CN115364057A - 一种阿莫西林克拉维酸钾复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域，公开了一种阿莫西林克拉维酸钾复方制剂，所述制剂由阿莫西林克拉维酸钾混粉、赋形剂、助流剂和助溶剂组成，其中所述赋形剂烘干至干燥失重在0～1.0％(w/w)，本发明提供了一种溶解度好、稳定性高、制备工艺简单的阿莫西林克拉维酸钾复方制剂，能够满足兽用给药的需求，提高产品的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种阿莫西林克拉维酸钾复方制剂， 尤其涉及一种阿莫西林克拉维酸钾颗粒制剂。
背景技术
阿莫西林是一种常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，阿莫 西林对大多数致病的G+菌和G－菌(包括球菌和杆菌)均有较强的抑菌和杀 菌作用，其广谱高效的抗菌作用得到众多使用者的青睐。但随着抗生素在 兽药领域的广泛应用，细菌对药物的耐药性问题也越发的突出。长期单独 使用阿莫西林后，细菌对阿莫西林的耐药率不断升高，产生耐药性，使其 药效降低，抗菌活性减弱，影响其抗菌谱。
克拉维酸钾是竞争性广谱β-内酰胺酶的抑制剂，与阿莫西林联合，可 抑制细菌产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，保护阿莫西林不被细菌产 生的β-内酰胺酶灭活，从而提高阿莫西林抗菌活性，扩大其抗菌谱。
目前，国内市场上阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂有：片剂、胶囊、咀 嚼片、冲剂、糖浆、粉针、混悬剂等剂型。阿莫西林/克拉维酸钾复方比单 用阿莫西林有着明显的优势，但是在我国单用阿莫西林远高于复方制剂。 造成这一反差的原因主要是制剂的溶出速度慢、克拉维酸钾含量不稳定等， 产品质量还有待提高。阿莫西林为β内酰胺类抗生素，内酰胺环不稳定， 易受亲核、亲电试剂进攻而易发生降解，由于水溶性差，其口服制剂溶出 性能不佳。克拉维酸钾水溶性好，但极易氧化，稳定性差，制剂在保质期 内易变色、含量下降较快。目前制剂产品主要采取添加抗氧化剂、紧密压 片，包衣处理、包合技术及隔绝空气密封包装等方法解决稳定性问题。
专利CN 111991354 A公开了一种复方阿莫西林粉及其制备方法，其百 分含量组成如下：阿莫西林三水合物(以阿莫西林计)10％、克拉维酸钾(以 克拉维酸计)2.5％、强碱弱酸盐缓冲对2-30％、吸湿剂5-20％、无水糖或 蔗糖加至100％。但是，该制剂溶解性差，不适用于规模化养殖。
专利CN 109248150 A公开了一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方 法，其制备的分散片包括阿莫西林10-50份、海藻糖1-10份、克拉维酸钾 1-8份、β环糊精1-8份、填充剂1.5-17份、崩解剂10-50份、润滑剂0-2 份。但是，该制剂工艺复杂、溶解性差、不适用于规模化养殖。
专利CN1698604A公开了一种β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维 酸钾的组合物及制备方法，其组成包括：阿莫西林、β-环糊精，两者的质量 比为1:2.5～1:5，阿莫西林与克拉维酸钾的质量比为14:1～2:1，辅料选自微晶 纤维素、玉米淀粉等。但是，该制剂工艺复杂，溶解性差，不适用于规模 化养殖。
针对以上技术现状，开发一种溶解性好、克拉维酸钾稳定性高、制备 工艺简单、适用于规模化养殖的阿莫西林克拉维酸钾复方制剂是非常必要 的。
发明内容
针对以上技术问题，本发明的目的是提供一种溶解性好、稳定性高、 制备工艺简单的阿莫西林克拉维酸钾复方制剂。
本发明一方面提供一种阿莫西林克拉维酸钾复方制剂，所述制剂由阿 莫西林克拉维酸钾混粉、赋形剂、助流剂、和助溶剂组成，其中所述赋形 剂烘干至干燥失重在0～1.0％(w/w)；
本发明中，作为实施方案之一，所述赋形剂烘干至干燥失重在0～0.5％ (w/w)；
本发明中，作为实施方案之一，所述赋形剂烘干至干燥失重在0～0.3％ (w/w)。
作为示例性说明，赋形剂的干燥失重为0％、0.01％、0.02％、0.03％、 0.04％、0.05％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、 0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、或1.0％。
本发明另一方面提供一种阿莫西林克拉维酸钾复方制剂，所述制剂由 阿莫西林克拉维酸钾混粉、赋形剂、保护剂、助流剂、和助溶剂组成，其 中所述保护剂为β环糊精。
本发明中，作为实施方案之一，所述β环糊精的干燥失重为0.1～6％ (w/w)，作为实施方案之一，所述β环糊精的干燥失重为0.1～4％(w/w)， 作为实施方案之一，所述β环糊精的干燥失重为0.1～2.5％(w/w)。
本发明中，作为实施方案之一，所述阿莫西林克拉维酸钾混粉中阿莫 西林：克拉维酸钾的质量比为3.6～4.4：1，优选3.8～4.2:1，更优选3.9～4.1:1， 最佳4:1。
本发明中，作为实施方案之一，所述阿莫西林克拉维酸钾混粉为阿莫 西林克和拉维酸钾4:1混粉，以重量份计，制剂中其用量为22.1～36.8份， 优选23.5～35.3份，更优选26.5～32.4份，最佳29.4～29.5份。
本发明中，作为实施方案之一，所述制剂中阿莫西林克拉维酸钾混粉 可以选用阿莫西林和克拉维酸钾分别添加的方式添加；也可以选用阿莫西 林克拉维酸钾1:1混粉和阿莫西林分别添加的方式添加；也可以选用阿莫西 林克拉维酸钾2:1混粉和阿莫西林分别添加的方式添加；也可以选用阿莫西 林克拉维酸钾3:1混粉和阿莫西林分别添加的方式添加。
本发明中，作为实施方案之一，所述赋形剂选自结晶乳糖、无水乳糖、 葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钠中的一种、两种或两种以上 组合，优选结晶乳糖、无水乳糖。
本发明中，作为实施方案之一，所述赋形剂的用量为0.1～77.78份，优 选范围20.1～57.78份，最佳选择范围30.1～47.78份。
本发明中，作为实施方案之一，所述赋形剂，例如乳糖、无水乳糖、 葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇或硫酸钠烘干至干燥失重应为0～1.0％ (w/w)，作为实施方案之一，所述赋形剂烘干至干燥失重应为0～0.5％(w/w)，作为实施方案之一，所述赋形剂烘干至干燥失重应为0～0.3％ (w/w)；
本发明中，作为实施方案之一，所述结晶乳糖的干燥失重在0～1.0％ (w/w)，优选0～0.5％(w/w)，最佳0～0.3％(w/w)；作为示例性说明， 结晶乳糖的干燥失重为0、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、 0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、或1.0％。
本发明中，作为实施方案之一，所述无水乳糖的干燥失重可以为0～1.0％ (w/w)，优选0～0.5％(w/w)，最佳0～0.3％(w/w)；作为示例性说明无 水乳糖的干燥失重为0、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、 0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、或1.0％。
本发明中，作为实施方案之一，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、 十二烷基硫酸钠中的一种、两种或两种以上组合，优选二氧化硅。
本发明中，作为实施方案之一，所述助流剂的用量为0.01～5份，优选 为0.01～3份，最佳为0.01～1份。
本发明中，作为实施方案之一，所述助溶剂选自碳酸氢钠、柠檬酸、 柠檬酸钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、 磷酸氢二钠、苹果酸、苹果酸钠或无水碳酸钠，或它们中的两种或两种以 上组合；优选碳酸氢钠或碳酸钠。
本发明中，作为实施方案之一，所述助溶剂的用量为使得制剂溶于水 后的pH5～9，优选pH6～8，最佳pH6～7。
本发明中，作为实施方案之一，所述保护剂β环糊精的干燥失重为 0.1～6％(w/w)，作为实施方案之一，所述保护剂β环糊精的干燥失重为 0.1～4.0％(w/w)作为实施方案之一，所述保护剂β环糊精的干燥失重为 0.1～2.5％(w/w)；
作为示例性说明，例如β环糊精的干燥失重可以为0.1％、0.2％、0.3％、 0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、 1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、 2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、 4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、 5.9％或6.0％。
本发明中，所述不同干燥失重的β环糊精可以通过直接购买获得，也 可自行制备获得。
本发明中，作为实施方案之一，以重量份计，所述保护剂β环糊精的 用量为0.1～53.1份，优选范围10.1～43.1份，最佳选择范围20.1～33.1份。
本发明中，作为实施方案之一，所述复方制剂包括颗粒剂、粉剂、预 混剂、或干混悬剂，优选颗粒剂。
本发明中，作为实施方案之一，以重量份计，所述制剂进一步包括：。
其中优选由：
本发明还提供一种制备前述任一复方制剂的方法，所述复方制剂为颗 粒剂，所述方法包括：
(1)将赋形剂，或进一步和保护剂进行烘干，放冷备用；
(2)依照处方量依次称取赋形剂、助流剂、助溶剂、保护剂至混合机 中，混合，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾混粉至混合机中，继续混 合；
(3)干法制粒，过筛，整粒，终混，包装得成品。
本发明方法中，所述方法进一步包括：
(1)将赋形剂，或进一步和保护剂在60-80℃±5℃的环境下进行烘干， 赋形剂烘干至干燥失重0～1.0％(w/w)、优选0～0.5％(w/w)、最佳0～0.3％ (w/w)，保护剂烘干至干燥失重0.1～6.0％(w/w)、优选0.1～4.0％(w/w)、 最佳0.1～2.5％(w/w)放冷备用；
(2)依照处方量依次称取赋形剂、助流剂、助溶剂、保护剂至混合机 中，混合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾混粉至混合机中， 继续混合20分钟；
(3)干法制粒：垂直送料器转速为150rpm～300rpm，压辊转速为 300rpm～500rpm，压辊压力为9Mpa～11Mpa，碎粒频率为20Hz～60Hz； 过筛：制得的颗粒过筛孔内径355μm±13μm～2000μm±70μm和 150μm±6.6μm～90μm±4.6μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒，终混、包 装得成品。
本发明还提供一种阿莫西林克拉维酸钾的复方制剂在制备治疗由胸膜 肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪副嗜血杆菌、猪链球菌等引起的猪呼 吸道疾病以及由上述病菌引起的喘气、咳嗽、腹式呼吸、后肢无力、关节 肿胀等全身感染；或家畜及小动物由青霉素敏感菌引起的感染；或由致病 性大肠杆菌引起的仔猪白痢的药物中的应用。
本发明中，β环糊精作为保护剂的原理是：β环糊精烘干水分后可以先 于阿莫西林克拉维酸钾结合空气中的水分，有效防止阿莫西林克拉维酸钾 发生水解反应，从而提高了产品的稳定性。
本发明提供了一种溶解度好、稳定性高、制备工艺简单的阿莫西林克 拉维酸钾复方制剂，能够满足兽用给药的需求，提高产品的治疗效果。
兽药为群体给药，使用时溶解在水中后给药，考虑到规模化猪场会使 用管线输送药液，那么药液应当对管线不具备阻塞风险，本制剂适用于规 模化养殖，不会阻塞送药管线。
附图说明
图1是实施例3中克拉维酸钾40℃影响因素10天降解趋势图；
图2是实施例3中克拉维酸钾60℃影响因素10天降解趋势图；
图3是实施例3中克拉维酸钾30℃加速6个月降解趋势图；
图4是实施例3中克拉维酸钾40℃加速6个月降解趋势图；
图5是实施例3中克拉维酸钾长期24个月降解趋势图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的 有效范围。
实施例1-1
本品为干法制粒的颗粒制剂，结晶乳糖为赋形剂，β-环糊精为保护剂， 二氧化硅为助流剂，碳酸氢钠为助溶剂，处方如下：
制备方法：将赋形剂、保护剂在60℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂 烘干至干燥失重1.0％，保护剂烘干至干燥失重4.0％放冷备用；
依照处方量依次称取结晶乳糖、二氧化硅、碳酸氢钠、β环糊精至混合 机中，混合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉至混合 机中，继续混合20分钟。干法制粒：垂直送料器转速为150rpm，压辊转速 为300rpm，压辊压力为9Mpa，碎粒频率为20Hz；过筛：制得的颗粒过筛 孔内径2000μm±70μm和150μm±6.6μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒， 整粒，终混，包装，得成品。
实施例1-2
本品为干法制粒的颗粒制剂，结晶乳糖为赋形剂，β-环糊精为保护剂， 二氧化硅为助流剂，碳酸氢钠为助溶剂，处方如下：
制备方法：将赋形剂、保护剂在70℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂 烘干至干燥失重0.5％，保护剂烘干至干燥失重6.0％放冷备用；
依照处方量依次称取结晶乳糖、二氧化硅、碳酸氢钠、β环糊精至混合 机中，混合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉至混合 机中，继续混合20分钟。干法制粒：垂直送料器转速为200rpm，压辊转速 为400rpm，压辊压力为10Mpa，碎粒频率为40Hz；过筛：制得的颗粒过筛 孔内径850μm±29μm和125μm±5.8μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒， 整粒，终混，包装，得成品。
实施例1-3
本品为干法制粒的颗粒制剂，结晶乳糖为赋形剂，β-环糊精为保护剂， 二氧化硅为助流剂，碳酸氢钠为助溶剂，处方如下：
制备方法：将赋形剂、保护剂在80℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂 烘干至干燥失重0.3％，保护剂烘干至干燥失重0.1％放冷备用；
依照处方量依次称取结晶乳糖、二氧化硅、碳酸氢钠、β环糊精至混合 机中，混合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉至混合 机中，继续混合20分钟。干法制粒：垂直送料器转速为250rpm，压辊转速 为500rpm，压辊压力为11Mpa，碎粒频率为60Hz；过筛：制得的颗粒过筛 孔内径355μm±13μm和90μm±4.6μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒， 整粒，终混，包装，得成品。
实施例1-4
本品为干法制粒的颗粒制剂，结晶乳糖为赋形剂，β-环糊精为保护剂， 二氧化硅为助流剂，碳酸氢钠为助溶剂，处方如下：
制备方法：将赋形剂、保护剂在80℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂 烘干至干燥失重0％，保护剂烘干至干燥失重2.5％放冷备用；
依照处方量依次称取结晶乳糖、二氧化硅、碳酸氢钠、β环糊精至混合 机中，混合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉至混合 机中，继续混合20分钟。干法制粒：垂直送料器转速为300rpm，压辊转速 为400rpm，压辊压力为10Mpa，碎粒频率为50Hz；过筛：制得的颗粒过筛 孔内径2000μm±70μm和125μm±5.8μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒， 整粒，终混，包装，得成品。
实施例2-1
本品为干法制粒的颗粒制剂，结晶乳糖为赋形剂，二氧化硅为助流剂， 碳酸氢钠为助溶剂，处方如下：
制备方法：将赋形剂在60℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂烘干至干 燥失重1.0％。
依照处方量依次称取结晶乳糖、二氧化硅、碳酸氢钠至混合机中，混 合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉至混合机中，继 续混合20分钟。干法制粒：垂直送料器转速为150rpm，压辊转速为300rpm， 压辊压力为9Mpa，碎粒频率为20Hz；过筛：制得的颗粒过筛孔内径 2000μm±70μm和150μm±6.6μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒，整粒， 终混，包装，得成品。
实施例2-2
本品为干法制粒的颗粒制剂，结晶乳糖为赋形剂，二氧化硅为助流剂， 碳酸氢钠为助溶剂，处方如下：
制备方法：将赋形剂在70℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂烘干至干 燥失重0.5％。
依照处方量依次称取结晶乳糖、二氧化硅、碳酸氢钠至混合机中，混 合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉至混合机中，继 续混合20分钟。干法制粒：垂直送料器转速为200rpm，压辊转速为400rpm， 压辊压力为10Mpa，碎粒频率为40Hz；过筛：制得的颗粒过筛孔内径 850μm±29μm和125μm±5.8μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒，整粒，终混，包装，得成品。
实施例2-3
本品为干法制粒的颗粒制剂，结晶乳糖为赋形剂，二氧化硅为助流剂， 碳酸氢钠为助溶剂，处方如下：
制备方法：将赋形剂在80℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂烘干至干 燥失重0.3％。
依照处方量依次称取结晶乳糖、二氧化硅、碳酸氢钠至混合机中，混 合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉至混合机中，继 续混合20分钟。干法制粒：垂直送料器转速为250rpm，压辊转速为500rpm， 压辊压力为11Mpa，碎粒频率为60Hz；过筛：制得的颗粒过筛孔内径 355μm±13μm和90μm±4.6μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒，整粒，终混，包装，得成品。
实施例2-4
本品为干法制粒的颗粒制剂，结晶乳糖为赋形剂，二氧化硅为助流剂， 碳酸氢钠为助溶剂，处方如下：
制备方法：将赋形剂在80℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂烘干至干 燥失重0％。
依照处方量依次称取结晶乳糖、二氧化硅、碳酸氢钠至混合机中，混 合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉至混合机中，继 续混合20分钟。干法制粒：垂直送料器转速为300rpm，压辊转速为400rpm， 压辊压力为10Mpa，碎粒频率为50Hz；过筛：制得的颗粒过筛孔内径 2000μm±70μm和125μm±5.8μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒，整粒， 终混，包装，得成品。
实施例3β环糊精干燥失重筛选
配方1-8使用实施例1的处方，使用干燥失重相同的结晶乳糖和干燥失 重不同的β环糊精，按实施例1方法进行制备；配方9(空白组)使用实施 例2的处方，使用干燥失重相同的结晶乳糖和干燥失重不同的β环糊精， 按实施例2方法进行制备。
实验方法：使用干燥失重相同的结晶乳糖和干燥失重不同β环糊精按 照实施例1处方配制配方1-8，并按照实施例1方法进行制备；使用与配方 1-8干燥失重相同结晶乳糖按照实施例2配制配方9(空白组)，并按实施 例2方法进行制备。所有制备好的颗粒测定初始含量后，分装、包装进行 高温影响因素试验、加速稳定性试验、长期稳定性试验。
1.高温试验
取本品样品一包(规格为100g：阿莫西林20g+克拉维酸5g，批号为： 180322)，于60℃烘箱中放置10天，于第5天、第10天取样观察测定， 并与0天数据、图谱比较。
2.加速试验
取本品样品各三批(规格为100g：阿莫西林20g+克拉维酸5g，批号分 别为：180612：一批；180613：二批；180614：三批)，置温度30℃±2℃、 相对湿度65％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第1、2、3、6月取 样观察测定，并与0月数据、图谱比较。
3.长期试验
取本品样品各三批(规格为100g：阿莫西林20g+克拉维酸5g，批号分 别为：180612：一批；180613：二批；180614：三批)，于温度25℃±2℃、 相对湿度60％±10％的条件下放置，分别于第3、6、9、12、18月取样观察 测定，并与0月数据、图谱比较。)
实验结果：
具体结果参见表1-1、表1-2、图1-5。
其中表1中，根据结晶乳糖和β环糊精干燥失重不同组成(配方1-8)， 可以看出在结晶乳糖干燥失重不变的条件下，当β环糊精干燥失重约为5.5％ 时(配方6)，产品的稳定性显著提高，效果相当于空白组(配方9)；当 β环糊精干燥失重约2.1％时(配方8)，产品的稳定性效果明显优于单独使 用结晶乳糖。
图1-5的结果说明，当β环糊精干燥失重约为5.5％时(配方6)与空白 组(配方9)产品质量稳定性相当；当β环糊精干燥失重约为2.1％时(配 方8)，产品的稳定性效果明显优于配方6、9，所以β环糊精干燥失重低 于5.5％时产品稳定性明显提高且优于空白组的配方(配方9)。
表1-1
表1-2
实施例4制剂溶解后最优pH筛选
以下各处方中β环糊精烘干后的干燥失重均为2.5％。
实施例4-1 pH4.0
混合均匀后，取500mg溶于100ml水中测得PH4.0
实施例4-2 pH5.0
混合均匀后，取500mg溶于100ml水中测得PH5.0
实施例4-3 pH6.0
混合均匀后，取500mg溶于100ml水中测得PH6.0
实施例4-4 pH6.5
混合均匀后，取500mg溶于100ml水中测得PH6.5
实施例4-5 pH7.0
混合均匀后，取500mg溶于100ml水中测得PH7.0
实施例4-6 pH8.0
混合均匀后，取500mg溶于100ml水中测得PH8.0
实施例4-7 pH9.0
混合均匀后，取500mg溶于100ml水中测得PH9.0
实验方法：测定上述实施例4-1～4-7处方溶解后的稳定性，根据实施例 所示配方，按照顺序称取物料，混合20min，取500mg溶于100ml水中， 溶解后测定溶液pH。用高效液相色谱法测定阿莫西林和克拉维酸钾0小时、 24小时、48小时的含量。
【含量测定】照高效液相色谱法(附录0512)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml使溶解，用10％ 磷酸溶液或氢氧化钠试液调节pH至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-甲醇 (95:5)为流动相；检测波长为220nm。取阿莫西林克拉维酸系统适用性对 照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液，取20μl注入 液相色谱仪，记录的色谱图应与标准图谱一致。
测定法取实施例4-1～4-7处方的颗粒，研细，精密称取适量，加水超 声使溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林(按C16H19N3O5S计)0.5mg 的溶液，滤过，作为供试品溶液，立即精密量取续滤液20μl，注入液相色 谱仪，记录色谱图；另精密称取阿莫西林对照品与克拉维酸对照品各适量， 加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液，作为对照品 溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算供试品中C16H19N3O5S和 C8H9NO5的含量。
实验结果：见表2。
表2是阿莫西林克拉维酸钾在不同pH水中的溶液稳定性数据，结果显 示，通过调整处方，使得溶解后溶液PH不同，产品溶液的稳定性也不同， 在pH3～9范围内，pH为5时阿莫西林降解速度最慢，小于5或者大于5， 阿莫西林降解速度都会增加，而克拉维酸的降解速度在pH7时最小，大于 或者小于7时降解速度都会增加，而在pH6.5时，阿莫西林和克拉维酸降幅 之和最小，为产品溶解后最优pH。
表2
实施例5产品在不同pH模拟胃酸条件下的稳定性
实验方法：样品是实施例4-4中的处方。配制pH1.0和pH3.0的盐酸溶 液，称取500mg样品分别用pH1.0和pH3.0的盐酸溶液定容至100ml，作 为供试品溶液，用高效液相色谱法测定0小时、0.5小时、1小时、2小时 溶液的含量。
【含量测定】照高效液相色谱法(附录0512)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml使溶解，用10％ 磷酸溶液或氢氧化钠试液调节pH至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-甲醇(95:5)为流动相；检测波长为220nm。取阿莫西林克拉维酸系统适用性对 照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液，取20μl注入 液相色谱仪，记录的色谱图应与标准图谱一致。
测定法取上述供试品溶液适量，滤过，立即精密量取续滤液20μl， 注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取阿莫西林对照品与克拉维酸对 照品各适量，加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液， 作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算供试品中 C16H19N3O5S和C8H9NO5的含量。
实验结果：见表3。
表3数据显示，产品在不同pH模拟胃酸条件下的稳定性差异，猪与人 的不同在于：猪胃的pH约为3，而人的胃酸pH约为1，试验结果显示，在 模拟猪胃酸条件下，本申请所制备的制剂可以在2h内拥有非常高的稳定性， 这为保证产品的治疗效果奠定了基础。
表3
实施例6产品水溶液稳定性对比
实验方法：实验样品是实施例4-4中的处方，对比样品是专利CN 111991354A中所述实施例1的处方，分别配制成含阿莫西林1mg/ml溶液， 作为供试品溶液，在0小时、24小时、48小时用高效液相色谱法测定溶液 中阿莫西林和克拉维酸的含量。
【含量测定】照高效液相色谱法(附录0512)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml使溶解，用10％ 磷酸溶液或氢氧化钠试液调节pH至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-甲醇 (95:5)为流动相；检测波长为220nm。取阿莫西林克拉维酸系统适用性对 照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液，取20μl注入 液相色谱仪，记录的色谱图应与标准图谱一致。
测定法：取上述供试品溶液适量，滤过，立即精密量取续滤液20μl， 注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取阿莫西林对照品与克拉维酸对 照品各适量，加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液， 作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算供试品中 C16H19N3O5S和C8H9NO5的含量。
实验结果：见表4。
表4数据显示，本发明复方制剂水溶液稳定性明显优于专利CN 111991354A中所述实施例1，且溶解性较好，配成溶液48小时内使用仍可 发挥药效。
表4
实施例7产品胃酸溶液稳定性对比
实验方法：实验样品是实施例4-4中的处方，对比样品是专利CN 109248150B中所述实施例1的处方，配制pH1.0和pH3.0的盐酸溶液溶解， 分别配制成含阿莫西林1mg/ml溶液作为供试品溶液，在0小时、0.5小时、 1小时、2小时用高效液相色谱法测定溶液中阿莫西林和克拉维酸的含量。
【含量测定】照高效液相色谱法(附录0512)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml使溶解，用10％ 磷酸溶液或氢氧化钠试液调节pH至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-甲醇 (95:5)为流动相；检测波长为220nm。取阿莫西林克拉维酸系统适用性对 照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液，取20μl注入 液相色谱仪，记录的色谱图应与标准图谱一致。
测定法：取上述供试品溶液适量，滤过，立即精密量取续滤液20μl， 注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取阿莫西林对照品与克拉维酸对 照品各适量，加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液， 作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算供试品中 C16H19N3O5S和C8H9NO5的含量。
实验结果：见表5。
表5数据显示，本发明复方制剂胃酸溶液稳定性明显优于专利CN 109248150B中所述实施例1的处方，且溶解性较好。猪胃的pH约为3， 而人的胃酸pH约为1，试验结果显示，在模拟猪胃酸条件下，该发明复方 制剂可以在2h内拥有非常高的稳定性，优于对比制剂；在模拟人胃酸条件 下，该发明复方制剂2h内稳定性也优于对比制剂。
表5
实施例8
制备方法：
(1)将赋形剂、保护剂在80℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂烘干至 干燥失重0％，保护剂烘干至干燥失重2.5％，放冷备用；
(2)依照处方量依次称取赋形剂、助流剂、助溶剂、保护剂至混合机 中，混合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾混粉至混合机中， 继续混合20分钟；
(3)干法制粒：垂直送料器转速为150rpm，压辊转速为300rpm，压 辊压力为10Mpa，碎粒频率为50Hz；过筛：制得的颗粒过筛孔内径 850μm±29μm和125μm±5.8μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒，终混、 包装得成品。
处方1：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为2.5％
处方2：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为2.5％
处方3：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为5.0％
处方4：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为5.0％
处方5：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为6.0％
处方6：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为6.0％
处方7：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为4.0％
处方8：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为4.0％
处方9：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为0.1％
处方10：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为0.1％
处方11：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为0.5％
处方12：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为0.5％
处方13：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为3.5％
处方14：
备注：β环糊精烘干后干燥失重为3.5％。
Claims (18)
1.一种阿莫西林克拉维酸钾复方制剂，其特征在于，所述制剂由阿莫西林克拉维酸钾混粉、赋形剂、助流剂和助溶剂组成，其中所述赋形剂烘干至干燥失重在0～1.0％(w/w)，优选0～0.5％(w/w)，最佳0～0.3％(w/w)。
2.根据权利要求1所述阿莫西林克拉维酸钾复方制剂，其特征在于，所述制剂由阿莫西林克拉维酸钾混粉、赋形剂、保护剂、助流剂和助溶剂组成，其中所述保护剂为β环糊精。
3.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，所述β环糊精的干燥失重为0.1～6％(w/w)，优选0.1～4％(w/w)，最佳0.1～2.5％(w/w)。
4.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述阿莫西林克拉维酸钾混粉中阿莫西林：克拉维酸钾的质量比为3.6～4.4：1，优选3.8～4.2:1，更优选3.9～4.1:1，最佳4:1。
5.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述阿莫西林克拉维酸钾混粉为阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉，以重量份计，制剂中其用量为22.1～36.8份，优选23.5～35.3份，更优选26.5～32.4份，最佳29.4～29.5份。
6.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述制剂中阿莫西林克拉维酸钾混粉选用阿莫西林和克拉维酸钾分别添加的方式添加；或选用阿莫西林克拉维酸钾1:1混粉和阿莫西林分别添加的方式添加；或选用阿莫西林克拉维酸钾2:1混粉和阿莫西林分别添加的方式添加；或选用阿莫西林克拉维酸钾3:1混粉和阿莫西林分别添加的方式添加。
7.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述赋形剂选自结晶乳糖、无水乳糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇或硫酸钠；或它们中的两种或两种以上组合；优选结晶乳糖或无水乳糖。
8.根据权利要求7所述的复方制剂，其特征在于，所述赋形剂的用量为0.1～77.78份，优选范围20.1～57.78份，最佳范围30.1～47.78份。
9.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、或十二烷基硫酸钠或它们中的两种或两种以上组合，优选二氧化硅。
10.根据权利要求9所述的复方制剂，其特征在于，所述助流剂的用量为0.01～5份，优选范围0.01～3份，最佳范围0.01～1份。
11.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述助溶剂选自碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、苹果酸、苹果酸钠、或无水碳酸钠，或它们中的两种或两种以上组合，优选碳酸氢钠或碳酸钠。
12.根据权利要求10所述的复方制剂，其特征在于，所述助溶剂的用量为使得所述复方制剂溶于水后的pH值为5～9，优选pH6～8，最佳pH6～7。
13.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，所述保护剂β环糊精的用量以重量份计为0.1～53.1份，优选范围10.1～43.1份，最佳范围20.1～33.1份。
14.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包括颗粒剂、粉剂、预混剂、或干混悬剂，优选颗粒剂。
15.根据权利要求1-14任一所述的复方制剂，其特征在于，以重量份计，所述制剂包括：
16.一种制备权利要求1-15任一所述复方制剂的方法，其特征在于，所述复方制剂为颗粒剂，所述方法包括：
(1)将赋形剂、或进一步和保护剂进行烘干，放冷备用；
(2)依照处方量依次称取赋形剂、助流剂、助溶剂、保护剂至混合机中，混合，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾混粉至混合机中，继续混合；
(3)干法制粒，过筛，整粒，终混，包装得成品。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
(1)将赋形剂、或进一步和保护剂在60-80℃±5℃的环境下进行烘干，赋形剂烘干至干燥失重0～1.0％、优选0～0.5％、最佳0～0.3％；保护剂烘干至干燥失重0.1～6.0％、优选0.1～4.0％、最佳0.1～2.5％，放冷备用；
(2)依照处方量依次称取赋形剂、助流剂、助溶剂、保护剂至混合机中，混合10分钟，混合完毕后称取阿莫西林克拉维酸钾混粉至混合机中，继续混合20分钟；
(3)干法制粒：垂直送料器转速为150rpm～300rpm，压辊转速为300rpm～500rpm，压辊压力为9Mpa～11Mpa，碎粒频率为20Hz～60Hz；过筛：制得的颗粒过筛孔内径355μm±13μm～2000μm±70μm和150μm±6.6μm～90μm±4.6μm进行筛分，留取两筛网中间的颗粒，终混、包装得成品。
18.根据权利要求1-15任一所述的复方制剂或权利要求16～17任一所述方法制备的复方制剂在制备治疗由胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪副嗜血杆菌、猪链球菌等引起的猪呼吸道疾病以及由上述病菌引起的喘气、咳嗽、腹式呼吸、后肢无力、关节肿胀等全身感染；或家畜及小动物由青霉素敏感菌引起的感染；或由致病性大肠杆菌引起的仔猪白痢的药物中的应用。
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