CN115327006A - 一种氧化氯吡格雷异构体的检测方法 - Google Patents

一种氧化氯吡格雷异构体的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物检测分析领域,具体涉及一种(7aS,2'S)‑2‑氧‑氯吡格雷异构体的检测方法。本发明的(7aS,2'S)‑2‑氧‑氯吡格雷异构体检测方法采用高效液相色谱法,烷烃和醇混合溶液为流动相,采用手性色谱柱,检测波长220±2nm,操作步骤包括:(1)取2‑氧化氯吡格雷,溶剂稀释后,得供试品溶液;(2)将供试品溶液注入高效液相色谱仪中,采集色谱图即可。本发明提供的检测方法专属性好、灵敏度和准确度高,适合用于(7aS,2'S)‑2‑氧‑氯吡格雷的异构体质量研究。

Description

一种氧化氯吡格雷异构体的检测方法
技术领域
本发明涉及药物检测分析领域,具体涉及一种(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷异构体的检测方法。
背景技术
(7aS, 2’S)-2-氧-氯吡格雷(以下用“化合物A”表示),为氯吡格雷在人体的代谢产物,是一款活性更高且更安全的血小板聚集抑制剂,其化学名为:(S)-2-(2-氯苯基)-2-((S)-2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)基)乙酸甲酯:
Figure 784103DEST_PATH_IMAGE001
根据化合物A的分子结构可以看出其有两个手性中心,因此除了化合物A,还有三个异构体,分别是P1Z2、P1Z3、P1Z4,结构如下:
Figure 914870DEST_PATH_IMAGE002
由于异构体结构高度近似,一般的检测方法难以分离,因此需要针对性开发异构体检测方法。目前,现有技术没有关于涉及异构体质量研究方面的报道,而现有技术(CN111943958A)的说明书仅公开了一种标定式I化合物的检测方法,该方法完全无法满足检测异构体的需求。因此,为了更好地控制化合物A的质量,尤其进行关于异构体方面的质量研究,开发适合化合物A的异构体控制方法,是保证药品上市质量安全亟待解决的技术问题。
发明内容
为解决(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷的质量控制需求,本发明提供一种(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷有关物质的检测方法。
本发明提供的(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷有关物质检测方法,采用高效液相色谱法,能够检测包括异构体在内的杂质,包括但不限于杂质P1Z2、P1Z3和P1Z4。
一种(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷有关物质的检测方法,所述方法采用高效液相色谱法,操作步骤包括:
(1)取(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷,溶剂稀释后,得供试品溶液;
(2)将供试品溶液注入高效液相色谱仪中,采用色谱条件检测即可。
在某些实施例中,上述色谱条件包含:
固定相:手性色谱柱;
流动相:烷烃和醇混合溶液,且醇至少为两种;
检测波长220±2nm。
在某些实施例中,上述色谱柱的填料包含直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)。
在某些实施例中,上述溶剂包含乙腈、醇或流动相。
在某些实施例中,上述流动相包含烷烃和两种醇,且烷烃、醇、醇体积比为80~95:10~3:12~2。
在某些实施例中,上述醇包含甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或几种。
在某些实施例中,上述烷烃包含正己烷或正庚烷。
在某些实施例中,上述流动相为正己烷、异丙醇和乙醇的混合溶液。
在某些实施例中,上述流动相中正己烷、异丙醇和乙醇的体积比为80~95:10~3:12~2。
在某些实施例中,上述色谱条件的流速为0.5~2.0ml/min。
进一步地,上述色谱条件的流速为0.8~1.5ml/min。
在某些实施例中,上述色谱条件的柱温0~40℃;优选20~40℃。
在某些实施例中,上述有关物质包含异构体杂质;优选地,上述异构体包含P1Z3、P1Z2、P1Z4中的一种或几种。
在某些实施例中,上述供试品溶液的色谱图中,如有异构体杂质,单个异构体不超过0.1%。
在某些实施例中,上述供试品溶液的色谱图中,如有异构体杂质,按自身对照法以峰面积计算,单个杂质不超过0.1%。
有益效果:本发明的(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷有关物质检测方法各峰的峰型好,各峰之间分离度均大于1.5,分离度良好,方法专属性好、灵敏度和准确度高,符合质量分析检测要求,适合本品的异构体杂质有关物质质量研究。
附图说明
图1:系统适用性溶液色谱图。
具体实施方式
下面将结合实验例和实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解,下面的各例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。各例中未注明的具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为通过市购获得的常规产品。
化合物A在乙腈中溶解,在甲醇中微溶,在水中几乎不溶。以下实验例和实施例所用的化合物A工作对照品(批号:201113-D,纯度99.6%)和供试品(批号:59201001)均来源于成都施贝康生物医药科技有限公司,杂质P1Z2、P1Z3、P1Z4对照品均来源于成都施贝康生物医药科技有限公司。
实验例1:化合物A有关物质检测方法的方法学考察
⒈各种对照品溶液和供试品溶液的配制
供试品溶液:取样品(化合物A,批号:59201001)适量,精密称定,加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml约含1mg的溶液。
对照溶液:精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀。
系统适用性溶液:取2-氧-氯吡格雷(四个异构体)混合对照品适量,精密称定,用无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。
说明:上述溶液还可以使用包含乙腈、甲醇、丙醇或异丙醇或直接使用流动相溶解配制,以及其他可以溶解本品的试剂。
⒉色谱条件
(1)流动相的选择
本品结构式有硫酯键、酯键等中性键,异构体检测的流动相首选正己烷-异丙醇(90:10),色谱柱选择范围较广泛的直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱(4.6×250mm,5μm),检测波长220nm,柱温30℃。经系统适用性溶液进样检测,采集色谱图。检测结果发现,化合物A与P1Z3的分离度为1.48,不能达到基线分离。
在此基础上,在其他条件不变的情况下,发明人又筛选了3个流动相,分别是:(1)正己烷-乙醇(90:10);(2)正己烷-异丙醇-乙醇(91:7:2);(3)正己烷-异丙醇-乙醇(90:4:6)。分别将系统适用性溶液注入液相,采集色谱图。
结果说明:条件(1)的色谱图中杂质P1Z3与P1Z2的分离度为1.98,不能达到基线分离;条件(2)中化合物A与P1Z3的分离度为2.00,分离度较好;条件(3)中化合物A与P1Z3分离度为2.74,P1Z3与P1Z2的分离度为4.65,P1Z2与P1Z4的分离度为12.78,完全达到基线分离的要求。根据筛选的结果,条件(2)和(3)均符合分析要求,但条件(3)中各异构体杂质能较大距离地均匀分开,为较理想的异构体检测的色谱条件。
(2)柱温的选择
在其他条件不变的情况下,选择四种色谱柱温度进行试验,柱温1(0℃)、柱温2(20℃)、柱温3(30℃)、柱温4(40℃)。采用上述四种条件,分别对系统适用性溶液进样检测,采集色谱图。
结果说明:四种柱温条件下,峰型均好,主峰与各杂质均能达到良好的分离,杂质峰之间也能达到良好的分离,各峰分离度均大于1.5,且测得的已知杂质含量及杂质个数无明显变化。表明柱温对有关物质测定结果无影响。
(3)流速的选择
在其他条件不变的情况下,选择五种色谱流速进行试验,流速1(0.5ml/min)、流速2(0.8ml/min)、流速3(1.0ml/min)、流速4(1.5ml/min)、流速5(2.0ml/min)。采用上述五种条件,分别对系统适用性溶液进样检测,采集色谱图。
结果说明:五种流速条件下,峰型均好,主峰与各杂质均能达到良好的分离,杂质峰之间也能达到良好的分离,各峰分离度均大于1.5,且测得的已知杂质含量及杂质个数无明显变化。表明流速对有关物质测定结果无影响。
(4)色谱柱型号考察
在其他条件不变的情况下,选择三种不同色谱型号:型号1:CHIRALPAK® AD-H ,型号2:CHIRALPAK® AD-3,型号3:CHIRALPAK® AD,分别对系统适用性溶液进样检测,采集色谱图。
结果说明:三种型号条件下,峰型均好,主峰与各杂质均能达到良好的分离,杂质峰之间也能达到良好的分离,各峰分离度均大于1.5,且测得的已知杂质含量及杂质个数无明显变化。表明硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性色谱柱均可适用于对本品有关物质的测定,且不受色谱柱品牌影响。
实验例2:方法学验证
(1)专属性验证
色谱条件:采用高效液相色谱法,用直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂的色谱柱(4.6×250mm,5μm),检测波长220nm,流速1.0ml/min,柱温30℃,进样量10μl。
对照品溶液、供试品溶液和系统适用性溶液同实验例1。
取各溶液在拟定的色谱条件下检测,试验结果见表1,系统适用性溶液的色图谱见附图1。
Figure 584885DEST_PATH_IMAGE003
以上试验结果表明,在拟定的色谱条件下,各色谱峰均能达到基线分离,溶剂峰及供试品中的杂质峰对被检测峰无干扰,表明拟定色谱条件专属性好。
(2)检测限、定量限
取各杂质适量,用无水乙醇稀释制成一定浓度的对照品溶液,当峰高约为基线噪音的3倍,即信噪比约等于3:1时,为其检测限;当峰高约为基线噪音的10倍,即信噪比约等于10:1时,为其定量限。结果见表2。
Figure 902734DEST_PATH_IMAGE004
本品异构体检查拟定的进样浓度为1mg/ml,进样量为10μl,绝对进样量为10000ng,远大于P1Z4的检测限的10000倍,表明拟定的进样浓度能够保证异构体的有效检出。
(3)线性及范围
取各异构体杂质适量,精密称定,加无水乙醇稀释制成相当于限度浓度定量限、50%、80%、100%、120%、150%的对照品溶液。照拟定的色谱条件,取线性溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图。以进样浓度为横坐标,峰面积为纵坐标进行线性回归,结果见表3所述。
Figure 418029DEST_PATH_IMAGE005
以上试验结果表明:P1Z3浓度在0.1754μg/ml~1.7538μg/ml范围内,与峰面积呈良好的线性关系;P1Z4浓度在0.2246μg/ml~2.2459μg/ml范围内,与峰面积呈良好的线性关系;化合物A浓度在0.0255μg/ml~2.0440μg/ml范围内,与峰面积呈良好的线性关系,且杂质与主成分峰的斜率比值均在0.95~1.05之间。
(4)重现性试验
由不同分析人员测定同一批样品,考察测定结果的接近程度。
试验结果说明:12份样品P1Z3、P1Z4均未检出,P1Z2均有检出,且峰面积RSD分别为0.5%和0.9%,表明拟定的异构体测定方法重现性良好。
(5)回收率试验
为了验证方法的准确性,采用了加样回收的方式进行考察。
取P1Z3、P1Z4杂质对照品适量,按拟定方法制备供试品溶液,在供试品溶液中分别加入限度浓度80%、100%、120%的杂质对照品后进样测定,计算回收率。试验结果见表4。
Figure 403303DEST_PATH_IMAGE006
以上试验结果表明,9份样品中,P1Z3的回收率在93.23%~103.33%之间,平均回收率为:96.5%,RSD为4.82%;P1Z4的回收率在96.73%~106.12%之间,平均回收率为:100.9%,RSD为3.34%;满足相关技术要求,表明拟定色谱条件准确度良好。
(6)耐用性
为了验证拟定的液相条件发生微小变动时,测定结果的准确性不受影响的程度,对拟定色谱条件的耐用性进行了考察。
取系统适用性溶液、供试品溶液、自身对照溶液,按拟定色谱条件进行测定。
试验结果表明,当流速、柱温、色谱柱及流动相比例发生微小变动时,如流速±0.2ml/min、柱温±5℃、变换不同型号色谱柱(填料不变)、流动相中正己烷比例变化±2,结果显示异构体P1Z2、P1Z3、P1Z4的含量检测结果均无明显变化,表明拟定方法耐用性好。
实施例1:异构体检查1(正己烷、异丙醇、乙醇体积比为80:8:12为流动相)
各溶液配制和色谱条件同实验例2,其中色谱条件中流动相为正己烷、异丙醇、乙醇体积比为80:8:12的混合溶液,其他条件不变。
测定法:将各溶液注入色谱系统,采集色谱图。
实施例2:异构体检查2(正己烷、异丙醇、乙醇体积比为95:3:2为流动相)
各溶液配制和色谱条件同实验例2,其中色谱条件中流动相为正己烷、异丙醇、乙醇体积比为95:3:2的混合溶液,其他条件不变。
测定法:将各溶液注入色谱系统,采集色谱图。
实施例3:异构体检查3(正己烷、异丙醇、甲醇体积比为84:10:6为流动相)
各溶液配制和色谱条件同实验例2,其中色谱条件中流动相为正己烷、异丙醇、甲醇体积比为84:10:6的混合溶液,其他条件不变。
测定法:将各溶液注入色谱系统,采集色谱图。
实施例4:异构体检查4(正庚烷、异丙醇、乙醇体积比为90:4:6为流动相)
各溶液配制和色谱条件同实验例2,其中色谱条件中流动相为正庚烷、异丙醇、乙醇体积比为90:4:6的混合溶液,其他条件不变。
测定法:将各溶液注入色谱系统,采集色谱图。
实施例5:异构体检查5(正己烷、甲醇、乙醇体积比为90:3:7为流动相)
各溶液配制和色谱条件同实验例2,其中色谱条件中流动相为正己烷、甲醇、乙醇体积比为90:3:7的混合溶液,其他条件不变。
测定法:将各溶液注入色谱系统,采集色谱图。
实施例6:有关物质测定6
各溶液配制和色谱条件同实验例2,其中流速由原来的1.0ml/min改为2.0ml/min,其他条件不变。
测定:将各溶液注入色谱系统,采集色谱图。
实施例7:有关物质测定7
各溶液配制和色谱条件同实验例2,其中流速由原来的1.0ml/min改为0.5ml/min,其他条件不变。
测定:将各溶液注入色谱系统,采集色谱图。
数据统计和总结:汇总实验例2“专属性项下”和“重现性试验样品”以及上述实施例1~7的各色谱图,统计峰面积、保留时间和分离度,结果显示:(1)各系统适用性溶液色谱图中:各峰的峰型良好,各主峰与杂质峰以及杂质峰与杂质峰之间的分离度位于1.5~15.0之间,均大于1.5,各峰之间分离度较好,各方法专属性好,符合质量分析要求。(2)各供试品溶液色谱图中:各主峰化合物A,按外标法以峰面积计算,与实验例2的含量误差在0.10%以内;异构体P1Z3和P1Z4均未检出;异构体P1Z2均有检出,按自身对照法以峰面积计算,含量在0.08%~0.10%之间;表明各色谱条件专属性好、准确度高且重现性良好。据此可以确定本品的异构体质量控制标准,若样品中含有异构体杂质,按自身对照法以峰面积计算,单个杂质不超过0.1%。

Claims (10)

1.一种(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷有关物质的检测方法,其特征在于,所述方法采用高效液相色谱法,操作步骤包括:
(1)取(7aS, 2'S)-2-氧-氯吡格雷,溶剂稀释后,得供试品溶液;
(2)将供试品溶液注入高效液相色谱仪中,采用色谱条件检测即可。
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述色谱条件包括:
固定相:手性色谱柱;
流动相:烷烃和醇混合溶液,且醇至少为两种;
检测波长220±2nm。
3.根据权利要求1~2任一所述的检测方法,其特征在于,所述色谱柱的填料包含直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)。
4.根据权利要求1~3任一所述的检测方法,其特征在于,所述溶剂包含乙腈、醇或流动相。
5.根据权利要求1~4任一所述的检测方法,其特征在于,所述流动相包含烷烃和两种醇,且烷烃、醇、醇体积比为80~95:10~3:12~2。
6.根据权利要求2~5任一所述的检测方法,其特征在于,所述醇包含甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或几种。
7.根据权利要求2~6任一所述的检测方法,其特征在于,所述烷烃包含正己烷或正庚烷。
8.根据权利要求1~7任一所述的检测方法,其特征在于,所述流动相为正己烷、异丙醇和乙醇的混合溶液。
9.根据权利要求1~8任一所述的检测方法,其特征在于,所述有关物质包含异构体杂质;优选地,所述异构体包含P1Z3、P1Z2、P1Z4中的一种或几种。
10.根据权利要求1~9任一所述的检测方法,其特征在于,所述供试品溶液的色谱图中,如有异构体杂质,单个异构体不超过0.1%。
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