，且该轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD30抗体为AC10。在一些实施方案中，抗CD30抗体为cAC10。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物进一步包含介于该抗CD30抗体或其抗原结合部分与该单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，该接头为可切割肽接头。在一些实施方案中，该单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，该单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以约0.1mg/kg至约1.3mg/kg受试者体重的剂量范围施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以约0.3mg/kg至约0.9mg/kg受试者体重的剂量范围施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以约0.3mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以约0.6mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以约0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物约每3周施用一次。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物每3周施用一次。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物施用6个3周治疗周期。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物通过静脉输注向该受试者施用。在一些实施方案中，静脉输注为约30分钟输注。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有<200个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有血浆HIV RNA≥1000复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥200复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有大于9个月的预期寿命。在一些实施方案中，受试者具有绝对嗜中性球数≥750/mm3。在一些实施方案中，受试者为男性且具有血红素≥10.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且具有血红素≥9.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者具有血清丙氨酸转氨酶(SGPT/ALT)<2.5倍正常上限值(ULN)。在一些实施方案中，受试者具有血清天冬氨酸转氨酶(SGOT/AST)<2.5x ULN。在一些实施方案中，受试者具有(总)胆红素<2.5x ULN。在一些实施方案中，受试者具有肌酸酐<1.5x ULN。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受抗逆转录病毒疗法(ART)达至少24周。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少24个月。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物与ART组合施用。在一些实施方案中，该ART为核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂或药物动力学增强剂。在一些实施方案中，ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中二种或超过二种。在一些实施方案中，该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中三种或超过三种。在一些实施方案中，该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中四种或超过四种。在一些实施方案中，该ART包含阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、多拉韦林(doravirine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、阿扎那韦(atazanavir)、达如那韦(darunavir)、福萨那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、马拉维若(maraviroc)、德罗格韦(dolutegravir)、雷特格韦(raltegravir)、伊巴利单抗(ibalizumab)、及考比西他(cobicistat)中的一个或多个。在一些实施方案中，施用抗体-药物缀合物导致受试者的HIV病毒负荷量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的病毒负荷量降低。在一些实施方案中，HIV病毒负荷量通过测量CD4+T细胞相关HIV DNA来评估。在一些实施方案中，HIV病毒负荷量通过测量CD4+T细胞相关HIV RNA来评估。在一些实施方案中，受试者在施用抗体-药物缀合物之后至少24周、至少48周或至少96周之后展现小于或等于每mL血浆50复制数的HIV病毒颗粒(<50c/mL)的病毒负荷量。在一些实施方案中，施用抗体-药物缀合物导致清除受试者的HIV感染。在一些实施方案中，施用该抗体-药物缀合物导致Treg细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量降低。在一些实施方案中，Treg细胞为CD4+。在一些实施方案中，Treg细胞为CD30+。在一些实施方案中，施用该抗体-药物缀合物导致记忆T细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量降低。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD4+。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD30+。在一些实施方案中，施用该抗体-药物缀合物导致CD4+T细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量增加。在一些实施方案中，受试者为人类。
本文亦提供一种试剂盒，其包含：(a)剂量范围约0.1mg至约500mg的与CD30结合的抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀或其功能类似物或其功能衍生物缀合的抗CD30抗体或其抗原结合片段；及(b)根据本文实施方案中任一项使用该抗体-药物缀合物的说明。
本文亦提供与CD30结合的抗体-药物缀合物于制造用于在本文中的任何实施方案中的药物的用途。
本文亦提供用于在本文中的任何实施方案中的与CD30结合的抗体-药物缀合物。
本文亦提供一种增加感染人免疫缺陷病毒(HIV)的受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数的方法，其包含向该受试者施用抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。本文亦提供一种增加感染人免疫缺陷病毒(HIV)的受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数的方法，其基本上由下列组成：向该受试者施用抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。本文亦提供一种增加感染人免疫缺陷病毒(HIV)的受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数的方法，其由下列组成：向该受试者施用抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，该HIV感染为HIV-1感染。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有<200个细胞/μL的CD4+T细胞淋巴细胞计数。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有>50个细胞/μL的CD4+T细胞淋巴细胞计数。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物时不患有血液癌症。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少24个月。在一些实施方案中，该血液癌症为选自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)及退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)所组成的组。在一些实施方案中，该血液癌症为典型霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，该典型霍奇金氏淋巴瘤为第IIA期(具有大肿块)、第IIB期、第III期或第IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，该退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性退行性大细胞淋巴瘤(sALCL)。在一些实施方案中，该退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为原发性皮肤退行性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，该皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈状肉芽肿(MF)。在一些实施方案中，该蕈状肉芽肿(MF)为CD30阳性蕈状肉芽肿(MF)。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；且
其中该轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，且该轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD30抗体为AC10。在一些实施方案中，抗CD30抗体为cAC10。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物进一步包含介于该抗CD30抗体或其抗原结合部分与该单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，该接头为可切割肽接头。在一些实施方案中，该可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，该单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，该单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以约1.2mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以1.2mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以约0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物以0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物约每2周施用一次。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物每2周施用一次。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物施用四个2周治疗周期。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物通过静脉输注向该受试者施用。在一些实施方案中，静脉输注为约30分钟输注。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有大于9个月的预期寿命。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受抗逆转录病毒疗法(ART)达至少24周。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少24个月。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物与ART组合施用。在一些实施方案中，该ART为核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂或药物动力学增强剂。在一些实施方案中，ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中二种或超过二种。在一些实施方案中，该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中三种或超过三种。在一些实施方案中，该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中四种或超过四种。在一些实施方案中，该ART包含阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、多拉韦林(doravirine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、阿扎那韦(atazanavir)、达如那韦(darunavir)、福萨那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、马拉维若(maraviroc)、德罗格韦(dolutegravir)、雷特格韦(raltegravir)、伊巴利单抗(ibalizumab)、及考比西他(cobicistat)中的一个或多个。在一些实施方案中，ART不包含强力CYP3A4抑制剂。在一些实施方案中，ART不包含强力P-gp抑制剂。在一些实施方案中，施用该抗体-药物缀合物导致该受试者的该CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过200个细胞/μL。在一些实施方案中，施用该抗体-药物缀合物导致该CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的该CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少50个细胞/μL。在一些实施方案中，施用该抗体-药物缀合物导致该受试者的该CD8+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的该CD8+T细胞淋巴细胞计数增加。在一些实施方案中，施用该抗体-药物缀合物导致Treg细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量降低。在一些实施方案中，Treg细胞为CD4+。在一些实施方案中，Treg细胞为CD30+。在一些实施方案中，施用该抗体-药物缀合物导致记忆T细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量降低。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD4+。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD30+。在一些实施方案中，受试者在施用以增加该受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数之前不曾施用抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，受试者为人类。
本文亦提供一种试剂盒，其包含：(a)剂量范围约0.1mg至约500mg的与CD30结合的抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀或其功能类似物或其功能衍生物缀合的抗CD30抗体或其抗原结合片段；及(b)根据本文实施方案中任一项使用该抗体-药物缀合物的说明。
本文亦提供与CD30结合的抗体-药物缀合物于制造用于在本文中的任何实施方案中的药物的用途。
本文亦提供用于在本文中的任何实施方案中的与CD30结合的抗体-药物缀合物。
附图说明
图1A至1B的图表显示各种浓度的维汀-本妥昔单抗(BV)对于各种T细胞群体中存活细胞总数(图1A)或各种T细胞群体中CD30+存活细胞数量(图1B)的效应。各种T细胞群体展示为Treg(●)、初始CD4
Figure BDA0003715431890000111
记忆CD4(▲)、初始CD8(▼)及记忆CD8(■)。数据经表示为相对于未处理对照的存活细胞计数。
图2A至2B的图表显示通过流式细胞术所监测的各种T细胞群体随时间的CD30及CD30L表达。图2A显示在3天活化时间进程内的代表性流式细胞图。图2B显示各T细胞群体随时间的CD30+百分比。各种T细胞群体为展示为Treg(●)、初始CD4
Figure BDA0003715431890000112
记忆CD4(▲)、初始CD8(▼)及记忆CD8(■)。
图3A至3B的图表显示通过流式细胞术所测量的各种T细胞群体随时间的若丹明123外排。图3A显示Treg、初始CD4(CD4 TN)、记忆CD4(CD4 TMEM)、初始CD8(CD8 TM)及记忆CD8(CD8 TMEM)T细胞在37℃下的若丹明外排。图3B显示各种T细胞群体在3小时时间进程内的若丹明外排。各种T细胞群体展示为Treg(●)、初始CD4
Figure BDA0003715431890000113
记忆CD4(▲)、初始CD8(▼)及记忆CD8(■)。
图4的图表显示以游离单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的滴定物在4天时程内处理各种T细胞群体的效应。各种T细胞群体展示为Treg(●)、初始CD4
Figure BDA0003715431890000114
记忆CD4(▲)、初始CD8(▼)及记忆CD8(■)。
具体实施方式
I.定义
为了可更清楚地了解本公开，首先定义一些用语。如在本申请中所使用，除了在本文中另外明示提供者，下列各用语应具有以下阐述的意义。额外的定义在整个申请中阐述。
在本文中使用的用语“和/或”应被视为特定公开二个指明特征或组分的各者无论有或无另一者。因此，当使用于本文诸如“A和/或B”的用词中，用语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)及“B”(单独)。同样地，当使用于本文诸如“A、B和/或C”的用词中，用语“和/或”意图包含下列方面的各者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；及C(单独)。
应理解本文所述的本发明的方面及实施方案包括“包含(comprising)”、“组成(consisting)”及“基本上由组成(consisting essentially of)”方面及实施方案。
除非另行定义，此处所使用的所有技术及科学用语和本公开相关领域普通技术人员所通常了解的意义相同。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and MolecularBiology,Juo,Pei-Show,2nd ed.,2002,CRC Press；The Dictionary of Cell andMolecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press；及Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Press为本领域技术人员提供本公开所使用的许多用语的一般字典。
单位、前缀及符号表示为那些的国际单位制(SI)接受形式。数值范围包含界定该范围的数值。在本文中提供的标题不是本公开的各种方面的限制，其可参照说明书作为整体提供。因此，以下定义的用语通过参照整个说明书将得到更完整的定义。
“CD30”或“TNFRSF8”是指一种属于肿瘤坏死因子受体超家族成员的受体。CD30为在经活化的CD4+及CD8+T细胞及B细胞及经病毒感染的淋巴细胞上表达的跨膜糖蛋白。CD30与TRAF2及TRAF3交互作用以媒介导致NF-κB活化的信号传导。CD30作用为细胞凋亡的正调节子，且已显示限制自动反应性CD8效应T细胞的增生潜力。CD30亦由各种形式的淋巴瘤表达，包括霍奇金氏淋巴瘤(CD30由Reed-Sternberg细胞表达)及非霍奇金氏淋巴瘤(例如，弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周边T细胞淋巴瘤(PTCL)及皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL))。
用语“Treg”或“调节T细胞”是指抑制CD4+CD25+及CD8+T细胞增生和/或效应功能或以其他方式下调免疫反应的CD4+T细胞。特别是，Treg可下调自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞以及其他免疫细胞所媒介的免疫反应。
用语“调节T细胞功能”或“Treg的功能”可交互使用以指Treg导致CD4+CD25+或CD8+T细胞增生减少或效应T细胞所媒介的免疫反应减少的任何生物功能。Treg功能可经由本领域中已建立的技术测量。用于测量Treg功能的有用体外测定的非限制性实例包括Transwell抑制测定以及体外测定，其中标靶常规T细胞(Tconv)及自人周边血液或脐带血(或鼠脾脏或淋巴结)纯化的Treg可选地通过抗CD3+抗CD28涂布珠(或抗原呈现细胞(APC)，诸如例如经照射的脾细胞或经纯化的树突细胞(DC)或经照射的PBMC)活化，随后体外检测常规T细胞的增生(例如，通过测量放射性核苷酸(诸如例如[H]-胸苷)或荧光核苷酸的并入，或通过Cayman Chemical MTT细胞增生测定试剂盒，或通过通过以流式细胞术监测绿色荧光染料酯CFSE或Seminaphtharhodafluor(SNARF-1)染料的稀释)。其他常见测定测量T细胞的细胞因子反应。Treg功能的有用的体内测定包括其中Treg扮演重要角色的疾病动物模型中的测定，包括例如：(1)恒定模型(使用初始恒定扩增CD4+T细胞作为主要由Treg抑制的标靶细胞)、(2)炎性肠病(IBD)恢复模型(使用Thl T细胞(Thl7)作为主要由Treg抑制的标靶细胞)、(3)实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)模型(使用Thl 7及Thl T细胞作为主要由Treg抑制的标靶细胞)、(4)B16黑色素瘤模型(抑制抗肿瘤免疫力)(使用CD8+T细胞作为主要由Treg抑制的标靶细胞)、(5)抑制过继性转移结肠炎中的结肠发炎，其中初始CD4+CD45RBMTconv细胞为经转移至RagV小鼠、及(6)Foxp3救援模型(使用淋巴细胞作为主要由Treg抑制的标靶细胞)。根据一个规程，所有模型需要提供供体T细胞群体的小鼠以及Ragl-/-或Foxp3小鼠作为接受者。各种有用测定的更详细信息请见例如，Collison and Vignali,In VitroTreg Suppression Assays,Chapter 2 in Regulatory T Cells：Methods andProtocols,Methods in Molecular Biology,Kassiotis and Liston eds.,Springer,2011,707：21-37；Workman et al,In Vivo Treg Suppression Assays,Chapter 9 inRegulatory T Cells：Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Kassiotis and Liston eds.,Springer,2011,119-156；Takahashi et al,Int.Immunol,1998,10：1969-1980；Thornton et al,J.Exp.Med.,1998,188：287-296；Collison et al,J.Immunol,2009,182：6121-6128；Thornton and Shevach,J.Exp.Med.,1998,188：287-296；Asseman et al,J.Exp.Med.,1999,190：995-1004；Dieckmann et al,J.Exp.Med.,2001,193：1303-1310；Belkaid,Nature Reviews,2007,7：875-888；Tang and Bluestone,Nature Immunology,2008,9：239-244；Bettini and Vignali,Curr.Opin.Immunol,2009,21：612-618；Dannull et al,J Clin Invest,2005,115(12)：3623-33；Tsaknaridis,etal,J Neurosci Res.,2003,74：296-308。
用语“免疫疗法”是指通过包含诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法来治疗罹患疾病、具有罹病风险或苦于疾病复发的受试者。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的任何各种方法及递送系统将治疗剂物理导入至受试者。例示性施用途径包括的静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊椎或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文中所使用的用语“肠胃外施用(parenteraladministration)”是指除经肠及局部施用以外的通常通过注射的施用模式，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、脊椎鞘内、淋巴内、病灶内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊椎内、硬膜外及胸骨内注射及输注，以及体内电穿孔。治疗剂可经由非肠胃外途径或口服施用。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或黏膜施用途径，例如鼻内、经阴道、经直肠、舌下或局部。施用亦可例如进行一次、复数次和/或在一个或多个延长的期间内实施。
在本文中可互换使用的用语“基线(baseline)”或“基线值(baseline value)”可指施用疗法(例如，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物)之前或开始施用疗法时症状的测量值或表征。基线值可与参考值比较以判定在本文中考虑的CD30相关疾病(例如，HIV感染)的症状的减少或改善。在本文中可互换使用的用语“参考(reference)”或“参考值(reference value)”可指施用疗法(例如，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物)之后症状的测量值或表征。参考值可在给药方案或治疗周期期间或完成给药方案或治疗周期时测量一或多次。“参考值”可为绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一范围的值；平均值(average value)；中位数值；平均值(mean value)；或相较于基线值的值。
类似地，“基线值”可为绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一范围的值；平均值；中位数值；平均值；或相较于参考值的值。参考值和/或基线值可获自一名个体、两名不同个体或一群个体(例如，一群二、三、四、五或超过五名个体)。
如本文中所使用的用语“单一疗法(monotherapy)”是指抗CD30抗体-药物缀合物为在治疗周期期间向受试者施用的唯一抗HIV剂。然而，可向受试者施用其他治疗剂。例如，向患有HIV的受试者施用以治疗与HIV感染相关但非实际HIV感染本身的症状(包括例如发炎、疼痛、体重减轻及全身不适)的抗发炎剂或其他药剂可在单一疗法期间施用。
如本文中所使用的“不良事件(adverse event,AE)”与医学治疗的使用相关的任何不利及通常非意图或非所欲征候(包括异常实验室结果)、症状或疾病。医学治疗可具有一个或多个相关AE且各AE可具有相同或不同程度的严重性。提及能够“改变不良事件(altering adverse events)”的方法是指一治疗方案降低与使用不同治疗方案相关的一个或多个AE的发生率和/或严重性。
如本文中所使用的“严重不良事件(serious adverse event)”或“SAE”为符合下列标准之一的不良事件：
·致死或危及生命(在严重不良事件的定义中所使用的“危及生命(life-threatening)”是指患者在事件发生时有死亡风险的事件；不是指如果更为严重理论上可能造成死亡的事件。
·导致持续或显著失能/无能力
·造成先天异常/先天缺陷
·具医学显著性，即定义为危害患者或可能需要医学或手术介入以防止上列结果之一的事件。必须进行医学及科学判断以决定AE是否具“医学显著性”
·需要住院或延长目前的住院或，但排除下列：1)非与任何病况恶化相关的例行治疗或监测实际疾病；2)与研究适应症不相关且在签署知情同意书之后未恶化的既有病况的选择性或预先计划的治疗；及3)在患者整体病况没有任何恶化下的社会原因及喘息照顾。
用语“免疫球蛋白(immunoglobulin)”是指一类结构相关的糖蛋白，所述糖蛋白由二对多肽链所组成，即一对低分子量轻(L)链及一对重(H)链，所有四个链通过双硫键互相连接。免疫球蛋白的结构已有详细介绍。见例如Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.,ed.,2nd ed.Raven Press,N.Y.(1989))。简言之，各重链一般包含重链可变区(在本文中缩写为VH或VH)及重链恒定区(CH或CH)。重链恒定区一般包含三个结构域CH1、CH2及CH3。重链通常在所谓的“铰链区”经由双硫键互相连接。各轻链一般包含轻链可变区(在本文中缩写为VL或VL)及轻链恒定区(CL或CL)。轻链恒定区一般包含一个结构域CL。CL可为κ(kappa)或λ(lamba)同型。用语“恒定结构域”及“恒定区”在本文中可互相交互使用。免疫球蛋白可衍生自任何公知同型，包括但不限于IgA、分泌性IgA、IgG及IgM。IgG亚型亦为本领域技术人员所广为周知及包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。“同型”是指由重链恒定区基因所编码的抗体类型或亚型(例如，IgM或IgG1)。
用语“可变区(variable region)”或“可变结构域(variable domain)”是指涉及抗体与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。天然抗体的重链及轻链的可变区(分别为VH及VL)可进一步细分成穿插于较为保守的区域(称为框架区(FR))之间的超变异性区域(或超变异区，其在结构定义圈环的序列和/或形式上可为超变异)，又称为互补决定区(CDR)。用语“互补决定区(complementarity determining region)”及“CDR”与“超变异区(hypervariable region)”或“HVR”同义，为本领域中已知且是指抗体可变区内授予抗原特异性和/或结合亲和性的非毗连氨基酸序列。一般来说，每个重链可变区中有三个CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)及每个轻链可变区中有三个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。“框架区(Framework region)”及“FR”为本领域中已知，是指重链及轻链可变区的非CDR部分。一般来说，每个全长重链可变区中有四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)及每个全长轻链可变区中有四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。在各VH及VL中，三个CDR及四个FR通常以下列顺序自氨基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(亦见Chothia and LeskJ.Mot.Biol.,195,901-917(1987))。
在本发明的情况中的用语“抗体(antibody)”(Ab)是指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的片段或其之一的衍生物，其具有在典型生理条件下以显著期间的半衰期与抗原特异性结合的能力，该半衰期诸如至少约30min、至少约45min、至少约一小时(h)、至少约二小时、至少约四小时、至少约八小时、至少约12小时(h)、约24小时或多于24小时、约48小时或多于48小时、约三、四、五、六、七或多于七天等或任何其他相关的功能定义期间(诸如足以诱导、促进、增强和/或调节与抗体结合抗原相关的生理反应的时间和/或足以供抗体招募效应物活性的时间)。免疫球蛋白分子的重链及轻链的可变区包含与抗原交互作用的结合结构域。抗体(Ab)的恒定区可媒介免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)及补体系统的组分诸如C1q(补体活化典型途径中的第一组分)。抗体亦可为双特异性抗体、双体抗体、多特异性抗体或类似分子。
本文中使用的用语“单克隆抗体(monoclonal antibody)”是指以单一一级氨基酸序列重组产生的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物展示对特定表位的单一结合特异性及亲和性。因此，用语“人单克隆抗体”是指显示单一结合特异性的抗体，其具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变及恒定区。人单克隆抗体可通过包括B细胞的杂交瘤产生，该B细胞获自具有包含人重链转基因及轻链转基因的基因组的转基因或转染色体非人动物(诸如转基因小鼠)并融合至永生化细胞。
“经分离的抗体(isolated antibody)”是指实质上不含其他具有不同抗原特异性的抗体的抗体(例如与CD30特异性结合的经分离的抗体实质上不含与CD30以外的抗原特异性结合的抗体)。然而，与CD30特异性结合的经分离的抗体可具有对其他抗原(诸如不同物种的CD30分子)的交叉反应性。此外，经分离的抗体可实质上不含其他细胞材料和/或化学物。在一实施方案中，经分离的抗体包括与另一药剂(例如小分子药物)连接的抗体缀合物。在一些实施方案中，经分离的抗CD30抗体包括抗CD30抗体与小分子药物(例如MMAE或MMAF)的缀合物。
“人抗体(human antibody)”(HuMAb)是指具有可变区且其中的FR及CDR皆源自人种系免疫球蛋白序列的抗体。另外，如果抗体含有恒定区，该恒定区亦衍生自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可包括非由人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或定点突变形成或通过体内体突变导入的突变)。然而，如本文中所使用的用语“人抗体(human antibody)”无意包括其中衍生自另一哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列被移植至人框架序列的抗体。用语“人抗体”及“全人抗体(fully humanantibody)”为同义使用。
如本文中所使用的用语“人源化抗体(humanized antibody)”是指经基因工程改造的非人抗体，其含有人抗体恒定结构域及经修饰以含有与人可变结构域具有高度序列同源性的非人可变结构域。此可通过将六个一起形成抗原结合部位的非人抗体互补决定区(CDR)移植至同源人受体框架区(FR)上达成(见WO92/22653及EP0629240)。为了完全重构亲代抗体的结合亲和性及特异性，可能需要将来自亲代抗体(即非人抗体)的框架残基取代成人框架区(回复突变)。结构同源性模型构建可能有助于识别框架区中对于抗体的结合性质为重要的氨基酸残基。因此，人源化抗体可包含非人CDR序列、主要是人框架区(可选地包含一个或多个氨基酸回复突变成非人氨基酸序列)及全人恒定区。可选地，可施用额外的氨基酸修饰(不一定是回复突变)以获得具有优选特征(诸如亲和性及生化性质)的人源化抗体。
如本文中所使用的用语“嵌合抗体(chimeric antibody)”是指其中可变区衍生自非人物种(例如衍生自啮齿动物)且恒定区衍生自不同物种(诸如人)的抗体。嵌合抗体可通过抗体工程改造来产生。“抗体工程改造(Antibody engineering)”为一通俗使用于不同种类的抗体修饰的用语，且其为技术人员广为周知的过程。具体而言，嵌合抗体可使用如Sambrook et al.,1989,Molecular Cloning：A laboratory Manual,New York：ColdSpring Harbor Laboratory Press,Ch.15所述的标准DNA技术产生。因此，嵌合抗体可为经基因或经酶催化工程改造的重组抗体。产生嵌合抗体在技术人员的知识范围以内，因此产生根据本发明的嵌合抗体可通过非本文所述的其他方法实施。开发用于治疗应用的嵌合单克隆抗体是为了减少抗体免疫原性，其一般可含有非人(例如鼠)可变区(对受到关注的抗原具特异性)及人恒定抗体重链及轻链结构域。用于嵌合抗体的情况中的用语“可变区(variable region)”或“可变结构域(variable domain)”是指包含免疫球蛋白的重链及轻链两者的CDR及框架区的区域。
“抗-抗原抗体(anti-antigen antibody)”是指与抗原结合的抗体。例如，抗CD30抗体是与抗原CD30结合的抗体。
抗体的“抗原结合部分(antigen-binding portion)”或“抗原结合片段(antigen-binding fragment)”是指抗体的一个或多个片段，该一个或多个片段保留完整抗体与抗原特异性结合的结合能力。抗体片段(例如抗原结合片段)的实施例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')2；双价抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；及由抗体片段所形成的多特异性抗体。以木瓜酶消化抗体产生二个相同的各具有单一抗原结合部位的抗原结合片段(称为“Fab”片段)及一个残余的“Fc”片段(其名称反映其容易结晶的能力)。胃蛋白酶处理产生具有二个抗原结合部位且仍能够与抗原交联的F(ab’)2片段。
相对于参考多肽序列的“序列同一性百分比(Percent(％)sequence identity)”定义为在排比序列及导入空位(若需要)以达成最大序列同一性百分比，且不考虑任何保守性取代作为序列同一性的一部分之后，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。为达判定氨基酸序列同一性百分比目的的排比可以本领域中的各种方式达成，例如使用提供给大众的计算机软件诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可判定排比序列的适当参数，包括要达成比较序列全长的最大排比所需的任何算法。例如，给定氨基酸序列A与、和或相对于给定氨基酸序列B的序列同一性％(可替代地措辞与、和或相对于给定氨基酸序列B具有或包含特定序列同一性％的给定氨基酸序列A)计算如下：
100乘以分数X/Y
其中X为在A与B的程序排比中由序列评分为同一性匹配的氨基酸残基数，且其中Y为B中氨基酸残基的总数。可以了解的是，若氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度，则A相对于B的序列同一性％将不等于B相对于A的序列同一性％。
如本文中所使用，用语“结合(binding、binds)”或“特异性结合(specificallybinds)”在抗体与预定抗原结合的情况中通常为具有对应当通过例如生物膜干涉术(BLI)技术于Octet HTX仪器中使用抗体作为配体及抗原作为分析物所判定约10-6M或更小、例如10-7M或更小、诸如约10-8M或更小、诸如约10-9M或更小、约10-10M或更小或约10-11M或甚至更小的KD的亲和性的结合，且其中该抗体与预定抗原结合的亲和性所对应的KD相较于其与除了预定抗原或密切相关抗原以外的非特异性抗原(例如BSA、酪蛋白)结合的KD至少十倍较低、诸如至少100倍较低、例如至少1,000倍较低、诸如至少10,000倍较低、例如至少100,000倍较低。结合的KD所降低的量取决于抗体的KD，因此当抗体的KD非常低时，与抗原结合的KD低于与非特异性抗原结合的KD的量可为至少10,000倍(也就是抗体具高度特异性)。
此处所使用的用语“KD”(M)是指特定抗体抗原交互作用的解离平衡常数。亲和性(如本文中所使用)与KD呈负相关，也就是说较高亲和性意指较低KD而较低亲和性意指较高KD。
用语“ADC”是指抗体-药物缀合物，该用语在本发明的情况中是指与如本申请所述的药物部份(moiety)(例如MMAE或MMAF)偶合的抗CD30抗体。
缩写“vc”及“val-cit”是指双肽缬氨酸-瓜氨酸。
缩写“PAB”是指自毁型间隔子：
Figure BDA0003715431890000201
缩写“MC”是指延伸子顺丁烯二酰亚氨基己酰基：
Figure BDA0003715431890000202
用语“Ab-MC-vc-PAB-MMAE”是指透过MC-vc-PAB接头与药物MMAE缀合的抗体。
用语“cAC10-MC-vc-PAB-MMAE”是指透过MC-vc-PAB接头与药物MMAE缀合的嵌合AC10抗体。
“抗CD30 vc-PAB-MMAE抗体-药物缀合物”是指与药物MMAE经由接头缀合的抗CD30抗体，该接头包含双肽缬氨酸瓜氨酸及如美国专利第9,211,319号的式(I)所示的自毁型间隔子PAB。
受试者的“治疗(treatment)”或“疗法(therapy)”或“治疗(treating)”受试者是指出于反转、减轻、改善、抑制、推迟或预防与疾病相关的症状、并发症、病况或生化征象的开始、进展、发展、严重性或复发性的目的而在受试者实施的任何类型的介入或过程或向受试者施用活性剂。
“受试者(subject)”包括任何人类或非人动物。用语“非人动物(non-humananimal)”包括但不限于脊椎动物诸如非人灵长动物、绵羊、犬及啮齿动物诸如小鼠、大鼠及天竺鼠。在一些实施方案中，受试者为人类。用语“受试者(subject)”及“患者(patient)”及“个体(individual)”在本文中可以互换使用。
药物或治疗剂的“有效量(effective amount)”或“治疗有效量(therapeuticallyeffective amount)”或“治疗有效剂量(therapeutically effective dosage)”是指当单独使用或与另一治疗剂组合使用时，如降低疾病症状的严重性、增加疾病无症状期的频率及持续时间或预防因为罹患疾病造成的障碍或失能所示的保护受试者防止疾病开始或促进疾病消退的任何量的药物。治疗剂促进疾病消退的能力可使用技术人员已知的多种方法在诸如临床试验期间在人受试者中、在预测人疗效的动物模型系统中或通过测定药剂在体外测定的活性来评估。
如本文中所使用，“亚治疗剂量(subtherapeutic dose)”是指治疗性化合物(例如，抗体)的剂量低于该治疗性化合物单独施用用于治疗疾病时的平常或典型剂量。
药物的治疗有效量包括“预防有效量(prophylactically effective amount)”，预防有效量是指当单独或与另一药剂组合施用至具有发展疾病或疾病复发风险的受试者时抑制疾病的发展或复发的任何量的药物。在一些实施方案中，预防有效量完全预防疾病的发展或复发。“抑制(inhibiting)”疾病的发展或复发是指减少疾病发展或复发的可能性或完全预防疾病的发展或复发。
在本文中的用语“基于体重剂量(weight-based dose)”是指基于患者的体重计算的向患者施用的剂量。例如，当60kg体重的患者需要3mg/kg的抗CD30抗体时，可计算及使用适量的抗CD30抗体(即180mg)以进行施用。
有关本公开的方法及剂量使用的用语“均一剂量(flat dose)”是指不考虑患者体重或身体表面积(BSA)而向患者施用的剂量。因此均一剂量不提供为mg/kg剂量，而是药剂(例如，抗CD30抗体)的绝对量。例如，60kg人士及100kg人士将接受相同剂量的抗体(例如，240mg的抗CD30抗体)。
用语“药学上可接受(pharmaceutically acceptable)”指示物质或组合物在化学和/或毒理学上必须与构成制剂的其他成分和/或其所治疗的哺乳动物兼容。
如本文中所使用的用语“药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptablesalt)”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。例示性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即，Ι,Γ-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))、碱金属(例如，钠及钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐及铵盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他相对离子。该相对离子可为使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部份。另外，药学上可接受的盐的结构中可具有超过一个带电原子。多个带电原子为该药学上可接受的盐的一部分的情况可具有多重相对离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个相对离子。
使用替代物(例如，“或”)应理解为表示替代物的任一者、两者或那些的任何组合。如本文中所使用的不定冠词“一(a或an)”应理解是指称“一个或多个”所引述或列举的任何组分。
用语“约(about)”或“基本上包含(comprising essentially of)”是指在如本领域技术人员所判定的特定值或组成的可接受误差范围内，该可接受误差范围将部分取决于该值或组成是如何测量或判定的，即测量系统的限制。例如，“约”或“基本上包含”根据本领域的实务可指在1个标准偏差的内或超过1个标准偏差。替代地，“约”或“基本上包含”可指至多20％的范围。另外，特别是关于生物系统或过程，该用语可指至多一个量级或至多5倍的值。当本申请及请求项提供特定值或组成时，除非另行说明，否则“约”或“基本上包含”的意义应被假设为在该特定值或组成的可接受误差范围内。
如本文中所使用的用语“约每周一次”、“约每2周一次”、“约每3周一次”或任何其他类似给药间隔用语是指大约数量。“约每周一次”可包括每7天±1天，即每6天至每8天。“约每2周一次”可包括每14天±2天，即每12天至每14天。“约每3周一次”可包括每21天±3天，即每18天至每24天。类似近似适用于例如约每4周一次、约每5周一次、约每6周一次及约每12周一次。在一些实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指第一剂可在第1周的任一天施用，接着下一剂可分别在第6或第12周的任一天施用。在其他实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指第一剂在第1周的某一天(例如星期一)施用，接着下一剂可分别在第6或第12周的相同天(即星期一)施用。
如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比例范围或整数范围应理解为包括所引述的范围内的任何整数及(若适当)其分数(诸如整数的十分之一及百分之一)的值，除非另行指示。
本公开的各种方面在下列子节中进一步详细描述。
II.抗CD30抗体及抗体-药物缀合物
A.抗CD30抗体
在一方面中，本公开的疗法利用抗CD30抗体或其抗原结合片段。CD30受体为涉及限制自动反应性CD8效应T细胞的增生潜力的肿瘤坏死因子受体超家族的成员。靶向CD30的抗体有可能是这些经CD30媒介的活性的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，抗CD30抗体与治疗剂缀合(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)。
本领域中已知的鼠抗CD30 mAb已通过用霍奇金氏疾病(HD)细胞系或经纯化的CD30抗原免疫化小鼠来产生。最早称为C10的AC10(Bowen et al.,1993,J.Immunol.151：5896 5906)的不同在于此抗CD30 mAb为针对抗人NK样细胞为YT而制备(Bowen et al.,1993,J.Immunol.151：5896 5906)。起初，此mAb的传讯活性通过C10与YT细胞结合之后下调CD28及CD45分子的细胞表面表达、上调细胞表面CD25表达及诱导同型黏着性而证明。AC10抗体的序列系列示于SEQ ID NO:1至16。亦见美国专利第7,090,843号，其以引用方式并入本文中。
大致上，本公开的抗CD30抗体与CD30(例如人CD30)结合，且对表达CD30的细胞展现细胞生长抑制及细胞毒性效应。本公开的抗CD30抗体优选地为单克隆且可为多特异性、人、人源化或嵌合抗体、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、由Fab表达库产生的片段及上述任一者的CD30结合片段。在一些实施方案中，本公开的抗CD30抗体与CD30特异性结合。本公开的免疫球蛋白分子可为任何种类(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、类型(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亚型的免疫球蛋白分子。
在本公开的某些实施方案中，抗CD30抗体为如本文所述的抗原结合片段(例如，人抗原结合片段)且包括但不限于Fab、Fab'及F(ab')2、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、双硫键连接的Fv(sdFv)及包含VL或VH结构域的片段。抗原结合片段(包括单链抗体)可包含单独的或与下列全部或一部分组合的可变区：铰链区、CH1、CH2、CH3及CL结构域。本公开亦包括包含可变区与铰链区、CH1、CH2、CH3及CL结构域的任何组合的抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD30抗体或其抗原结合片段为人、鼠(例如小鼠及大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、天竺鼠、骆驼、马或鸡。
本公开的抗CD30抗体可为单特异性、双特异性、三特异性或高于三的多特异性。多特异性抗体可对CD30的不同表位具特异性或可对CD30以及异源性蛋白质具特异性。见例如PCT公开案WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt,et al.,1991,J.Immunol.147：60 69；美国专利号4,474,893；4,714,681；4,925,648；5,573,920；5,601,819；Kostelny et al.,1992,J.Immunol.148：1547 1553。
本公开的抗CD30抗体可就它们所包含的具体CDR方面描述或指明。在某些实施方案中，本公开的抗体包含AC10的一个或多个CDR。给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界可使用一些广为周知的任一方案轻易判定，包括那些如下所述者：Kabat et al.(1991),“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”5th Ed.Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani et al.,(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum et al.,J.Mol.Biol.262：732-745(1996),“Antibody-antigen interactions：Contact analysisand binding site topography,”J.Mol.Biol.262,732-745.”(“Contact”编号方案)；Lefranc MP et al.,“IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cellreceptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,”Dev CompImmunol,2003 Jan；27(1)：55-77(“IMGT”编号方案)；Honegger A and Plückthun A,“Yetanother numbering scheme for immunoglobulin variable domains：an automaticmodeling and analysis tool,”J Mol Biol,2001Jun 8；309(3)：657-70(“Aho”编号方案)；及Martin et al.,“Modeling antibody hypervariable loops：a combinedalgorithm,”PNAS,1989,86(23)：9268-9272(“AbM”编号方案)。给定CDR的边界可取决于用于识别的方案而变化。在一些实施方案中，给定抗体或其区域(例如其可变区)的“CDR”或“互补决定区(complementarity determining region)”或个别指明的CDR(例如CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)应理解为涵盖前述任一方案所定义的(特定)CDR。例如，当说明具体CDR(例如CDR-H3)含有给定VH或VL区氨基酸序列中对应CDR的氨基酸序列时，应理解该CDR具有可变区内如前述任一方案所定义的对应CDR(例如CDR-H3)的序列。可指明识别具体CDR或CDR的方案，诸如通过Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法所定义的CDR。
本公开涵盖包含重链或轻链可变结构域的抗体或其衍生物，该可变结构域包含(a)一组三个CDR，其中该组CDR为来自单克隆抗体AC10，及(b)一组四个框架区，其中该组框架区与单克隆抗体AC10中的框架区组不同且其中该抗体或其衍生物与CD30免疫特异性结合。
在一方面中，抗CD30抗体为AC10。在一些实施方案中，抗CD30抗体为cAC10。cAC10与CD30特异性结合的嵌合IgG1单克隆抗体。cAC10诱导体外CD30+细胞为生长停止且在霍奇金氏疾病的严重复合性免疫缺陷(SCID)小鼠异种移植模型中具有显著抗肿瘤活性。见Francisco et al.,Blood 102(4)：1458-64(2003)。AC10抗体及cAC10抗体为描述于美国专利第9,211,319号及美国专利第7,090,843号。cAC10也称为本妥昔单抗(brentuximab)。
在一方面中，提供与AC10抗体和/或cAC10抗体竞争结合CD30的抗CD30抗体。亦提供与和AC10抗体及cAC10抗体相同的表位结合的抗CD30抗体。
在一方面中，本文提供包含AC10抗体的1、2、3、4、5或6个CDR序列的抗CD30抗体。在一方面中，本文提供包含cAC10抗体的1、2、3、4、5或6个CDR序列的抗CD30抗体。在一些实施方案中，CDR为Kabat CDR或Chothia CDR。
在一方面中，本文提供包含重链可变区及轻链可变区的抗CD30抗体，其中该重链可变区包含：(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列、(ii)CDR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列、及(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；且/或其中该轻链可变区包含：(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列、(ii)CDR-L2，其包含SEQ IDNO:5的氨基酸序列、及(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
本文所述的抗CD30抗体可包含任何合适框架可变结构域序列，前提是抗体保留与CD30(例如人CD30)结合的能力。如本文中所使用，重链框架区被定名为“HC-FR1-FR4”且轻链框架区被定名为“LC-FR1-FR4”。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含SEQ ID NO:9、10、11及12的重链可变结构域框架序列(分别为HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3及HC-FR4)。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含SEQ ID NO:13、14、15及16的轻链可变结构域框架序列(分别为LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3及LC-FR4)。
在一实施方案中，抗CD30抗体包含重链可变结构域，该重链可变结构域包含框架序列及超变异区，其中该框架序列分别包含SEQ ID NO:9(HC-FR1)、SEQ ID NO:10(HC-FR2)、SEQ ID NO:11(HC-FR3)及SEQ ID NO:12(HC-FR4)的HC-FR1至HC-FR4氨基酸序列；CDR-H1包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；CDR-H2包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；且CDR-H3包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
在一实施方案中，抗CD30抗体包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包含框架序列及超变异区，其中该框架序列分别包含SEQ ID NO:13(LC-FR1)、SEQ ID NO:14(LC-FR2)、SEQ ID NO:15(LC-FR3)及SEQ ID NO:16(LC-FR4)的LC-FR1至LC-FR4氨基酸序列；CDR-L1包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；CDR-L2包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；且CDR-L3包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，该重链可变结构域包含下列氨基酸序列：
QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA(SEQ ID NO:7)，且该轻链可变结构域包含下列氨基酸序列：DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，该重链CDR序列包含下列：
a)CDR-H1(DYYIT(SEQ ID NO:1))；
b)CDR-H2(WIYPGSGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO:2))；及
c)CDR-H3(YGNYWFAY(SEQ ID NO:3))。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，该重链FR序列包含下列：
a)HC-FR1(QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT(SEQ ID NO:9))；
b)HC-FR2(WVKQKPGQGLEWIG(SEQ ID NO:10))；
c)HC-FR3(KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN(SEQ ID NO:11))；及
d)HC-FR4(WGQGTQVTVSA(SEQ ID NO:12))。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，该轻链CDR序列包含下列：
a)CDR-L1(KASQSVDFDGDSYMN(SEQ ID NO:4))；
b)CDR-L2(AASNLES(SEQ ID NO:5))；及
c)CDR-L3(QQSNEDPWT(SEQ ID NO:6))。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，该轻链FR序列包含下列：
a)LC-FR1(DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC(SEQ ID NO:13))；
b)LC-FR2(WYQQKPGQPPKVLIY(SEQ ID NO:14))；
c)LC-FR3(GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC(SEQ ID NO:15))；及
d)LC-FR4(FGGGTKLEIK(SEQ ID NO:16))。
在一些实施方案中，本文提供与CD30(例如人CD30)结合的抗CD30抗体，其中该抗体包含重链可变区及轻链可变区，其中该抗体包含：
(a)重链可变结构域，其包含：
(1)HC-FR1，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；
(2)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(3)HC-FR2，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(4)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(5)HC-FR3，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；
(6)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；及
(7)HC-FR4，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，
和/或
(b)轻链可变结构域，其包含：
(1)LC-FR1，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；
(2)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(3)LC-FR2，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；
(4)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；
(5)LC-FR3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；
(6)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；及
(7)LC-FR4，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
在一方面中，本文提供包含重链可变结构域且/或包含轻链可变结构域的抗CD30抗体，该重链可变结构域包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，该轻链可变结构域包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗CD30抗体，该抗CD30抗体包含重链可变结构域，该重链可变结构域包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列的重链可变结构域相对于参考序列含有取代(例如保守性取代)、插入或删除且保留与CD30(例如人CD30)结合的能力。在某些实施方案中，SEQ ID NO:7中总共1至10个氨基酸经取代、插入和/或删除。在某些实施方案中，取代、插入或删除(例如1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR以外的区域(即在FR中)。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含SEQ ID NO:7的重链可变结构域序列，包括该序列的翻译后修饰。在一具体实施方案中，重链可变结构域包含选自下列之一、二或三个CDR：(a)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列、(b)CDR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列及(c)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗CD30抗体，该抗CD30抗体包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域相对于参考序列含有取代(例如保守性取代)、插入或删除且保留与CD30(例如人CD30)结合的能力。在某些实施方案中，SEQ ID NO:8中总共1至10个氨基酸经取代、插入和/或删除。在某些实施方案中，取代、插入或删除(例如1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR以外的区域(即在FR中)。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含SEQ ID NO:8的轻链可变结构域序列，包括该序列的翻译后修饰。在一具体实施方案中，轻链可变结构域包含选自下列之一、二或三个CDR：(a)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列、(b)CDR-H2，其包含SEQ IDNO:5的氨基酸序列及(c)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗CD30抗体包含如以上提供的任一实施方案中的重链可变结构域及如以上提供的任一实施方案中的轻链可变结构域。在一实施方案中，抗体包含SEQID NO:7的重链可变结构域序列及SEQ ID NO:8的轻链可变结构域序列，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含：i)列示于SEQ IDNO:1的重链CDR1、列示于SEQ ID NO:2的重链CDR2、列示于SEQ ID NO:3的重链CDR3；及ii)列示于SEQ ID NO:4的轻链CDR1、列示于SEQ ID NO:5的轻链CDR2及列示于SEQ ID NO:6的轻链CDR3。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含：i)与列示于SEQID NO:7的重链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列，及ii)与列示于SEQ ID NO:8的轻链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体为单克隆抗体。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体为嵌合AC10抗体。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体为本妥昔单抗。
本发明的抗体亦可就那些与CD30的结合亲和性方面描述或指明。优选结合亲和性包括那些解离常数或Kd小于5x102M、10-2M、5x10-3M、10-3M、5x10-4M、10-4M、5x10-5M、10-5M、5x10-6M、10-6M、5x10-7M、10-7M、5x10-8M、10-8M、5x10-9M、10-9M、5x10-10M、10-10M、5x10-11M、10- 11M、5x10-12M、10-12M、5x10-13M、10-13M、5x10-14M、10-14M、5x10-15M或10-15M者。
免疫球蛋白有五种类型：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，分别具有定名为α、δ、ε、γ及μ的重链。γ及α类型进一步分成亚型，例如人类表达下列亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。IgG1抗体可存在多种称为同种异型的多形性变体(在Jefferis and Lefranc2009.mAbs Vol 1 Issue 4 1-7中回顾)，其任一者皆适用于本文中的一些实施方案。人群体中常见的同种异型变体为那些以字母a、f、n、z或那些的组合定名者。在本文中的任何实施方案中，抗体可包含重链Fc区，该重链Fc区包含人IgG Fc区。在进一步实施方案中，人IgGFc区包含人IgG1。
在本发明之一方面中，提供编码抗CD30抗体(诸如本文所述的那些抗CD30抗体)的多核苷酸。在某些实施方案中，提供包含编码如本文所述的抗CD30抗体的多核苷酸的载体。在某些实施方案中，提供包含该载体的宿主细胞。在本发明的另一方面中，提供包含本文所述的抗CD30抗体或编码本文所述的抗CD30抗体的多核苷酸的组合物。
抗体亦包括经修饰的衍生物，即通过共价连接任何种类的分子至抗体且该共价连接不防止抗体与CD30结合或在HD细胞上展现细胞生长抑制或细胞毒性效应。例如(但不限于此)，抗体衍生物包括经例如糖化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化(phosphylation)、酰胺化、通过已知保护/阻断基衍生化、蛋白分解切割、与细胞性配体或其他蛋白质键联等修饰的抗体。许多化学修饰中任一者可通过已知技术进行，包括但不限于特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、代谢合成衣霉素等。此外，衍生物可含有一个或多个非典型氨基酸。
B.抗体-药物缀合物结构
在一些实施方案中，抗CD30抗体与治疗剂缀合(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)。在一些实施方案中，治疗剂包含抗肿瘤剂(例如，抗有丝分裂剂)。在某些实施方案中，治疗剂为澳瑞他汀。在某些实施方案中，治疗剂为选自由下列所组成的组：单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀药物类似物、类坎登素(cantansinoid)、类美坦素(maytansinoid)(例如，美坦素；DM)、海兔毒素(dolastatin)、念珠藻素、双联霉素(duocarmycin)、双联霉素衍生物、埃斯培拉霉素(esperamicin)、卡利奇霉素(calicheamicin)、吡咯并苯二氮平(PBD)及那些的任何组合。在一具体实施方案中，抗CD30抗体与MMAE缀合。抗体可与至少一个、至少二个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个治疗剂分子(例如，MMAE)缀合。在一实施方案中，抗CD30抗体与四个治疗剂分子(例如，四个MMAE分子)缀合。在一具体实施方案中，抗CD30抗体与MMAF缀合。抗体可与至少一个、至少二个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个治疗剂分子(例如，MMAF)缀合。在一实施方案中，抗CD30抗体与四个治疗剂分子(例如，四个MMAF分子)缀合。
在一实施方案中，澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)：
Figure BDA0003715431890000311
其中波浪线指示接头的连接部位。
在一实施方案中，澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀F(MMAF)：
Figure BDA0003715431890000312
其中波浪线指示接头的连接部位。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物进一步包含介于治疗剂与抗体之间的接头。在一些实施方案中，接头包含一个或多个天然存在的氨基酸、一个或多个非天然存在(例如，合成的)氨基酸、化学接头或它们的任意组合。在某些实施方案中，接头为可切割接头，例如蛋白酶可切割接头。在某些实施方案中，接头在被标靶细胞摄取时(例如，在被表达CD30的细胞摄取时)经特异性切割。在某些实施方案中，接头为具有式“-MC-vc-PAB-”或“-MC-val-cit-PAB-”的可切割肽接头，其中“MC”是指具有下列结构的延伸子顺丁烯二酰亚氨基己酰基：
Figure BDA0003715431890000321
“vc”及“val-cit”是指双肽缬氨酸-瓜氨酸，且PAB是指具有下列结构的自毁型间隔子：
Figure BDA0003715431890000322
在一些实施方案中，接头的切割活化治疗剂的细胞毒性活性。在某些实施方案中，接头为不可切割接头。在某些实施方案中，不可切割接头具有式“-MC-”，其中“MC”是指具有下列结构的延伸子顺丁烯二酰亚氨基己酰基：
Figure BDA0003715431890000323
在一些实施方案中，抗体-药物缀合物包含经由vc-PAB接头与MMAE共价连接的抗CD30抗体。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物为作为药物组合物递送至受试者。在一些实施方案中，在本文中考虑的CD30抗体-药物缀合物为如美国专利第9,211,319号(以引用方式并入本文中)中所述者。
在一实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗。在一具体实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。维汀-本妥昔单抗(BV；也称为
Figure BDA0003715431890000324
)为针对CD30的抗体-药物缀合物(ADC)，其包含嵌合抗CD30抗体(cAC10)、治疗剂(MMAE)及介于cAC10与MMAE之间的蛋白酶可切割接头，如下列结构所示：
Figure BDA0003715431890000331
药物抗体比或载药量由维汀-本妥昔单抗的结构中的“p”表示且为1至8的整数值。在药物组合物中维汀-本妥昔单抗的平均载药量为约4。
Figure BDA0003715431890000332
为经FDA核准用于治疗在自体干细胞移植(ASCT)失败之后或非ASCT候选患者在至少二种先前多药剂化学疗法方案失败之后的霍奇金氏淋巴瘤患者及用于治疗至少一种先前多药剂化学疗法方案失败之后的全身性退行性大细胞淋巴瘤患者。
在一实施方案中，抗CD30抗体为与和cAC10相同的表位(例如，和维汀-本妥昔单抗相同的表位)结合的抗CD30抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CD30抗体为具有和cAC10相同的CDR(例如，和维汀-本妥昔单抗相同的CDR)的抗体。预期与相同表位结合的抗体具有和cAC10非常类似的功能性质，因为那些结合CD30的相同表位区。这些抗体可基于例如那些在标准CD30结合测定(诸如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中与cAC10交叉竞争的能力而轻易识别。
在某些实施方案中，与cAC10交叉竞争结合人CD30或结合人CD30的相同表位区的抗体为单克隆抗体。为了向人类受试者施用，这些交叉竞争抗体可为嵌合抗体或可为人源化或人抗体。所述嵌合、人源化或人单克隆抗体可通过本领域中公知的方法制备及分离。可用于本公开的方法中的抗CD30抗体亦包括上述抗体的抗原结合部分。
在其他实施方案中，抗CD30抗体或其抗原结合部分为嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在用于治疗人受试者的某些实施方案中，抗体为人源化抗体。在用于治疗人受试者的其他实施方案中，抗体为人抗体。可使用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型的抗体。
在一实施方案中，抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。
C.核酸、宿主细胞及产生方法
在一些方面中，本文亦提供编码如本文所述的抗CD30抗体或其抗原结合片段的核酸。本文进一步提供包含编码如本文所述的抗CD30抗体或其抗原结合片段的核酸的载体。本文进一步提供表达编码如本文所述的抗CD30抗体或其抗原结合片段的核酸的宿主细胞。本文进一步提供包含载体的宿主细胞，该载体包含编码如本文所述的抗CD30抗体或其抗原结合片段的核酸。产生抗CD30抗体、接头及抗CD30抗体-药物缀合物的方法描述于美国专利第7,090,843号及第9,211,319号。
本文所述的抗CD30抗体可通过广为周知的重组技术使用广为周知的表达载体系统及宿主细胞制备。在一实施方案中，抗体使用如De la Cruz Edmunds et al.,2006,Molecular Biotechnology 34；179-190、EP216846、美国专利第5,981,216号、WO 87/04462、EP323997、美国专利第5,591,639号、美国专利第5,658,759号、EP338841、美国专利第5,879,936号及美国专利第5,891,693号所公开的GS表达载体系统于CHO细胞中制备。
在使用本领域中广为周知的技术自细胞培养基分离及纯化抗CD30抗体之后，它们经由如美国专利第9,211,319号所述的接头与澳瑞他汀缀合。
本文所述的单克隆抗CD30抗体可例如通过最先由Kohler et al.,Nature,256,495(1975)描述的杂交瘤方法产生或可通过重组DNA方法产生。单克隆抗体亦可使用例如Clackson et al.,Nature,352,624-628(1991)及Marks et al.,J.Mol.Biol.,222(3)：581-597(1991)所描述的技术自噬菌体抗体库分离。单克隆抗体可获自任何合适来源。因此，举例来说，单克隆抗体可获自由鼠脾B细胞制备的杂交瘤，该鼠脾B细胞获自经受到关注的抗原以例如在表面表达抗原的细胞或编码受到关注的抗原的核酸的形式免疫的小鼠。单克隆抗体亦可获自衍生自经免疫的人或非人哺乳动物诸如大鼠、犬、灵长动物等的抗体表达细胞的杂交瘤。
在一实施方案中，本发明的抗体(例如，抗CD30抗体)为人抗体。针对CD30的人单克隆抗体可使用携带部分人免疫系统而非小鼠系统的转基因或转染色体小鼠产生。该转基因及转染色体小鼠包括在本文中分别称为HuMAb小鼠及KM小鼠的小鼠，且在本文中总称为“转基因小鼠(transgenic mice)”。
HuMAb小鼠含有编码未重排人重链(μ及γ)及κ轻链免疫球蛋白序列的人免疫球蛋白基因小基因座，以及去活化内源性μ及κ链基因座的靶向突变(Lonberg,N.et al.,Nature,368,856-859(1994))。因此，小鼠展现小鼠IgM或κ的减少表达，并且响应免疫接种，经导入的人重链及轻链转基因进行类型转换及体突变以产生高亲和性人IgGκ单克隆抗体(Lonberg,N.et al.(1994)，同上；在Lonberg,N.Handbook of ExperimentalPharmacology 113,49-101(1994)、Lonberg,N.and Huszar.D.,Intern.Rev.Immunol,Vol.1365-93(1995)及Harding,F.and Lonberg,N.Ann,N.Y.Acad.Sci 764：536-546(1995)中回顾)。HuMAb小鼠的制备详细描述于Taylor,L.et al.,Nucleic Acids Research.20：6287-6295(1992)、Chen,J.et al.,International Immunology.5：647-656(1993),Tuaillon at al.,J.Immunol,152：2912-2920(1994)、Taylor,L.et al.,InternationalImmunology,6：579-591(1994)、Fishwild,D.et al.,Nature Biotechnology,14：845-851(1996)。亦见美国专利第5,545,806号、美国专利第5,569,825号、美国专利第5,625,126号、美国专利第5,633,425号、美国专利第5,789,650号、美国专利第5,877,397号、美国专利第5,661,016号、美国专利第5,814,318号、美国专利第5,874,299号、美国专利第5,770,429号、美国专利第5,545,807号、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645、WO92/03918及WO 01/09187。
HCo7小鼠在它们的内源性轻链(κ)基因中具有JKD中断(如Chen et al,EMBOJ.12：821-830(1993)所述)、那些的内源性重链基因中的CMD中断(如WO 01/14424的实施例1所述)、KCo5人κ轻链转基因(如Fishwild et al.,Nature Biotechnology,14：845-851(1996)所述)及HCo7人重链转基因(如美国专利第5,770,429号所述)。
HCo12小鼠在它们的内源性轻链(κ)基因中具有JKD中断(如Chen et al.,EMBOJ.12：821-830(1993)所述)、那些的内源性重链基因中的CMD中断(如WO 01/14424的实施例1所述)、KCo5人κ轻链转基因(如Fishwild et al.,Nature Biotechnology,14：845-851(1996)所述)及HCo12人重链转基因(如WO 01/14424的实施例2所述)。
HCo17转基因小鼠品系(亦见US 2010/0077497)通过共注射pHC2的80kb插入物(Taylor et al.(1994)Int.Immunol.,6：579-591)、pVX6的Kb插入物及yIgH24染色体的460kb酵母菌人工染色体片段产生。此品系被定名为(HCo17)25950。接着将(HCo17)25950品与包含CMD突变(描述于PCT公开案WO 01109187的实施例1)、JKD突变(Chen et al,(1993)EMBO J.12：811-820)及(KC05)9272转基因(Fishwild et al.(1996)NatureBiotechnology,14：845-851)的小鼠配种。所得小鼠在中断内源性小鼠重链及κ轻链基因座的背景同型接合子中表达人免疫球蛋白重链及κ轻链转基因。
HCo20转基因小鼠品是共注射下列的结果：小基因座30重链转基因pHC2、含有种系可变区(Vh)的YAC yIgH10及小基因座建构体pVx6(描述于WO09097006)。接着将(HCo20)品与包含CMD突变(描述于PCT公开案WO 01/09187的实施例1)、JKD突变(Chen et al.(1993)EMBO J.12：811-820)及(KCO5)9272转基因(Fishwild eta).(1996)NatureBiotechnology,14：845-851)的小鼠配种。所得小鼠在中断内源性小鼠重链及κ轻链基因座的背景同型接合子中表达人10个免疫球蛋白重链及κ轻链转基因。
为了产生具有Balb/c品系优点的HuMab小鼠，HuMab小鼠与KCO05[MIK](Balb)小鼠杂交以产生如WO09097006所述的小鼠，该KCO05[MIK](Balb)小鼠通过将KC05品系(如Fishwild et(1996)Nature Biotechnology,14：845-851中所述)与野生型Balb/c小鼠回交产生。使用此回交的Balb/c，产生HCo12、HCo17及HCo20品系的杂交鼠。
在KM小鼠品系中，内源性小鼠κ轻链基因已如Chen et al.,EMBO J.12：811-820(1993)所述经同型接合中断且内源性小鼠重链基因已如WO 01/09187的实施例1所述经同型接合中断。此小鼠品系携带人κ轻链转基因KCo5，如Fishwild et al.,NatureBiotechnology,14：845-851(1996)所述。此小鼠品系亦携带人重链转染色体，其如WO 02/43478所述由染色体14片段hCF(SC20)构成。
来自这些转基因小鼠的脾细胞可根据广为周知的技术用来产生分泌人单克隆抗体的杂交瘤。本发明的人单克隆或多克隆抗体或源自其他物种的本发明的抗体亦可透过产生经受到关注的免疫球蛋白重链及轻链序列转基因且以可自其回收形式产生抗体的另一非人哺乳动物或植物来转基因产生。关于哺乳动物中的转基因生产，抗体可在山羊、牛或其他哺乳动物的乳汁中产生及回收。见例如美国专利第5,827,690号、美国专利第5,756,687号、美国专利第5,750,172号及美国专利第5,741,957号。
另外，本发明的人抗体或来自其他物种的本发明的抗体可透过展示型技术产生，包括但不限于噬菌体展示、逆转录病毒展示、核糖体展示及其他使用本领域中公知的技术的技术，且所得分子可进行额外成熟诸如亲和性成熟，所述技术是本领域中公知的(见例如Hoogenboom et al.,J.Mol,Biol.227(2)：381-388(1992)(噬菌体展示)、Vaughan et al.,Nature Biotech,14：309(1996)(噬菌体展示)、Hanes and Plucthau,PNAS USA 94：4937-4942(1997)(核糖体展示)、Parmley and Smith,Gene,73：305-318(1988)(噬菌体展示)、Scott,TIBS.17：241-245(1992)、Cwirla et al.,PNAS USA,87：6378-6382(1990)、Russelet al.,Nucl.Acids Research,21：1081-4085(1993)、Hogenboom et al.,Immunol,Reviews,130：43-68(1992)、Chiswell and McCafferty,TIBTECH,10：80-84(1992)及美国专利第5,733,743号)。如果利用展示技术产生非人抗体，该抗体可经人源化。
III.结合测定及其他测定
在一方面中，本发明的抗体通过例如已知方法诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫印迹法(例如蛋白免疫印迹法)、流式细胞术(例如FACSTM)、免疫组织化学、免疫荧光等测试其抗原结合活性。
在另一方面中，可使用竞争测定识别与本文所述的任一抗体(例如本妥昔单抗)竞争结合CD30的抗体。交叉竞争抗体可基于那些在标准CD30结合测定诸如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术中交叉竞争的能力而轻易识别(见例如WO 2013/173223)。在某些实施方案中，该竞争抗体与本文公开的任一种抗体(例如本妥昔单抗)所结合的相同表位(例如线性或构象表位)结合。定位抗体所结合的表位的详细例示性方法提供于Morris“Epitope Mapping Protocols,"in Methods in Molecular Biology Vol.66(HumanaPress,Totowa,NJ,1996)。
在例示性竞争测定中，经固定的CD30在溶液中培育，该溶液包含与CD30结合的第一标示抗体(例如本妥昔单抗)及要测试与第一抗体竞争结合CD30的能力的第二未标示抗体。第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照组，经固定的CD30在包含第一标示抗体但不包含第二未标示抗体的溶液中培育。在允许第一抗体与CD30结合的条件下培育之后，移除过量的未结合抗体且测量与经固定的CD30相连的标示的量。如果与经固定的CD30相连的标示的量在测试样本中相对于对照样本实质上减少，则这表示第二抗体与第一抗体竞争与CD30的结合。见例如Harlow et al.Antibodies：A Laboratory Manual.Ch.14(ColdSpring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY,1988)。在一些实施方案中，如果抗CD30抗体在竞争测定中阻断另一抗CD30抗体(例如本妥昔单抗)与CD30的结合超过20％、超过25％、超过30％、超过35％、超过40％、超过45％、超过50％、超过55％、超过60％、超过65％、超过70％、超过75％、超过80％、超过85％、超过90％或超过95％，则该抗体与另一抗体竞争结合CD30。在一些实施方案中，如果抗CD30抗体在竞争测定中阻断另一抗CD30抗体(例如本妥昔单抗)与CD30的结合小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％，则该抗体不与另一抗体竞争结合CD30。在一些实施方案中，该CD30为人CD30。
IV.治疗方法
A.HIV感染
人免疫缺陷病毒感染及后天免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)是因感染人免疫缺陷病毒(HIV)所造成的一系列病况。已表征两种类型的HIV：HIV-1及HIV-2。HIV为一种逆转录病毒，其主要感染人免疫系统组分，诸如CD4+T细胞淋巴细胞、巨噬细胞及树突细胞。其直接及间接摧毁CD4+T细胞。CD4+T细胞淋巴细胞扮演保护人体不受病毒及真菌侵扰的重要角色，因此当被破坏时，宿主变得免疫缺陷，从而使受感染患者易被额外病毒(其可导致癌症，诸如淋巴瘤)及真菌感染。
即使经过治疗，HIV病毒库持续存在经感染的细胞中。T调节细胞(Treg)已被认为是可能的HIV库。已证实Treg表达CD30。
在2016年，全世界约有3670万名HIV感染者且导致1百万起死亡。从1980年代初期AIDS被识别时起到2017年，疾病在全世界已造成估计3500万起死亡。
尽管使用高活性组合抗逆转录病毒疗法(cART)，病毒库持续存在于接受cART的个体的经感染的细胞中。有一些治疗策略可降低这些经持续感染的细胞的数量，但仍急迫需要可清除或减少HIV库负荷且增加CD4+T细胞淋巴细胞计数的新颖方案。
本发明提供使用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物治疗受试者的HIV感染的方法。本发明亦提供使用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物增加感染HIV的受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数的方法。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗的互补决定区(CDR)或其生物类似物。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗的重链可变区及轻链可变区或其生物类似物。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗的重链可变区及轻链可变区。在一些实施方案中，抗-本妥昔单抗抗体-药物缀合物包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；且
其中该轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在具体实施方案中，受试者为人。
在另一方面中，本发明提供用于治疗受试者的HIV感染的如本文所述的与CD30结合的抗体-药物缀合物。在另一方面中，本发明提供用于增加感染HIV的受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数的如本文所述的与CD30结合的抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗的互补决定区(CDR)或其生物类似物。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗的重链可变区及轻链可变区或其生物类似物。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗的重链可变区及轻链可变区。在一些实施方案中，抗-本妥昔单抗抗体-药物缀合物包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；且
其中该轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在具体实施方案中，受试者为人。
在一些实施方案中，受试者患有HIV感染，该HIV感染为HIV-1感染或HIV-2感染。在一些实施方案中，受试者患有HIV-1感染。在一些实施方案中，受试者患有HIV-2感染。
在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物时不患有血液癌症。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂时不患有血液癌症。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少3个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少6个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少9个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少12个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少18个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少24个月。在一些实施方案中，受试者从来不曾罹患血液癌症。在一些实施方案中，该血液癌症为选自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)及退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)所组成的组。在一些实施方案中，该血液癌症为典型霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，该典型霍奇金氏淋巴瘤为第IIA期(具有大肿块)、第IIB期、第III期或第IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌症为非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌症为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，血液癌症为退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，ALCL为全身性退行性大细胞淋巴瘤(sALCL)。在一些实施方案中，ALCL为原发性皮肤退行性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，该皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈状肉芽肿(MF)。在一些实施方案中，蕈状肉芽肿(MF)为CD30+MF。
在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物以治疗该受试者的HIV感染之前不曾施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物以增加该受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数之前不曾施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物。
在一些实施方案中，来自受试者的样本中的CD4+T细胞淋巴细胞计数在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前评估。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有<400个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有<400个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有<350个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有<350个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有<300个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有<300个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有<250个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有<250个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有<200个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有<200个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有<150个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有<150个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有<100个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有<100个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有<50个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有<50个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有>50个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有>50个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有>50个细胞/mm3且<200个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有>50个细胞/mm3且<200个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。
在一些实施方案中，来自受试者的样本中的HIV病毒负荷量在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前评估。在一些实施方案中，该样本为血浆样本。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血浆HIVRNA≥10,000复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血浆HIV RNA≥10,000复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血浆HIV RNA≥5000复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血浆HIVRNA≥5000复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血浆HIV RNA≥2000复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血浆HIV RNA≥2000复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血浆HIV RNA≥1000复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血浆HIV RNA≥1000复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血浆HIV RNA≥500复制数/mL。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血浆HIV RNA≥500复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥500复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥500复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥400复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥400复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥300复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥300复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIVRNA≥200复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥200复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥100复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥100复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≤25复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≤25复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤25复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤25复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤25复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤25复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤25复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤25复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≤50复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≤50复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤50复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤50复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤50复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤50复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤50复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤50复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≤100复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≤100复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤100复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤100复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤100复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤100复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIVRNA≤100复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤100复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≤200复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≤200复制数/mL。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤200复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤200复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤200复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤200复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，该受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV RNA≤200复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，该受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前已具有血浆HIV RNA≤200复制数/mL达至少24个月。
在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有大于12个月的预期寿命。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有大于12个月的预期寿命。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有大于9个月的预期寿命。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有大于9个月的预期寿命。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有大于6个月的预期寿命。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有大于6个月的预期寿命。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有大于3个月的预期寿命。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有大于3个月的预期寿命。
在一些实施方案中，来自受试者的样本中的绝对嗜中性球数在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前评估。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有≥1000/mm3的绝对嗜中性球数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有≥1000/mm3的绝对嗜中性球数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有≥750/mm3的绝对嗜中性球数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有≥750/mm3的绝对嗜中性球数。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有≥500/mm3的绝对嗜中性球数。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有≥500/mm3的绝对嗜中性球数。
在一些实施方案中，来自受试者的样本中的血红素的量在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前评估。在一些实施方案中，受试者为男性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥12gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥12gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥11.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥11.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥11gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥11gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥10.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥10.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥10gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥10gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥9.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥9.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥9gm/dL。在一些实施方案中，受试者为男性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥9gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥11gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥11gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥10.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥10.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥10gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥10gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥9.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥9.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥9gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥9gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥8.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥8.5gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有血红素≥8gm/dL。在一些实施方案中，受试者为女性且在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有血红素≥8gm/dL。
在一些实施方案中，来自受试者的样本中的血清丙氨酸转氨酶(SGPT/ALT)的量在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前评估。血清丙氨酸转氨酶也称为血清谷氨酸-丙酮酸(glutamate-pyruvate)转氨酶及血清谷氨酸-丙酮酸(glutamic-pyruvic)转氨酶。在一些实施方案中，SGPT/ALT的量与正常上限值(ULN)比较。在一些实施方案中，男性受试者的正常上限值为45国际单位/公升(IU/L)。在一些实施方案中，女性受试者的正常上限值为34IU/L。在一些实施方案中，样本为血清样本。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有SGPT/ALT<3.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有SGPT/ALT<3.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有SGPT/ALT<2.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有SGPT/ALT<2.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有SGPT/ALT<2.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有SGPT/ALT<2.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有SGPT/ALT<1.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有SGPT/ALT<1.5x ULN。
在一些实施方案中，来自受试者的样本中的血清天冬氨酸转氨酶(SGOT/AST)的量在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前评估。血清天冬氨酸转氨酶也称为天冬氨酸转氨酶(AST)、天冬氨酸转氨酶、AspAT/ASAT/AAT及(血清)谷氨酰胺草酼乙酸转氨酶(GOT,SGOT)。在一些实施方案中，SGOT/AST的量与正常上限值(ULN)比较。在一些实施方案中，男性受试者的正常上限值为40国际单位/公升(IU/L)。在一些实施方案中，女性受试者的正常上限值为34IU/L。在一些实施方案中，样本为血清样本。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有SGOT/AST<3.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有SGOT/AST<3.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有SGOT/AST<2.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有SGOT/AST<2.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有SGOT/AST<2.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有SGOT/AST<2.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有SGOT/AST<1.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有SGOT/AST<1.5x ULN。
在一些实施方案中，来自受试者的样本中的总胆红素的量在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前评估。在一些实施方案中，总胆红素的量与正常上限值(ULN)比较。在一些实施方案中，受试者的正常上限值为1.2mg/dL。在一些实施方案中，样本为血清样本。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有总胆红素<3.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有总胆红素<3.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有总胆红素<2.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有总胆红素<2.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有总胆红素<2.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有总胆红素<2.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有总胆红素<1.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有总胆红素<1.5x ULN。
在一些实施方案中，来自受试者的样本中的肌酸酐的量在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前评估。在一些实施方案中，肌酸酐的量与正常上限值(ULN)比较。在一些实施方案中，男性受试者的正常上限值为1.2mg/dL。在一些实施方案中，女性受试者的正常上限值为1.0mg/dL。在一些实施方案中，样本为血清样本。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有肌酸酐<2.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有肌酸酐<2.0x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有肌酸酐<1.75x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有肌酸酐<1.75x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有肌酸酐<1.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有肌酸酐<1.5x ULN。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前具有肌酸酐<1.25x ULN。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前具有肌酸酐<1.25x ULN。
在一些实施方案中，受试者在施用(例如，第一施用)本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前已接受抗逆转录病毒疗法(ART)。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少12周。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少12周。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少16周。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少16周。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少24周。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少24周月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少9个月。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少9个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少12个月。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少12个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少15个月。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少15个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少18个月。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少18个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少24个月。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少24个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少36个月。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少36个月。在一些实施方案中，受试者在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前接受ART达至少48个月。在一些实施方案中，受试者在接受本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的第一剂之前接受ART达至少48个月。在一些实施方案中，受试者在接受ART时已维持HIV病毒负荷量<25复制数/mL。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<25复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<25复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<25复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<25复制数/mL达至少36个月。在一些实施方案中，受试者在接受ART时已维持HIV病毒负荷量<50复制数/mL。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<50复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<50复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<50复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<50复制数/mL达至少36个月。在一些实施方案中，受试者在接受ART时已维持HIV病毒负荷量<100复制数/mL。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<100复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<100复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<100复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<100复制数/mL达至少36个月。在一些实施方案中，受试者在接受ART时已维持HIV病毒负荷量<200复制数/mL。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<200复制数/mL达至少6个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<200复制数/mL达至少12个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<200复制数/mL达至少24个月。在一些实施方案中，受试者已维持HIV病毒负荷量<200复制数/mL达至少36个月。
在一些实施方案中，抗体-药物缀合物与ART组合施用。在一些实施方案中，该ART为核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂或药物动力学增强剂。在一些实施方案中，ART为核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，ART为非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，ART为蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，ART为融合抑制剂。在一些实施方案中，ART为CCR5拮抗剂。在一些实施方案中，ART为整合酶抑制剂。在一些实施方案中，ART为附着后抑制剂。在一些实施方案中，ART为药物动力学增强剂。在一些实施方案中，ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中二种或超过二种。在一些实施方案中，该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中三种或超过三种。在一些实施方案中，该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中四种或超过四种。在一些实施方案中，该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中五种或超过五种。在一些实施方案中，该ART包含阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、多拉韦林(doravirine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、阿扎那韦(atazanavir)、达如那韦(darunavir)、福萨那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、马拉维若(maraviroc)、德罗格韦(dolutegravir)、雷特格韦(raltegravir)、伊巴利单抗(ibalizumab)、及考比西他(cobicistat)中的一个或多个。在一些实施方案中，ART包含阿巴卡韦。在一些实施方案中，ART包含恩曲他滨。在一些实施方案中，ART包含拉米夫定。
在一些实施方案中，ART包含富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，ART包含齐多夫定。在一些实施方案中，ART包含多拉韦林。在一些实施方案中，ART包含依法韦仑。在一些实施方案中，ART包含依曲韦林。在一些实施方案中，ART包含奈韦拉平。在一些实施方案中，ART包含利匹韦林。在一些实施方案中，ART包含阿扎那韦。在一些实施方案中，ART包含达如那韦。在一些实施方案中，ART包含福萨那韦。在一些实施方案中，ART包含利托那韦。在一些实施方案中，ART包含沙奎那韦。在一些实施方案中，ART包含替拉那韦。在一些实施方案中，ART包含恩夫韦肽。在一些实施方案中，ART包含马拉维若。在一些实施方案中，ART包含德罗格韦。在一些实施方案中，ART包含雷特格韦。在一些实施方案中，ART包含伊巴利单抗。在一些实施方案中，ART包含考比西他。在一些实施方案中，ART包含阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯、齐多夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、利匹韦林、阿扎那韦、达如那韦、福萨那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、恩夫韦肽、马拉维若、德罗格韦、雷特格韦、伊巴利单抗、及考比西他中二种或超过二种。在一些实施方案中，ART包含阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯、齐多夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、利匹韦林、阿扎那韦、达如那韦、福萨那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、恩夫韦肽、马拉维若、德罗格韦、雷特格韦、伊巴利单抗、及考比西他中三种或超过三种。在一些实施方案中，ART包含阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯、齐多夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、利匹韦林、阿扎那韦、达如那韦、福萨那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、恩夫韦肽、马拉维若、德罗格韦、雷特格韦、伊巴利单抗、及考比西他中四种或超过四种。在一些实施方案中，ART包含阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯、齐多夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、利匹韦林、阿扎那韦、达如那韦、福萨那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、恩夫韦肽、马拉维若、德罗格韦、雷特格韦、伊巴利单抗、及考比西他中五种或超过五种。在一些实施方案中，ART不包含强力CYP3A4抑制剂。在一些实施方案中，ART不包含强力P-gp抑制剂。在一些实施方案中，ART不包含考比西他。在一些实施方案中，ART不包含利托那韦。
B.施用途径
本文所述的抗CD30抗体、其抗原结合片段或抗体-药物缀合物可通过任何合适途径及模式施用。适合施用本发明的抗体和/或抗体-药物缀合物的途径为本领域中所公知且可由本领域技术人员选择。在一实施方案中，本文所述的抗CD30抗体、其抗原结合片段或抗体-药物缀合物为经肠胃外施用。肠胃外施用是指除经肠及局部施用以外的通常通过注射的施用模式，且包括表皮、静脉内、肌肉内、动脉内、脊椎鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、肌腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊椎内、颅内、胸腔内、硬膜外及胸骨内注射及输注。在一些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体、其抗原结合片段或抗体-药物缀合物的施用途径为静脉注射或输注。在一些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体、其抗原结合片段或抗体-药物缀合物的施用途径为静脉输注。在一些实施方案中，静脉输注为约15分钟至约2小时输注。在一些实施方案中，静脉输注为约30分钟输注。在一些实施方案中，静脉输注为约60分钟输注。在一些实施方案中，静脉输注为30分钟输注。在一些实施方案中，静脉输注为60分钟输注。
C.施用剂量及频率
在一方面中，本发明提供使用特定剂量的本文所述的抗CD30抗体、其抗原结合片段或抗体-药物缀合物治疗如本文所述的患有HIV感染的受试者的方法，其中受试者以特定频率施用本文所述的抗体、其抗原结合片段或抗体-药物缀合物。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段以约0.05mg/kg受试者体重至约1.3mg/kg的剂量范围向受试者施用。在某些实施方案中，剂量为约0.05mg/kg、约0.10mg/kg、约0.15mg/kg、约0.20mg/kg、约0.25mg/kg、约0.30mg/kg、约0.35mg/kg、约0.40mg/kg、约0.45mg/kg、约0.50mg/kg、约0.55mg/kg、约0.60mg/kg、约0.65mg/kg、约0.70mg/kg、约0.75mg/kg、约0.80mg/kg、约0.85mg/kg、约0.90mg/kg、约0.95mg/kg、约1.0mg/kg、约1.05mg/kg、约1.1mg/kg、约1.15mg/kg、约1.2mg/kg、约1.25mg/kg或约1.3mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，剂量为约0.3mg/kg至约0.9mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，剂量为约0.9mg/kg至约1.2mg/kg受试者体重。在一实施方案中，剂量为约0.30mg/kg受试者体重。在一实施方案中，剂量为约0.60mg/kg受试者体重。在一实施方案中，剂量为约0.90mg/kg受试者体重。在一实施方案中，剂量为约1.2mg/kg受试者体重。在某些实施方案中，剂量为0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.15mg/kg、0.20mg/kg、0.25mg/kg、0.30mg/kg、0.35mg/kg、0.40mg/kg、0.45mg/kg、0.50mg/kg、0.55mg/kg、0.60mg/kg、0.65mg/kg、0.70mg/kg、0.75mg/kg、0.80mg/kg、0.85mg/kg、0.90mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.05mg/kg、1.10mg/kg、1.15mg/kg、1.20mg/kg、1.25mg/kg或1.30mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg至0.90mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg至1.2mg/kg受试者体重。在一实施方案中，剂量为0.30mg/kg受试者体重。在一实施方案中，剂量为0.60mg/kg受试者体重。在一实施方案中，剂量为0.90mg/kg受试者体重。在一实施方案中，剂量为1.2mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg受试者体重且抗CD30抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg受试者体重且抗CD30抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg受试者体重且抗CD30抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为1.2mg/kg受试者体重且抗CD30抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段约每1至4周向受试者施用一次。在某些实施方案中，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段约每1周施用一次、约每2周施用一次、约每3周施用一次或约每4周施用一次。在一实施方案中，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段约每3周施用一次。在一实施方案中，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.05mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.05mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.05mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.05mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.10mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.10mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.10mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.10mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.15mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.15mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.15mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.15mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.20mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.20mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.20mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.20mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.25mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.25mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.25mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.25mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.30mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.30mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.30mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.30mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.35mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.35mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.35mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.35mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.40mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.40mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.40mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.40mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.45mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.45mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.45mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.45mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.50mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.50mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.50mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.50mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.55mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.55mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.55mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.55mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.60mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.60mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.60mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.60mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.65mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.65mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.65mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.65mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.70mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.70mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.70mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.70mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.75mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.75mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.75mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.75mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.80mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.80mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.80mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.80mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.85mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.85mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.85mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.85mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.0mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.0mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.0mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.0mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.05mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.05mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.05mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.05mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.10mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.10mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.10mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.10mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.15mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.15mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.15mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.15mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.20mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.20mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.20mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.20mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.25mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.25mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.25mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.25mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.30mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.30mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.30mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.30mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.05mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.05mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.05mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.05mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.10mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.10mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.10mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.10mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.15mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.15mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.15mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.15mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.20mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.20mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.20mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.20mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.25mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.25mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.25mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.25mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.35mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.35mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.35mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.35mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.40mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.40mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.40mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.40mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.45mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.45mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.45mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.45mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.50mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.50mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.50mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.50mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.55mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.55mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.55mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.55mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.65mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.65mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.65mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.65mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.70mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.70mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.70mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.70mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.75mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.75mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.75mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.75mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.80mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.80mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.80mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.80mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.85mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.85mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.85mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.85mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.0mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.0mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.0mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.0mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.05mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.05mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.05mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.05mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.10mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.10mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.10mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.10mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.15mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.15mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.15mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.15mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.20mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.20mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.20mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.20mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.25mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.25mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.25mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.25mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.30mg/kg且约每1周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.30mg/kg且约每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.30mg/kg且约每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.30mg/kg且约每4周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.30mg/kg且约每3周(例如，±3天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.30mg/kg且每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg且每3周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg且约每3周(例如，±3天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg且每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.30mg/kg且每3周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为约0.60mg/kg且约每3周(例如，±3天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.60mg/kg且每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg且每3周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg且约每3周(例如，±3天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg且每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.60mg/kg且每3周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且约每3周(例如，±3天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且每3周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且约每3周(例如，±3天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且每3周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且每3周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且约每2周(例如，±2天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约0.90mg/kg且每2周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且约每2周(例如，±2天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为0.90mg/kg且每2周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为约1.20mg/kg且约每2周(例如，±2天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.20mg/kg且每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为约1.20mg/kg且每2周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，剂量为1.20mg/kg且约每2周(例如，±2天)施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.20mg/kg且每2周施用一次。在一些实施方案中，剂量为1.20mg/kg且每2周施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。本发明涵盖其中受试者在约3周治疗周期中经施用如本文所述的抗体-药物缀合物或其抗原结合片段一次达至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或超过12个3周治疗周期的实施方案。在另一实施方案中，受试者经施用如本文所述的抗体-药物缀合物或其抗原结合片段达2与48个3周治疗周期之间，诸如2与36个周期之间，诸如2与24个周期之间，诸如2与15个周期之间，诸如2与12个周期之间，诸如2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期、9个周期、10个周期、11个周期或12个周期。在一些实施方案中，受试者经施用如本文所述的抗体-药物缀合物或其抗原结合片段达12个或超过12个周期，诸如16个或超过16个周期，诸如24个或超过24个周期，诸如36个或超过36个周期。本发明涵盖其中受试者在约2周治疗周期中经施用如本文所述的抗体-药物缀合物或其抗原结合片段一次达至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或超过12个2周治疗周期的实施方案。在另一实施方案中，受试者经施用如本文所述的抗体-药物缀合物或其抗原结合片段达2与48个2周治疗周期之间，诸如2与36个周期之间，诸如2与24个周期之间，诸如2与15个周期之间，诸如2与12个周期之间，诸如2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期、9个周期、10个周期、11个周期或12个周期。在一些实施方案中，受试者经施用如本文所述的抗体-药物缀合物或其抗原结合片段达12个或超过12个周期，诸如16个或超过16个周期，诸如24个或超过24个周期，诸如36个或超过36个周期。适合任何特定受试者或受试者群的治疗周期数量可由本领域技术人员判定，一般为医师。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段以约50mg至约200mg的均一剂量范围向受试者施用，诸如约50mg的均一剂量或约60mg的均一剂量或约70mg的均一剂量或约80mg的均一剂量或约90mg的均一剂量或约100mg的均一剂量或约110mg的均一剂量或约120mg的均一剂量或约130mg的均一剂量或约140mg的均一剂量或约150mg的均一剂量或约160mg的均一剂量或约170mg的均一剂量或约180mg的均一剂量或约190mg的均一剂量或约200mg的均一剂量。在一些实施方案中，均一剂量为约每1至4周向受试者施用一次。在某些实施方案中，均一剂量为约每1周、约每2周、约每3周或约每4周向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为约每3周(例如，±3天)向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为每3周向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为每3周向受试者施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，均一剂量为约每周(例如，±1天)向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为每周向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为经施用至受试者约每1周一次达连续3周，随后约1周的休息期不施用任何抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段，使得各周期时间为包括休息期的约28天。在一些实施方案中，均一剂量为经施用至受试者每1周一次达连续3周，随后1周的休息期不施用任何抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段，使得各周期时间为包括休息期的28天。在一些实施方案中，均一剂量在约4周周期的约第1、8及15天施用至受试者。在一些实施方案中，均一剂量在4周周期的第1、8及15天施用至受试者。在一些实施方案中，均一剂量在4周周期的第1、8及15天施用至受试者且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段以50mg至200mg的均一剂量范围向受试者施用，诸如50mg的均一剂量或60mg的均一剂量或70mg的均一剂量或80mg的均一剂量或90mg的均一剂量或100mg的均一剂量或110mg的均一剂量或120mg的均一剂量或130mg的均一剂量或140mg的均一剂量或150mg的均一剂量或160mg的均一剂量或170mg的均一剂量或180mg的均一剂量或190mg的均一剂量或200mg的均一剂量。在一些实施方案中，均一剂量为约每1至4周向受试者施用一次。在某些实施方案中，均一剂量为约每1周、约每2周、约每3周或约每4周向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为约每3周(例如，±3天)向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为每3周向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为每3周向受试者施用一次且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，均一剂量为约每周(例如，±1天)向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为每周向受试者施用一次。在一些实施方案中，均一剂量为经施用至受试者约每1周一次达连续3周，随后约1周的休息期不施用任何抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段，使得各周期时间为包括休息期的约28天。在一些实施方案中，均一剂量为经施用至受试者每1周一次达连续3周，随后1周的休息期不施用任何抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段，使得各周期时间为包括休息期的28天。在一些实施方案中，均一剂量在约4周周期的约第1、8及15天施用至受试者。在一些实施方案中，均一剂量在4周周期的第1、8及15天施用至受试者。在一些实施方案中，均一剂量在4周周期的第1、8及15天施用至受试者且抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法或用途进一步包含施用一种或多种额外治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂与如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段(诸如维汀-本妥昔单抗)同时施用。在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂及如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段(诸如维汀-本妥昔单抗)为依序施用。
D.治疗结果
在一方面中，使用如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段治疗HIV感染的方法导致在施用该抗体-药物缀合物之后相对于基线改善受试者的一个或多个治疗效应。在一方面中，使用如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段增加感染HIV的受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数的方法导致在施用该抗体-药物缀合物之后相对于基线改善受试者的一个或多个治疗效应。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段治疗的有效性通过测量受试者的HIV病毒负荷量来评估。在一些实施方案中，受试者的HIV病毒负荷量相对于在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段之前的病毒负荷量并未增加。在一些实施方案中，受试者的HIV病毒负荷量相对于在施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段之前的病毒负荷量降低。在一些实施方案中，HIV病毒负荷量通过测量CD4+T细胞相关HIV DNA来评估。在一些实施方案中，HIV病毒负荷量通过测量CD4+T细胞相关HIV RNA来评估。在一些实施方案中，受试者在施用抗体-药物缀合物之后至少24周、至少48周或至少96周之后展现小于或等于每mL血浆50复制数的HIV病毒颗粒(<50c/mL)的病毒负荷量。在一些实施方案中，受试者在施用抗体-药物缀合物之后至少24周之后展现小于或等于每mL血浆50复制数的HIV病毒颗粒(<50c/mL)的病毒负荷量。在一些实施方案中，受试者在施用抗体-药物缀合物之后至少48周之后展现小于或等于每mL血浆50复制数的HIV病毒颗粒(<50c/mL)的病毒负荷量。在一些实施方案中，受试者在施用抗体-药物缀合物之后至少96周之后展现小于或等于每mL血浆50复制数的HIV病毒颗粒(<50c/mL)的病毒负荷量。在一些实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致清除受试者的HIV感染。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致Treg细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量降低。在一些实施方案中，Treg细胞为CD4+。在一些实施方案中，Treg细胞为CD30+。在一些实施方案中，Treg细胞为CD4+及CD30+。在一实施方案中，Treg细胞的数量降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致记忆T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量降低。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD4+。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD30+。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD4+及CD30+。在一实施方案中，记忆T细胞的数量降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致记忆T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD4+。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD30+。在一些实施方案中，记忆T细胞为CD4+及CD30+。在一实施方案中，记忆T细胞的数量增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约300％或至少约400％。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加。在一实施方案中，CD4+T细胞的数量增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少约300％、至少约350％或至少约400％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约10％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约25％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约50％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约75％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约100％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约150％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约200％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约250％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约300％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约350％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约400％。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少25个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少50个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少75个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少100个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少150个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少200个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少250个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少300个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少350个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少400个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少450个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少500个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少550个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少600个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少650个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少700个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少750个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少800个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过200个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过250个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过300个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过350个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过400个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过450个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过500个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过550个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过600个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过650个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过700个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过750个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过800个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过850个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过900个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过950个细胞/μL。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过1000个细胞/μL。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加。在一实施方案中，CD8+T细胞的数量增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少约300％、至少约350％或至少约400％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约10％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约25％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约50％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约75％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约100％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约150％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约200％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约250％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约300％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约350％。在一实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量增加至少约400％。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+T细胞数量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的数量降低。在一实施方案中，CD8+T细胞的数量降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD4+：CD8+T细胞淋巴细胞比例相对于在施用抗体-药物缀合物之前的比例增加。在一些实施方案中，比例增加至少1.25：1、至少约1.5：1、至少约1.75：1、至少约2：1、至少约2.25：1、至少约2.5：1、至少约3：1、至少约3.5：1、至少约4：1、至少约4.5：1或至少约5：1。
在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，施用本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段导致CD8+：CD4+T细胞淋巴细胞比例相对于在施用抗体-药物缀合物之前的比例增加。在一些实施方案中，比例增加至少1.25：1、至少约1.5：1、至少约1.75：1、至少约2：1、至少约2.25：1、至少约2.5：1、至少约3：1、至少约3.5：1、至少约4：1、至少约4.5：1或至少约5：1。
V.组合物
在一些方面中，本文提供包含本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物中任一者(例如，与人CD30结合的抗CD30抗体-药物缀合物)的组合物(例如，药物组合物)。本公开的抗CD30抗体-药物缀合物可构成组合物，例如，含有抗体-药物缀合物及药学上可接受的载剂的药物组合物。本发明所使用的“药学上可接受的载剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌及抗真菌剂、等张及吸收推迟剂、及生理上可相容的类似物。在一些实施方案中，用于含有抗体-药物缀合物的组合物的载剂适合静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊椎或表皮施用(例如，通过注射或输注)。本公开的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性及非水性载剂和/或佐剂，诸如保存剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。
治疗性制剂通过混合具有所欲纯度的活性成分与可选的药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂来制备以供储存(Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,Lippincott Williams&Wiklins,Pub.,Gennaro Ed.,Philadelphia,Pa.2000)。可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量及浓度下对接受者无毒性且包括缓冲剂、抗氧化剂包括抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E、偏二亚硫酸钠；保存剂、等张剂、稳定剂、金属错合物(例如Zn-蛋白质复合物)；螯合剂诸如EDTA和/或非离子表面活性剂。
缓冲剂可用于将pH控制在优化治疗剂有效性的范围内，特别是如果稳定性为pH依赖性。缓冲剂可以约50mM至约250mM的浓度范围存在。用于本发明的合适缓冲剂包括有机酸、无机酸及其盐。例如，柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐、乳酸盐、乙酸盐。此外，缓冲剂可包含组氨酸及三甲胺盐诸如Tris。
可添加保存剂以防止微生物生长，且一般以约0.2％至1.0％(w/v)的范围存在。用于本发明的合适保存剂包括十八基二甲基芐基氯化铵；氯化六烃季铵；苄烷铵卤化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、苄索氯铵；硫柳汞、苯酚、丁醇或苄醇；烷基对羟基苯甲酸酯诸如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇、3-戊醇及间甲酚。
张力剂有时称为“稳定剂(stabilizer)”可存在以调整或维持组合物中的液体张力。当用于大型带电生物分子诸如蛋白质及抗体，它们通常被称为“稳定剂”，因为它们可与氨基酸侧链的带电基团交互作用，由此减少分子间及分子内交互作用的可能性。张力剂可以介于约0.1重量％至约25重量％或介于约1至约5重量％之间的任何量存在，考虑其他成分的相对量。在一些实施方案中，张力剂包括多元糖醇、三元或更高级糖醇，诸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇及甘露醇。
额外赋形剂包括可作用为下列中的一个或多个的剂：(1)增量剂、(2)溶解度增强剂、(3)稳定剂、及(4)防止变性或黏附至容器壁的剂。此类赋形剂包括：多元糖醇(如上列举)；氨基酸诸如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸等；有机糖或糖醇诸如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌糖(myoinisitose)、肌醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环多醇(例如，肌醇)、聚乙二醇；含硫还原剂诸如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、氢硫乙酸钠、硫甘油、α-单硫代甘油及硫代硫酸钠；低分子量蛋白质诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其他免疫球蛋白；亲水性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；单糖(例如，木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖)；双糖(例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖)；三糖诸如棉子糖；及多糖诸如糊精或葡聚糖。
非离子表面活性剂或清洁剂(也称为“润湿剂”)可存在以帮助溶解治疗剂(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)以及保护治疗蛋白质(例如，抗CD30抗体)免于搅拌诱发的聚集，其亦允许制剂暴露于承受剪切表面应力而不引起活性治疗性蛋白质变性。非离子表面活性剂以约0.05mg/ml至约1.0mg/ml或约0.07mg/ml至约0.2mg/ml的范围存在。在一些实施方案中，非离子表面活性剂以约0.001％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.025％w/v的范围存在。
合适的非离子表面活性剂包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(polyoxamer)(184、188等)、
Figure BDA0003715431890000721
多元醇、
Figure BDA0003715431890000722
聚氧乙烯去水山梨醇单醚(
Figure BDA0003715431890000723
-20、
Figure BDA0003715431890000724
-80等)、聚桂醇(lauromacrogol)400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50及60、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素及羧甲基纤维素。可使用的阴离子清洁剂包括硫酸月桂酯钠、二辛基磺基琥珀酸钠及二辛基磺酸钠。阳离子清洁剂包括氯化苄烷铵或苄索氯铵。
为了用于体内施用的制剂必须为无菌。制剂可通过过滤通过无菌过滤膜达成无菌。本文的治疗性组合物通常被置放于具有无菌接口的容器中，例如具有可被皮下注射针穿刺的塞子的静脉溶液袋或小瓶。
施用途径为根据已知且接受的方法，诸如通过合适方式在长期间内进行单一或多次推注或输注，例如通过皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内、病灶内或关节内途径、局部施用、吸入或通过持续释放或缓释手段注射或输注。
本文的制剂亦可视所治疗的特定适应症需要含有超过一种活性化合物，优选地那些具有互补活性且不彼此不良影响的活性化合物。选择性地或另外地，组合物可包含细胞毒性剂、细胞因子或生长抑制剂。所述分子以有效达成意图目的的量适当地组合存在。
本发明提供包含如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物或其抗原结合片段群体的组合物，该组合物用于如本文所述的治疗HIV感染的方法。在一些方面中，本文提供包含抗体-药物缀合物群体的组合物，其中抗体-药物缀合物包含连接至MMAE的接头，其中抗体-药物缀合物具有下列结构：
Figure BDA0003715431890000731
其中p表示1至8的数字，例如1、2、3、4、5、6、7或8，S代表该抗CD30抗体或其抗原结合片段的巯基残基且cAC10指定如本文所述的抗CD30抗体或其抗原结合片段诸如本妥昔单抗。在一些实施方案中，p表示3至5的数字。在一些实施方案中，组合物的p的平均值为约4。在一些实施方案中，该群体为抗体-药物缀合物的混合群体，其中各抗体-药物缀合物的p从1至8不等。在一些实施方案中，该群体为抗体-药物缀合物的均质群体，其中各抗体-药物缀合物具有相同p值。
给药方案经调整以提供最佳的所欲反应，例如最大治疗反应和/或最小不良反应。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)以基于体重的剂量施用。以施用抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)而言，剂量范围可为约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.05mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约4mg/kg、约0.1mg/kg至约3mg/kg、约0.1mg/kg至约2mg/kg、约0.1mg/kg至约1.5mg/kg、约0.1mg/kg至约1.3mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约8mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约3mg/kg、约1mg/kg至约2mg/kg受试者体重。例如，剂量可为约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg或约20mg/kg受试者体重。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.1mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.2mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.3mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.4mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.5mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.6mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.7mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.8mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为0.9mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.0mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.1mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.2mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.3mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.4mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.5mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.6mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.7mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.8mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为1.9mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为2.0mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为2.1mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为2.2mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为2.3mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为2.4mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为2.5mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为约5mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量为约10mg/kg体重。
在某些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)以均一剂量施用。在一些实施方案中，抗CD30抗体的均一剂量为至少约1mg至约1500mg、至少约10mg至约1000mg、诸如至少约50mg至约800mg、至少约100mg至约600mg、至少约100mg至约400mg或至少约100mg至约200mg、诸如至少约1mg、至少约3mg、至少约5mg、至少约8mg、至少约10mg、至少约20mg、至少约30mg、至少约40mg、至少约50mg、至少约60mg、至少约70mg、至少约80mg、至少约90mg、至少约100mg、至少约110mg、至少约120mg、至少约130mg、至少约140mg、至少约150mg、至少约160mg、至少约170mg、至少约180mg、至少约190mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约600mg、至少约700mg、至少约800mg、至少约900mg、至少约1000mg、至少约1100mg、至少约1200mg、至少约1300mg、至少约1400mg或至少约1500mg的剂量(例如，均一剂量)。
在某些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)以均一剂量施用。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的均一剂量为约1mg至约1500mg、约10mg至约1000mg、诸如约50mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg或约100至约200mg、诸如约1mg、约3mg、约5mg、约8mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg的剂量(例如，均一剂量)。
例示性给药方案涉及施用每周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约一个月一次、约每3至6个月或超过每3至6个月一次。在某些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)约每3周施用一次。在某些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)约每2周施用一次。
在一些实施方案中，本文中的方法使用亚治疗剂量的抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)。本文中的方法所使用的抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的亚治疗剂量为高于0.001mg/kg且低于10mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量为约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg或约0.001mg/kg至约0.1mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量为至少约0.001mg/kg、至少约0.005mg/kg、至少约0.01mg/kg、至少约0.05mg/kg、至少约0.1mg/kg、至少约0.2mg/kg、至少约0.3mg/kg、至少约0.4mg/kg、至少约0.5mg/kg、至少约0.6mg/kg、至少约0.7mg/kg、至少约0.8mg/kg、至少约0.9mg/kg、至少约1mg/kg、至少约1.1mg/kg、至少约1.2mg/kg、至少约1.3mg/kg、至少约1.4mg/kg、至少约1.5mg/kg、至少约1.6mg/kg或至少约1.7mg/kg体重。
在一些实施方案中，只要观察到临床获益就持续治疗或直到发生不可接受的毒性或疾病进展。
剂量及频率变化取决于治疗剂(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)在受试者中的半衰期。一般来说，人抗体的半衰期最长，次的为人源化抗体、嵌合抗体及非人抗体。施用的剂量及频率可视该治疗为预防性或治疗性而有所不同。在预防性应用中，一般以相对不频繁之间隔长时期施用相对低的剂量。有些患者终其一生将持续接受治疗。在治疗性应用中，有时候需要在相对较短之间隔使用相对较高的剂量直到疾病恶化减少或停止，且直到患者显示疾病的症状部分或完全改善。之后，该患者可被给予预防性疗法。
在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可互有不同，以获得就特定患者、组合物及施用模式而言能有效达成该所欲的治疗反应的活性成分的量，而不造成对患者的毒性。该经选择的剂量水平将视各种药物动力学因素而定，包括本公开所采用的特定组合物的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄速率、治疗期间、与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、整体健康及医疗病史及医学领域中广为周知的类似因素。本公开的组合物可使用一种或多种该领域已知的多种方法经一种或多种施用途径施用。如该领域的技术人员所了解的，施用的途径和/或模式将视所欲的结果而定。
在一些实施方案中，包含如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的组合物与一种或额外治疗剂共投。在一些实施方案中，共投为同时或依序。在一些实施方案中，如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与一种或多种额外治疗剂同时施用。在一些实施方案中，同时是指本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与一种或多种治疗剂以相隔小于约一小时诸如相隔小于约30分钟、相隔小于约15分钟、相隔小于约10分钟或相隔小于约5分钟向受试者施用。在一些实施方案中，同时是指本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与一种或多种治疗剂以相隔小于一小时诸如相隔小于30分钟、相隔小于15分钟、相隔小于10分钟或相隔小于5分钟向受试者施用。在一些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与一种或多种额外治疗剂依序施用。在一些实施方案中，依序施用是指本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与一种或多种额外治疗剂以相隔至少1小时、相隔至少2小时、相隔至少3小时、相隔至少4小时、相隔至少5小时、相隔至少6小时、相隔至少7小时、相隔至少8小时、相隔至少9小时、相隔至少10小时、相隔至少11小时、相隔至少12小时、相隔至少13小时、相隔至少14小时、相隔至少15小时、相隔至少16小时、相隔至少17小时、相隔至少18小时、相隔至少19小时、相隔至少20小时、相隔至少21小时、相隔至少22小时、相隔至少23小时、相隔至少24小时、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2周、相隔至少3周或相隔至少4周施用。
在一些实施方案中，包含如本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物的组合物与为了清除或减少一或多起不良事件的严重性的一种或多种治疗剂共投。在一些实施方案中，共投为同时或依序。在一些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与为了清除或减少一或多起不良事件的严重性的一种或多种治疗剂同时施用。在一些实施方案中，同时是指本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与为了清除或减少一或多起不良事件的严重性的一种或多种治疗剂以相隔小于约一小时诸如相隔小于约30分钟、相隔小于约15分钟、相隔小于约10分钟或相隔小于约5分钟向受试者施用。在一些实施方案中，同时是指本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与为了清除或减少一或多起不良事件的严重性的一种或多种治疗剂以相隔小于一小时诸如相隔小于30分钟、相隔小于15分钟、相隔小于约10分钟或相隔小于5分钟向受试者施用。在一些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与为了清除或减少一或多起不良事件的严重性的一种或多种治疗剂依序施用。在一些实施方案中，依序施用是指本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物与一种或多种额外治疗剂以相隔至少1小时、相隔至少2小时、相隔至少3小时、相隔至少4小时、相隔至少5小时、相隔至少6小时、相隔至少7小时、相隔至少8小时、相隔至少9小时、相隔至少10小时、相隔至少11小时、相隔至少12小时、相隔至少13小时、相隔至少14小时、相隔至少15小时、相隔至少16小时、相隔至少17小时、相隔至少18小时、相隔至少19小时、相隔至少20小时、相隔至少21小时、相隔至少22小时、相隔至少23小时、相隔至少24小时、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2周、相隔至少3周或相隔至少4周施用。在一些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物在为了清除或减少一或多起不良事件的严重性的一种或多种治疗剂之前施用。在一些实施方案中，为了清除或减少一或多起不良事件的严重性的一种或多种治疗剂在本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物之前施用。
VI.制品或试剂盒
在本公开的范围内亦提供包含本文所述的治疗剂(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)的制品或试剂盒。制品或试剂盒可进一步包含在本发明的方法中使用治疗剂(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)的说明。制品或试剂盒一般包括标示制品或试剂盒的内容物的所欲用途的标签及使用说明。用语标签包括任何供应在制品或试剂盒上或与制品或试剂盒一起供应的书面或记录材料。因此，在某些实施方案中，制品或试剂盒包含在本文中公开的任一方法中使用抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的说明。
在一些实施方案中，本文提供用于治疗罹患HIV(例如，患有HIV感染)的受试者的制品或试剂盒，该试剂盒包含：(a)剂量范围约0.1mg至约500mg的抗CD30抗体-药物缀合物；及(b)在本文中公开的任一方法中使用抗CD30抗体-药物缀合物的说明。在某些用于治疗人患者的实施方案中，制品或试剂盒包含在本文中公开的抗人CD30抗体-药物缀合物，例如维汀-本妥昔单抗。
制品或试剂盒可进一步包含容器。合适容器包括例如瓶、小瓶(例如，双室小瓶)、注射器(诸如单室或双室注射器)及试管。容器可自多种材料诸如玻璃或塑料形成。容器容纳制剂。
制品或试剂盒可进一步包含在容器上或与容器相关的标签或说明书，其可标示重构和/或使用制剂的指示。标签或说明书可进一步标示制剂为用于或意图用于皮下、静脉内或其他在个体中施用的模式。容纳制剂的容器可为单次使用小瓶或允许重复施用经重构的制剂的多次使用小瓶。制品或试剂盒可进一步包含第二容器，该第二容器包含合适稀释剂。制品或试剂盒可进一步包括其他从商业性、治疗性及使用者观点来说所欲的材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器及载有使用说明的说明书。
在特定实施方案中，本发明提供单次剂量施用单位的试剂盒。该试剂盒包含治疗性抗体的水性制剂的容器，包括单室或多室预填注射器。例示性预填注射器可得自VetterGmbH,Ravensburg,Germany。
在一些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物以冷冻干燥粉末存在于容器中。在一些实施方案中，冷冻干燥粉末为于标示活性剂的数量的密封容器诸如小瓶、安瓿或小袋中。当该药品通过注射施用时，可提供例如无菌注射用水或盐水的安瓿(可选地作为试剂盒的一部分)以使成分可在施用前混合。该试剂盒可进一步包括若有需要的一种或多种不同的常规药物组分，诸如例如本领域技术人员将显而易知的具有一种或多种药学上可接受的载剂的容器、额外容器等。印制为仿单或标签形式的说明亦可包括于试剂盒中，其标示应施用的组分数量、施用准则和/或混合组分的准则。
本发明亦提供本文所述的与CD30(例如，人CD30)结合的抗CD30抗体-药物缀合物与在本文中公开的任一方法所使用的一种或多种治疗剂(例如，第二治疗剂)的组合。在一些实施方案中，本文中的制品或试剂盒可选地进一步包含容器，该容器包含第二治疗药剂(例如，第二治疗剂)，其中抗CD30抗体-药物缀合物为第一药剂(例如，第一治疗剂)，且该物品或试剂盒进一步包含以有效量的第二药剂治疗个体的标签或说明书上的说明。
在另一实施方案中，本文提供包含用于以自动注射器装置施用的本文所述的制剂的制品或试剂盒。自动注射器可被描述为一种注射装置，当其活化时不须来自患者或施用者的额外动作即可递送其内容物。那些特别适用于当递送速率必须恒定且递送时间大于一会儿时的治疗性制剂的自我用药。
VII.例示性实施方案
本文提供的实施方案为：
1.一种治疗受试者的HIV感染的方法，其包含向该受试者施用抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
2.如实施方案1的方法，其中该HIV感染为HIV-1感染。
3.如实施方案1或2的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物时不患有血液癌症。
4.如实施方案1或2的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少12个月。
5.如实施方案1或2的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少24个月。
6.如实施方案3至5中任一项的方法，其中该血液癌症为选自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)及退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)所组成的组。
7.如实施方案6的方法，其中该血液癌症为典型霍奇金氏淋巴瘤。
8.如实施方案7的方法，其中该典型霍奇金氏淋巴瘤为第IIA期(具有大肿块)、第IIB期、第III期或第IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。
9.如实施方案6的方法，其中该退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性退行性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
10.如实施方案6的方法，其中该退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为原发性皮肤退行性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。
11.如实施方案6的方法，其中该皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈状肉芽肿(MF)。
12.如实施方案11的方法，其中该蕈状肉芽肿(MF)为CD30阳性蕈状肉芽肿(MF)。
13.如实施方案1至12中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；且
其中该轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
14.如实施方案1至13中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列。
15.如实施方案1至13中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
16.如实施方案1至13中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
17.如实施方案1至12中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，且该轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
18.如实施方案1至12中任一项的方法，其中该抗CD30抗体为AC10。
19.如实施方案1至12中任一项的方法，其中该抗CD30抗体为cAC10。
20.如实施方案1至19中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物进一步包含介于该抗CD30抗体或其抗原结合部分与该单甲基澳瑞他汀之间的接头。
21.如实施方案20的方法，其中该接头为可切割肽接头。
22.如实施方案21的方法，其中该可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。
23.如实施方案1至22中任一项的方法，其中该单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
24.如实施方案1至22中任一项的方法，其中该单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
25.如实施方案1至12中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗(brentuximab vedotin)。
26.如实施方案1至25中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物以约0.1mg/kg至约1.3mg/kg受试者体重的剂量范围施用。
27.如实施方案26的方法，其中该抗体-药物缀合物以约0.3mg/kg至约0.9mg/kg受试者体重的剂量范围施用。
28.如实施方案26的方法，其中该抗体-药物缀合物以约0.3mg/kg受试者体重的剂量施用。
29.如实施方案26的方法，其中该抗体-药物缀合物以约0.6mg/kg受试者体重的剂量施用。
30.如实施方案26的方法，其中该抗体-药物缀合物以约0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。
31.如实施方案1至30中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物约每3周施用一次。
32.如实施方案1至30中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物每3周施用一次。
33.如实施方案31或32的方法，其中该抗体-药物缀合物施用6个3周治疗周期。
34.如实施方案1至33中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物通过静脉输注向该受试者施用。
35.如实施方案34的方法，其中该静脉输注为约30分钟输注。
36.如实施方案1至35中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有<200个细胞/mm3的CD4淋巴细胞计数。
37.如实施方案1至36中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有血浆HIV RNA≥1000复制数/mL。
38.如实施方案1至37中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前3个月期间已具有血浆HIV RNA≥200复制数/mL。
39.如实施方案1至38中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有大于9个月的预期寿命。
40.如实施方案1至39中任一项的方法，其中该受试者具有绝对嗜中性球数≥750/mm3。
41.如实施方案1至40中任一项的方法，其中该受试者为男性且具有血红素≥10.5gm/dL。
42.如实施方案1至40中任一项的方法，其中该受试者为女性且具有血红素≥9.5gm/dL。
43.如实施方案1至42中任一项的方法，其中该受试者具有血清丙氨酸转氨酶(SGPT/ALT)<2.5倍正常上限值(ULN)。
44.如实施方案1至43中任一项的方法，其中该受试者具有血清天冬氨酸转氨酶(SGOT/AST)<2.5x ULN。
45.如实施方案1至44中任一项的方法，其中该受试者具有(总)胆红素<2.5x ULN。
46.如实施方案1至44中任一项的方法，其中该受试者具有肌酸酐<1.5x ULN。
47.如实施方案1至46中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受抗逆转录病毒疗法(ART)达至少24周。
48.如实施方案47的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少12个月。
49.如实施方案48的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少24个月。
50.如实施方案1至49中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物与ART组合施用。
51.如实施方案47至50中任一项的方法，其中该ART为核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂或药物动力学增强剂。
52.如实施方案51的方法，其中该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中二种或超过二种。
53.如实施方案51的方法，其中该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中三种或超过三种。
54.如实施方案51的方法，其中该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中四种或超过四种。
55.如实施方案47至54中任一项的方法，其中该ART包含阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、多拉韦林(doravirine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、阿扎那韦(atazanavir)、达如那韦(darunavir)、福萨那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、马拉维若(maraviroc)、德罗格韦(dolutegravir)、雷特格韦(raltegravir)、伊巴利单抗(ibalizumab)、及考比西他(cobicistat)中的一个或多个。
56.如实施方案1至55中任一项的方法，其中施用抗体-药物缀合物导致受试者的HIV病毒负荷量相对于在施用抗体-药物缀合物之前的病毒负荷量降低。
57.如实施方案56的方法，其中HIV病毒负荷量通过测量CD4+T细胞相关HIV DNA来评估。
58.如实施方案56的方法，其中HIV病毒负荷量通过测量CD4+T细胞相关HIV RNA来评估。
59.如实施方案1至58中任一项的方法，其中该受试者在施用抗体-药物缀合物之后至少24周、至少48周或至少96周之后展现小于或等于每mL血浆50复制数的HIV病毒颗粒(<50c/mL)的病毒负荷量。
60.如实施方案1至59中任一项的方法，其中施用抗体-药物缀合物导致清除受试者的HIV感染。
61.如实施方案1至60中任一项的方法，其中施用该抗体-药物缀合物导致Treg细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量降低。
62.如实施方案61的方法，其中该Treg细胞为CD4+。
63.如实施方案61或62的方法，其中该Treg细胞为CD30+。
64.如实施方案1至63中任一项的方法，其中施用该抗体-药物缀合物导致记忆T细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量降低。
65.如实施方案61的方法，其中该记忆T细胞为CD4+。
66.如实施方案61或62的方法，其中该记忆T细胞为CD30+。
67.如实施方案1至66中任一项的方法，其中施用该抗体-药物缀合物导致CD4+T细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量增加。
68.如实施方案1至67中任一项的方法，其中该受试者为人类。
69.一种试剂盒，其包含：
(a)剂量范围约0.1mg至约500mg的与CD30结合的抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀或其功能类似物或其功能衍生物缀合的抗CD30抗体或其抗原结合片段；及
(b)使用如实施方案1至68中任一项的方法所述的该抗体-药物缀合物的说明。
70.一种与CD30结合的抗体-药物缀合物于制造用于如实施方案1至68中任一项的方法的药物的用途。
71.一种用于如实施方案1至68中任一项的方法的与CD30结合的抗体-药物缀合物。
72.一种增加感染人免疫缺陷病毒(HIV)的受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数的方法，其包含向该受试者施用抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
73.如实施方案72的方法，其中该HIV感染为HIV-1感染。
74.如实施方案72或73的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有<200个细胞/μL的CD4+T细胞淋巴细胞计数。
75.如实施方案72至74中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有>50个细胞/μL的CD4+T细胞淋巴细胞计数。
76.如实施方案72至75中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少6个月。
77.如实施方案72至75中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少12个月。
78.如实施方案72至75中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少24个月。
79.如实施方案72至78中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物时不患有血液癌症。
80.如实施方案72至78中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少12个月。
81.如实施方案72至78中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少24个月。
82.如实施方案79至81中任一项的方法，其中该血液癌症为选自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)及退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)所组成的组。
83.如实施方案82的方法，其中该血液癌症为典型霍奇金氏淋巴瘤。
84.如实施方案83的方法，其中该典型霍奇金氏淋巴瘤为第IIA期(具有大肿块)、第IIB期、第III期或第IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。
85.如实施方案82的方法，其中该退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性退行性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
86.如实施方案82的方法，其中该退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为原发性皮肤退行性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。
87.如实施方案82的方法，其中该皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈状肉芽肿(MF)。
88.如实施方案87的方法，其中该蕈状肉芽肿(MF)为CD30阳性蕈状肉芽肿(MF)。
89.如实施方案72至88中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；且
其中该轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
90.如实施方案71至89中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列。
91.如实施方案72至89中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
92.如实施方案72至89中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
93.如实施方案72至89中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物的该抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，且该轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
94.如实施方案72至89中任一项的方法，其中该抗CD30抗体为AC10。
95.如实施方案72至89中任一项的方法，其中该抗CD30抗体为cAC10。
96.如实施方案72至95中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物进一步包含介于该抗CD30抗体或其抗原结合部分与该单甲基澳瑞他汀之间的接头。
97.如实施方案96的方法，其中该接头为可切割肽接头。
98.如实施方案97的方法，其中该可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。
99.如实施方案72至98中任一项的方法，其中该单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
100.如实施方案72至98中任一项的方法，其中该单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
101.如实施方案72至89中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗(brentuximab vedotin)。
102.如实施方案72至101中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物以约1.2mg/kg受试者体重的剂量施用。
103.如实施方案72至101中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物以1.2mg/kg受试者体重的剂量施用。
104.如实施方案72至101中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物以约0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。
105.如实施方案72至101中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物以0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。
106.如实施方案72至105中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物约每2周施用一次。
107.如实施方案72至105中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物每2周施用一次。
108.如实施方案106或107的方法，其中该抗体-药物缀合物施用四个2周治疗周期。
109.如实施方案72至108中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物通过静脉输注向该受试者施用。
110.如实施方案109的方法，其中该静脉输注为约30分钟输注。
111.如实施方案72至110中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有大于9个月的预期寿命。
112.如实施方案72至111中任一项的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受抗逆转录病毒疗法(ART)达至少24周。
113.如实施方案112的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少12个月。
114.如实施方案112的方法，其中该受试者在施用该抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少24个月。
115.如实施方案72至115中任一项的方法，其中该抗体-药物缀合物与ART组合施用。
116.如实施方案112至115中任一项的方法，其中该ART为核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂或药物动力学增强剂。
117.如实施方案116的方法，其中该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中二种或超过二种。
118.如实施方案116的方法，其中该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中三种或超过三种。
119.如实施方案116的方法，其中该ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中四种或超过四种。
120.如实施方案112至119中任一项的方法，其中该ART包含阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、多拉韦林(doravirine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、阿扎那韦(atazanavir)、达如那韦(darunavir)、福萨那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、马拉维若(maraviroc)、德罗格韦(dolutegravir)、雷特格韦(raltegravir)、伊巴利单抗(ibalizumab)、及考比西他(cobicistat)中的一个或多个。
121.如实施方案112至120中任一项的方法，其中该ART不包含强力CYP3A4抑制剂。
122.如实施方案112至120中任一项的方法，其中该ART不包含强力P-gp抑制剂。
123.如实施方案72至122中任一项的方法，其中施用该抗体-药物缀合物导致该受试者的该CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过200个细胞/μL。
124.如实施方案72至123中任一项的方法，其中施用该抗体-药物缀合物导致该CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的该CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少50个细胞/μL。
125.如实施方案72至124中任一项的方法，其中施用该抗体-药物缀合物导致该受试者的该CD8+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的该CD8+T细胞淋巴细胞计数增加。
126.如实施方案72至125中任一项的方法，其中施用该抗体-药物缀合物导致Treg细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量降低。
127.如实施方案126的方法，其中该Treg细胞为CD4+。
128.如实施方案126或127的方法，其中该Treg细胞为CD30+。
129.如实施方案72至128中任一项的方法，其中施用该抗体-药物缀合物导致记忆T细胞的数量相对于施用该抗体-药物缀合物之前的数量降低。
130.如实施方案129的方法，其中该记忆T细胞为CD4+。
131.如实施方案129或130的方法，其中该记忆T细胞为CD30+。
132.如实施方案72至131中任一项的方法，其中该受试者在该施用以增加该受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数之前不曾施用该抗体-药物缀合物。
133.如实施方案72至132中任一项的方法，其中该受试者为人类。
134.一种试剂盒，其包含：
(a)剂量范围约0.1mg至约500mg的与CD30结合的抗体-药物缀合物，其中该抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀或其功能类似物或其功能衍生物缀合的抗CD30抗体或其抗原结合片段；及
(b)使用如实施方案72至133中任一项的方法所述的该抗体-药物缀合物的说明。
135.一种与CD30结合的抗体-药物缀合物于制造用于如实施方案72至133中任一项的方法的药物的用途。
136.一种用于如实施方案72至133中任一项的方法的与CD30结合的抗体-药物缀合物。
参照下列实施例将能更完整了解本发明。然而，它们不应被解读为限制本发明的范围。应了解此处所描述的实施例及实施方案仅供示范的目的，各种对于它们的修饰或改变将由该领域的技术人员建议且将被纳入本申请的精神与范围及该随附的权利要求的范围内。
实施例
实施例1：维汀-本妥昔单抗(BV)对T细胞存活性的效应
为了评估BV对活化T细胞存活性的效应，在BV或对照抗体-药物缀合物(ADC)存在下，驱使初始、记忆及Treg子集体外增生。简言之，将T细胞子集与CD3/CD28珠(4：1)+IL-210ng/ml在RPMI 10％FCS中混合，并将约2.0x104个细胞/孔分布至96孔圆底板。将BV或对照IgG-MMAE的滴定物添加至复制孔以达最终体积200μl，并将板在37℃下培育4天。在测定的最后一天，将细胞用ZombieTMAqua存活性染料及非竞争单克隆αCD30-PE(Biolegend)染色以进行FACS分析。如图1A所示，BV驱使总存活Treg及记忆CD4 T细胞数的剂量依赖性减少(n＝4)。由于T细胞子集群体在活化期间展示异质性CD30表达，且BV选择性地靶向CD30表达细胞，因此存活CD30+细胞计数在测定结束时测定。与所观察到的对来自培养的总Treg及记忆CD4 T细胞的效应一致，BV显示增强除尽这些亚型的CD30+细胞(图1B)。细胞计数为显示为未处理对照的百分比。
实施例2：T细胞群体随时间的CD30及CD30L表达
CD30已被描述在T细胞且特别是记忆T细胞经活化之后大约48小时上调，然而较不为所知的是关于受体结合性CD30L的表达。为了评估CD30及CD30L在T细胞子集经活化之后的相对表达动力学，将经富集的初始、记忆及Treg细胞群体用CD3/CD28珠(4：1)+IL-210ng/ml在RPMI 10％FCS中同步活化。每一天，通过流式细胞术监测CD30及CD30L表达。图2A显示T细胞子集在3天活化时间进程内的CD30及CD30L表达的代表性流式细胞图。T调节细胞显示在经CD3/CD28活化之后快速表达CD30而CD30L表达最小，然而其他T细胞子集倾向于在CD30之前具有强健的表面CD30L表达(n＝4)(图2B)。CD30L丧失在所有T细胞子集上与CD30增加表达同时发生且可能指向从显性配体到显性受体表面表达的逐渐自我灭绝转变。这些数据暗示在Treg上观察到的加强CD30表达可能与更快速产生表面CD30的内在能力、或与缺乏共表达配体允许较高CD30表面表达相关。在活化之后Treg及记忆CD4 T细胞增加CD30的表达可增强BV的标靶媒介的药物递送。
实施例3：T细胞群体随时间的若丹明123外排
细胞对许多化学疗法(包括MMAE)的敏感性受到细胞内在的药物外排活性影响。遵照制造商规程(Chemicon International，多药抗性直接染料外排测定)，使用若丹明123外排测定评估T细胞子集的相对外排泵活性。将经富集的T细胞群体装载若丹明123、在37℃水浴中培育并在5小时时间进程内通过流式细胞术测量荧光丧失。T调节细胞无法在3小时时间进程内使若丹明123外排，然而其他T细胞子集显示中度至高度通透性糖蛋白(Pgp)驱使的外排能力(图3A及图3B)。MMAE为已知的Pgp底物。Treg无法有效地使若丹明外排暗示在BV治疗之后较高MMAE累积的倾向，且可能造成在此T细胞子集增加效力。
实施例4：用游离单甲基澳瑞他汀E(MMAE)处理T细胞群体的效应
为了评估游离MMAE对各种T细胞群体的效应，将初始(CD45RA+,CD45RO-)及记忆(CD45RA-,CD45RO+)CD4及CD8 T细胞及CD25hiCD127loT调节细胞自健康供体白血球浓缩物(leukopak)富集且用CD3/CD28珠及IL-2(10ng/ml)与游离单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的滴定物在圆底96孔组织培养板中活化4天。如表1及图4所示，记忆T细胞及Treg显示对体外游离MMAE类似的敏感性。数据为经表示为相对于未处理对照的细胞计数。
表1.
T细胞群体 IC<sub>50</sub>(nM)
Treg 0.43
初始CD4 1.13
记忆CD4 0.55
初始CD8 1.96
记忆CD8 0.77
实施例5：评估添加维汀-本妥昔单抗至组合抗逆转录病毒疗法(cART)用于人免疫缺陷病毒(HIV)受试者的第I/II期临床研究
这是维汀-本妥昔单抗与cART的组合用于尽管接受cART但CD4淋巴细胞计数不适当的HIV受试者的开放标签、多中心试验。维汀-本妥昔单抗与cART的组合用于HIV受试者的疗效、安全性及耐受性在本文中评估。
尽管使用高活性cART，病毒库持续存在于接受cART的个体的经感染的细胞中。有一些治疗策略可降低这些经持续感染的细胞的数量，但仍急迫需要可清除或减少HIV库负荷的新颖方案。T调节细胞(Treg)已被认为是可能的HIV库。已证实Treg表达CD30。在患有CD30+淋巴瘤的受试者中，维汀-本妥昔单抗治疗导致Treg减少。本研究将评估维汀-本妥昔单抗对于通过淋巴细胞计数及HIV病毒负荷量的变化所测量的HIV病毒库的影响。
方法
这是维汀-本妥昔单抗与cART的组合用于尽管接受最佳cART但CD4淋巴细胞计数不适当的HIV受试者的开放标签、多中心试验。总共将在24个月研究期间收案30位受试者。所有收案受试者将已经具有HIV确诊且尽管接受最佳cART但CD4淋巴细胞计数不适当。各十位受试者将在各21天周期的第1天以0.3mg/kg、0.6mg/kg或0.9mg/kg的剂量的维汀-本妥昔单抗在大约30分钟内静脉内(IV)输注治疗，总共进行6个周期。受试者也将持续接受他们先前的cART方案。疗效评估将在研究期间周期1、周期2结束时及治疗结束(EOT)时以及在追踪期每3个月进行一次达1年。安全性将通过收集关于不良事件的信息及使用当地实验室评估。本试验所收案的受试者的年龄≥18岁。本试验所收案的受试者的纳入标准及排除标准显示于表2。
表2.纳入及排除标准清单
Figure BDA0003715431890000941
Figure BDA0003715431890000951
本研究的主要目的为：1)评估维汀-本妥昔单抗加上cART的安全性及耐受性；及2)评估维汀-本妥昔单抗加上cART对于CD4、CD8及Treg细胞子集的影响。次要目的为评估维汀-本妥昔单抗加上cART对于HIV病毒负荷量的影响。将评估受试者的CD4、CD8、Treg细胞及其他淋巴细胞子集的变化以及HIV病毒负荷量的变化。安全性评估将包括不良事件的监测及记录、理学检查发现及实验室测试。
实施例6：评估添加维汀-本妥昔单抗至组合抗逆转录病毒疗法(cART)用于人免疫缺陷病毒(HIV)受试者的第II期临床研究
这是评估维汀-本妥昔单抗
Figure BDA0003715431890000961
用于尽管以组合抗逆转录病毒疗法(ART)抑制病毒但具有不适当免疫重构的人免疫缺陷病毒(HIV)受试者的效应的第2期、开放标签、多中心、随机分组试验。
人免疫缺陷病毒(HIV)/后天免疫缺陷综合征(AIDS)感染者(PLWHA)总死亡率最显著的风险因子之一为不完全CD4+T细胞恢复，特别是低于200个细胞/μL的水平。PLWHA中不良的CD4+T细胞计数恢复不仅增加总死亡率的比率，但亦影响AIDS定义型恶性病(NHL、Kaposi肉瘤及子宫颈癌)、非AIDS定义型恶性病、感染并发症的比率且已被归因于增加心血管事件的风险。
虽然导入ART降低总死亡率、癌症发生率及感染并发症的发生率，当服用抗HIV药物时，非所有PLWHA经历CD4+T细胞计数增加。取决于研究，15％至30％的所有服用ART的患者将在周边血液达成无法检测HIV-1病毒，但CD4+T细胞计数极小至无增加。这些患者被称为免疫无反应者(INR)，且尽管接受ART时长期病毒抑制但无法增加CD4+T细胞计数可与数个风险因子相关联。这些可包括但不限于年龄增加、较低初始CD4+T细胞计数及较长的从ART开始到病毒抑制期开始的期间。
维汀-本妥昔单抗为针对CD30的抗体-药物缀合物(ADC)，其由3个组分所组成：1)对人CD30具特异性的嵌合IgG1抗体cAC10；2)微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；及3)将MMAE共价连接至cAC10的蛋白酶可切割接头。靶向递送MMAE至表达CD30的肿瘤细胞为维汀-本妥昔单抗的主要作用机转。MMAE结合至微管蛋白破坏细胞内的微管网络，后续诱导细胞周期停止及细胞的细胞凋亡性死亡。其他非临床研究暗示额外贡献的作用机转，包括抗体依赖性细胞性吞噬作用；因为释放MMAE对肿瘤微环境中邻近细胞的旁路效应；及因为内质网压力驱动可促进T细胞反应的免疫活化分子的暴露所致的免疫原性细胞死亡。
方法
这是经设计以评估维汀-本妥昔单抗用于尽管以ART抑制病毒但具有不适当免疫重构的HIV受试者的效应的第2期、开放标签、多中心、随机分组研究。受试者必须具有HIV-1感染的证明文件且为如纳入标准所定义的免疫无反应者(INR)。受试者必须接受ART且已具有HIV病毒负荷量<50复制数/mL达至少24个月。符合资格的受试者在筛选时也必须具有介于51至200个细胞/μL之间的CD4+T细胞淋巴细胞计数。排除强力CYP3A4或P-gp抑制剂；然而，服用这些药物的受试者在7天停药期之后可切换至经允许的ART方案且仍符合收案资格。所有受试者在接受维汀-本妥昔单抗时必须维持接受经允许的ART方案。
将收案大约60位受试者并以2：1比例随机分组至治疗组(第1组)或对照组(第2组)如下：
第1组：维汀-本妥昔单抗1.2mg/kg+ART
第2组：仅ART(在第24周可选择换组且接受维汀-本妥昔单抗)
第1组的受试者将接受维汀-本妥昔单抗1.2mg/kg q2wk共4剂。如果CD4+T细胞计数在4剂维汀-本妥昔单抗之后未上升超过200个细胞/μL，则在计划主持人与医疗监测员讨论且同意之后，第1组的受试者可接受至多额外2剂(在第8周及第10周时)。
在24周后，对照组的受试者(第2组)可接受和第1组相同剂量及时程的维汀-本妥昔单抗。
任何接受维汀-本妥昔单抗且经历CD4+T细胞计数增加至超过200个细胞/μL且最少增加50个细胞/μL，后续在最后一剂后24至48周内降低至低于200个细胞/μL的受试者(第1组或第2组)，如果持续符合所有资格标准，可重新治疗(仅一次)至多额外2剂的维汀-本妥昔单抗1.2mg/kg q2wk。重新治疗的受试者将在重新治疗之后追踪额外12个月以评估反应持续时间。
安全性将由试验委托者及安全性监测委员会(SMC)在整个研究期间连续监测，如果毒性的发生率和/或严重性导致风险-获益评估为研究群体所不可接受的，则考虑停止收案。
SMC将考虑已经接受治疗的受试者是否允许持续、是否需要修改计划书以持续收案或研究是否应该终止。
本试验所收案的受试者的纳入标准及排除标准显示于表3。
表3.纳入及排除标准清单
Figure BDA0003715431890000981
Figure BDA0003715431890000991
Figure BDA0003715431890001001
Figure BDA0003715431890001011
维汀-本妥昔单抗为无菌、不含保存剂、白色至灰白色冷冻干燥饼状物或粉末，由Seattle Genetics供应于单次使用小瓶以供重构进行IV施用。各产物小瓶含有维汀-本妥昔单抗、海藻糖、柠檬酸钠及聚山梨酯80。
维汀-本妥昔单抗小瓶为经由单次使用容器提供。维汀-本妥昔单抗应以适量的无菌注射用水(美国药典(USP)或等效物)重构。应将小瓶轻柔涡漩直到内容物完全溶解。不得振荡小瓶。应目视检查经重构的药品是否有任何颗粒物质及变色。应将所需体积的重构药品稀释至输注袋中。应轻柔倒转袋子以混合溶液。不得振荡袋子。在施用之前，应目视检查经重构及稀释的药品是否有任何颗粒物质及变色。
维汀-本妥昔单抗将通过IV输注以大约30分钟施用。所有受试者接受的维汀-本妥昔单抗剂量为1.2mg/kg q2wk共4剂。如果CD4+T细胞计数在4剂维汀-本妥昔单抗之后未上升超过200个细胞/μL，则在计划主持人与医疗监测员讨论且同意之后，受试者可接受至多额外2剂。给药方案(包括剂量水平、给药频率及给药持续时间)可如SMC基于对可取得安全性数据的回顾所建议进行修改。
在没有IRR下，应计算所有受试者的输注速率以达成30分钟输注期。维汀-本妥昔单抗不得以IV推注或快速灌注施用。维汀-本妥昔单抗不应与其他药物混合。
基于体重给药为基于受试者实际体重。经历体重相较于基线变化≥10％的受试者剂量必须调整。受试者体重必须在如事件时程中所述的所有相关评估窗测量。允许按照机构标准进行其他因为体重变化的剂量调整。允许在标称剂量5％以内的四舍五入。基于体重给药的例外为针对体重大于100kg的受试者；这些个体的剂量将基于100kg。本研究中每剂计算的最大剂量为120mg。
表4描述研究治疗相关毒性的建议剂量修改。因治疗相关毒性所减少的剂量不应在未与试验委托者讨论下重新升高。
表4：维汀-本妥昔单抗相关毒性的建议剂量修改
Figure BDA0003715431890001031
a在与医疗监测员讨论之后，允许剂量减少低于0.9mg/kg。在与医疗监测员讨论之后，亦可以剂量延迟管理毒性。
b发展第3或4级电解质实验室异常的受试者可在不中断下持续研究治疗。
c经历第4级输注相关反应的受试者应中止治疗。
d允许按照机构标准照护以血液产物输血支持。
e发展第3或4级淋巴细胞减少的受试者可在不中断下持续研究治疗。
f若因为第2级周边神经病变而暂停药物，在与医疗监测员讨论之后，可能发生重新开始研究治疗。
g将追踪第3或4级周边神经病变直到缓解、回到基线或研究结束。
在第一剂维汀-本妥昔单抗之前不应施用用于预防IRR的例行前驱用药。然而，经历第1级或第2级IRR的受试者可接受有前驱用药之后续维汀-本妥昔单抗输注。经历第3级或第4级IRR的受试者在计划主持人与试验委托者讨论之后的酌情决定下可能可以接受额外维汀-本妥昔单抗治疗。
本研究将评估维汀-本妥昔单抗用于HIV受试者的安全性及效应。本研究的特定目的及对应终点为总结于表5中。
表5.目的及对应终点
Figure BDA0003715431890001041
Figure BDA0003715431890001051
Figure BDA0003715431890001061
停止标准
如果整体获益-风险平衡被认为是负面的，试验委托者将停止整个研究的收案。安全性将由试验委托者及SMC在整个研究期间连续监测，如果毒性的发生率和/或严重性导致风险-获益评估为研究群体所不可接受的，则考虑停止收案。SMC将考虑已经接受治疗的受试者是否允许持续、是否需要修改计划书以持续收案或研究是否应该终止。SMC将提供建议。最终决定将由试验委托者做出。
剂量限制毒性(DLT)评估期将为在第一剂维汀-本妥昔单抗之后之前4周。亦将评估前9位受试者的DLT作为安全性导入期的一部分。DLT定义为在DLT评估期期间如果由计划主持人评估与维汀-本妥昔单抗治疗相关的下列任一者。分级将根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)不良事件常见用语标准(NCI CTCAE)版本5.0：
●第5级毒性
●第4级嗜中性球减少症持续超过7天
●第4级血小板减少症或第3级血小板减少症伴随需要血小板输血的临床显著出血
●第4级贫血
●≥第3级发热性嗜中性球减少症
●任何≥第3级非血液毒性(非实验室)，但下列例外：在72小时内有或无介入下缓解的第3级过敏反应、疲劳、无力、厌食、发烧、便秘、恶心、呕吐或腹泻
●任何第3级或第4级非血液实验室值，如果：
○需要临床显著的医学介入来治疗受试者，或异常导致住院或异常持续存在>7天
○异常导致药物诱导的肝脏损伤(DILI)
○例外为临床不显著、可治疗或可逆性实验室异常，包括肝功能测试、尿酸、电解质等。
●任何≥第4级输注相关反应(IRR)或未在输注中断、输注速率减少和/或标准支持性手段24小时内缓解至≤第2级的第3级IRR。如果≥20％的受试者发生第3级IRR，所有后续受试者将需要前驱用药和/或按照SMC建议修改输注方案。对于接受前驱用药的受试者，任何≥第3级IRR将被认为是DLT。
●剂量因为毒性延迟>14天
受试者的研究治疗可能因为下列任何原因而中止：
按照计划书完成治疗
●AE
●怀孕
●计划主持人决定
●受试者决定(非因AE)
注意：确保因为AE而决定停止治疗的受试者并未包括在此理由当中。
●试验委托者终止研究
●其他(非AE)
任何受试者可能因为下列任何原因而中止研究：
●按照计划书完成研究
●受试者撤回同意
●试验委托者终止研究
●失去追踪
●死亡
●其他
并用疗法
所有施用的并用药物、血液产物及放射疗法将自第1天(给药前)记录到安全性报告期。任何因研究计划书相关AE所给予的并用药物应自知情同意书的时间记录。
排除含有强力CYP3A4或P-gp抑制剂的药剂。亦排除使用实验性抗逆转录病毒剂。服用任何经排除的ART方案的受试者必须在第1天之前至少7天切换至不同方案。如果医学需要(毒性、方案失败等)，可由计划主持人或感染专科医师酌情决定对ART做出变化。受试者在接受维汀-本妥昔单抗时必须维持接受经允许的ART方案。
患有B型肝炎的受试者必须接受抗B型肝炎疗法。
允许适用时使用血小板和/或红血球支持性生长因子或输血。在疗法期间允许按照机构实务使用群落刺激因子治疗嗜中性球减少症。并用泼尼松(或等效物)可以≤20mg/天的剂量使用。
输注反应的例行前驱用药不应在第一剂维汀-本妥昔单抗之前施用。然而，经历第1级或第2级IRR的受试者可接受有前驱用药之后续治疗。
受试者在筛选回诊之前4周内不可接受其他研究性药物、免疫调节疗法(排除前驱用药类固醇)或全身性化学疗法。排除齐多夫定及地达诺新(didanosine)。
MMAE主要由CYP3A4代谢且共投维汀-本妥昔单抗与强力CYP3A4抑制剂可因此增加MMAE暴露。共投维汀-本妥昔单抗与P-gp抑制剂亦可增加MMAE暴露。在本研究中使用含有强力CYP3A4或P-gp抑制剂的药剂或实验性抗逆转录病毒剂为禁止的。
在第一剂研究药物之前2周内及整个治疗期禁止减毒疫苗。
研究评估
只有符合所有纳入及排除标准的受试者才会被收案于本研究中。受试者医疗病史包括详尽回顾显著过去医疗病史、目前病况、用于先前恶性病的任何治疗及对先前治疗的反应及任何并用药物。理学检查应包括评估下列身体部分/系统：腹部、四肢、头部、心脏、肺部、颈部及神经学。亦将测量体重及身高。除了HgbA1c、B型肝炎及C型肝炎血清检测及具有怀胎能力的受试者的血清或尿液β-hCG怀孕测试之外，采血将包括血清化学检测(在基线时仅需要空腹葡萄糖)及CBC加白血球分类计数。筛选时将评估CD4+及CD8+T细胞计数。亦将收集血液样本以评估HIV病毒负荷量。将在筛选时实施ECG。受试者将在基线时填写患者报告结果(PRO)评估(WHOQOL-HIV BREF)。
维汀-本妥昔单抗用于此受试者群体的效应的测定将基于在第16周及整个研究期间的CD4+T细胞淋巴细胞计数。效应亦将通过CD8+T细胞淋巴细胞计数、CD4：CD8比例、T细胞子集、HIV病毒负荷量及HIV-1病毒持续性测定。
将使用敏感性、定性测定来测量血清或血浆中的药物分析物包括维汀-本妥昔单抗ADC及MMAE浓度。用于PK测试的血液样本将在第1天给药前及第2、4、6、8、10及16周及在第1天输注结束时收集。待评估的选定PK参数包括输注结束时的浓度(Ceoi)及谷底浓度(C谷底)。亦评估对维汀-本妥昔单抗的ADA的发生率。
将在基线时、第2、4、6、8、16、24、32及48周收集血液样本，用于评估治疗诱导的免疫学及分子变化，其可包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、Treg及其他免疫子集、CD30的细胞表面表达、可溶性CD30、T细胞功能及循环细胞因子/趋化激素及其他媒介物。将评估维汀-本妥昔单抗对于CD4+及CD8+T细胞重构的效应。亦将评估维汀-本妥昔单抗对于HIV病毒负荷量及病毒持续量度的效应，诸如细胞相关及血浆HIV-1RNA及DNA。亦将评估CD30表达和/或可溶性CD30与维汀-本妥昔单抗所诱导的免疫重构之间的潜在相关性。测定可包括但不得限于流式细胞术、PCR、酶联免疫吸附测定(ELISA)、Luminex、酶连接免疫斑点法(ELISpot)及质谱细胞计数。
将收集样本以用于当地实验室。当地实验室测试将包括用于评估安全性及做出临床决定的机构标准测试。下列实验室评估将由当地实验室实施以评估在研究期间排定时间点的安全性：
●化学检测包括下列测试：白蛋白、碱性磷酸酶、ALT、AST、血液尿素氮、钙、肌酸酐、氯化物、葡萄糖、乳酸脱氢酶、磷、钾、钠、总胆红素、淀粉酶、脂酶及尿酸。
●CBC加白血球分类计数包括下列测试：白血球数五部分分类计数(嗜中性球、淋巴细胞、单核球、嗜酸性球及嗜碱性球)、血小板数、血红素及血容比。
●HgbA1c
●应使用适用的MDRD方程式计算估计GFR，血清肌酸酐(Scr)以mg/dL报告。
GFR(mL/min/1.73m2)＝175x(Scr)-1.154x(年龄)-0.203x(0.742，若为女性)x(1.212，若为非裔美国人)
●具有怀胎能力的受试者的血清或尿液β-hCG怀孕测试。
●B型肝炎及C型肝炎血清检测
○如果C型肝炎血清检测阳性，需要进行HCV RNA的PCR测试以证实
数据分析方法
本研究经设计以用合理的精确度水平来估计治疗在主要终点(第16周CD4+T细胞淋巴细胞计数>200个细胞/μL且最少增加50个细胞/μL的受试者比例)的差异(Δ，治疗组-对照组)。本研究将收案大约60位受试者，其中40位受试者为治疗组(第1组)及20位为对照组(第2组)。假设在治疗组观察到的比例(πT)为60％，且在对照组观察到的比例(πc)为10％，则治疗差异的点估计值将为50％，且基于常态逼近的双边95％信赖区间为(30％,70％)。额外的可能情况及相关95％信赖区间为包括于表6。
表6.样本大小判定表
Figure BDA0003715431890001101
序列表
<110> 思进股份有限公司
<120> 抗CD30抗体-药物缀合物及其用于治疗HIV感染的用途
<130> 76168-20026.40
<140>
<141>
<150> US 62/930,342
<151> 2019-11-04
<160> 16
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 1
Asp Tyr Tyr Ile Thr
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 2
Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 3
Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 4
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 5
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 6
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> 7
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 7
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 8
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 8
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 9
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 9
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 10
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 10
Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 11
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 11
Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe Met Gln
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Asn
20 25 30
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 12
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 13
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys
20
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 14
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 15
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 15
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性构建体
<400> 16
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10

Claims (65)

1.一种增加感染人免疫缺陷病毒(HIV)的受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数的方法，该方法包括向所述受试者施用抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀(monomethyl auristatin)缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该HIV感染为HIV-1感染。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者在施用该抗体-药物缀合物之前具有<200个细胞/μL的CD4+T细胞淋巴细胞计数。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前具有>50个细胞/μL的CD4+T细胞淋巴细胞计数。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少6个月。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少12个月。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前已具有血浆HIV病毒负荷量≤50复制数/mL达至少24个月。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物时不患有血液癌症。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少12个月。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前尚未患有血液癌症达至少24个月。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述血液癌症选自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)及退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)所组成的组。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述血液癌症为典型霍奇金氏淋巴瘤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述典型霍奇金氏淋巴瘤为第IIA期具有大肿块的、第IIB期、第III期或第IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性退行性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)为原发性皮肤退行性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈状肉芽肿(MF)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述蕈状肉芽肿(MF)为CD30阳性蕈状肉芽肿(MF)。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的所述抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；且
其中所述轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的所述抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的所述抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的所述抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的所述抗CD30抗体包含重链可变区及轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体为AC10。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体为cAC10。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物进一步包含介于所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述接头为可切割肽接头。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
30.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物为维汀-本妥昔单抗(brentuximab vedotin)。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物以约1.2mg/kg受试者体重的剂量施用。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物以1.2mg/kg受试者体重的剂量施用。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物以约0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。
34.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物以0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物约每2周施用一次。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物每2周施用一次。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物施用四个2周治疗周期。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物通过静脉输注向所述受试者施用。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述静脉输注为约30分钟输注。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前具有大于9个月的预期寿命。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前已接受抗逆转录病毒疗法(ART)达至少24周。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少12个月。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者在施用所述抗体-药物缀合物之前已接受ART达至少24个月。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物与ART组合施用。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中所述ART为核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂或药物动力学增强剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中二种或超过二种。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中三种或超过三种。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述ART包含核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂、附着后抑制剂及药物动力学增强剂中四种或超过四种。
49.根据权利要求41至48中任一项所述的方法，其中所述ART包含阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、多拉韦林(doravirine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、阿扎那韦(atazanavir)、达如那韦(darunavir)、福萨那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、马拉维若(maraviroc)、德罗格韦(dolutegravir)、雷特格韦(raltegravir)、伊巴利单抗(ibalizumab)、及考比西他(cobicistat)中的一种或多种。
50.根据权利要求41至49中任一项所述的方法，其中所述ART不包含强力CYP3A4抑制剂。
51.根据权利要求41至49中任一项所述的方法，其中所述ART不包含强力P-gp抑制剂。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中施用所述抗体-药物缀合物导致所述受试者的所述CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至超过200个细胞/μL。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中施用所述抗体-药物缀合物导致所述CD4+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的所述CD4+T细胞淋巴细胞计数增加至少50个细胞/μL。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中施用所述抗体-药物缀合物导致所述受试者的所述CD8+T细胞淋巴细胞计数相对于施用之前的所述CD8+T细胞淋巴细胞计数增加。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中施用所述抗体-药物缀合物导致Treg细胞的数量相对于施用所述抗体-药物缀合物之前的数量降低。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述Treg细胞为CD4+。
57.根据权利要求55或权利要求56所述的方法，其中所述Treg细胞为CD30+。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的方法，其中施用所述抗体-药物缀合物导致记忆T细胞的数量相对于施用所述抗体-药物缀合物之前的数量降低。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述记忆T细胞为CD4+。
60.根据权利要求58或权利要求59所述的方法，其中所述记忆T细胞为CD30+。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用以增加所述受试者的CD4+T细胞淋巴细胞计数之前不曾施用所述抗体-药物缀合物。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类。
63.一种试剂盒，其包含：
(a)剂量范围约0.1mg至约500mg的与CD30结合的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀或其功能类似物或其功能衍生物缀合的抗CD30抗体或其抗原结合片段；及
(b)根据权利要求1至62中任一项所述的方法使用所述抗体-药物缀合物的说明。
64.一种与CD30结合的抗体-药物缀合物在制造用于在根据权利要求1至62中任一项所述的方法中使用的药物中的用途。
65.一种与CD30结合的抗体-药物缀合物，其用于根据权利要求1至62中任一项所述的方法。
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Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
DE3668186D1 (de) 1985-04-01 1990-02-15 Celltech Ltd Transformierte myeloma-zell-linie und dieselbe verwendendes verfahren zur expression eines gens, das ein eukaryontisches polypeptid kodiert.
US5981216A (en) 1985-04-01 1999-11-09 Alusuisse Holdings A.G. Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5750172A (en) 1987-06-23 1998-05-12 Pharming B.V. Transgenic non human mammal milk
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5879936A (en) 1988-04-18 1999-03-09 Aluguisse Holding A.G. Recombinant DNA methods, vectors and host cells
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
CA2062795A1 (en) 1989-06-29 1990-12-30 Michael W. Fanger Bispecific reagents for aids therapy
US5633076A (en) 1989-12-01 1997-05-27 Pharming Bv Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo
US5891693A (en) 1990-01-25 1999-04-06 Alusuisse Holdings A.G. Recombinant DNA methods vectors and host cells
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
EP0814159B1 (en) 1990-08-29 2005-07-27 GenPharm International, Inc. Transgenic mice capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
AU667460B2 (en) 1990-10-05 1996-03-28 Medarex, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
ATE160379T1 (de) 1990-10-29 1997-12-15 Chiron Corp Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
AU665758B2 (en) 1991-04-26 1996-01-18 Surface Active Limited Novel antibodies, and methods for their use
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
DE69224906T2 (de) 1991-07-08 1998-10-29 Univ Massachusetts Thermotropes flüssig-kristallines segment-blockcopolymer
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
PT804070E (pt) 1993-03-09 2000-11-30 Genzyme Corp Isolamento de componentes de interesse a partir do leite.
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
KR20020047098A (ko) 1999-07-29 2002-06-21 추후제출 ＨＥＲ2/ｎｅｕ에 대한 인간 모노클로날 항체
EP1792991A1 (en) 1999-08-24 2007-06-06 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
ES2295228T3 (es) 2000-11-30 2008-04-16 Medarex, Inc. Roedores transcromosomicos transgenicos para la preparacion de anticuerpos humanos.
KR20130133302A (ko) 2003-12-10 2013-12-06 메다렉스, 인코포레이티드 Ｉｐ―１０ 항체 및 그의 용도
EP3255144A1 (en) 2007-08-10 2017-12-13 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Recombineering construct for preparing transgenic mice capable of producing human immunoglobulin
EP2376110B1 (en) 2009-01-09 2019-03-13 Seattle Genetics, Inc. Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates
JP6448533B2 (ja) 2012-05-15 2019-01-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
KR20200070317A (ko) * 2017-10-13 2020-06-17 시애틀 지네틱스, 인크. 항체-약물 접합체들을 사용한 면역반응의 조절

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