CN115298196A - 介白素-23受体的肽抑制剂及其治疗炎性疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供介白素‑23受体的新颖肽抑制剂和相关组合物，以及使用这些肽抑制剂来治疗或预防多种疾病和病症，包括炎性肠病的方法。

Description

介白素-23受体的肽抑制剂及其治疗炎性疾病的用途
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2020年1月15日提交的美国临时申请第62/961,624号的优先权，其出于所有目的全文并入本文中。
序列表
本专利申请经由EFS-Web以电子方式申请且包括.txt格式的以电子方式提交的序列表。该.txt档案含有标题为“056365_516001WO_Sequence_Listing_ST25.txt”的序列表，2021年1月11日建立且具有约336个千字节的大小。此.txt文件中所含的序列表为说明书的一部分且全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及介白素-23受体(IL-23R)的新颖肽抑制剂及其用于治疗或预防多种疾病和病症，包括炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎和牛皮癣的用途。
背景技术
介白素-23(IL-23R)细胞介素已表明在自体免疫炎症以及相关疾病和病症，诸如多发性硬化症、哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣及炎性肠病(IBD)，例如溃疡性结肠炎和克隆氏病的发病机制中起关键作用。急性和慢性IBD小鼠模型的研究显示IL-23R和下游效应细胞介素在疾病发病机制中的主要作用。IL-23R表现于各种适应性和先天性免疫细胞上，包括Th17细胞、γδT细胞、自然杀手(NK)细胞、树突状细胞、巨噬细胞和先天性淋巴样细胞，此类细胞在肠中大量发现。发现IBD患者在肠黏膜表面的IL-23R的基因表现和蛋白质量升高。据信，IL-23通过促进用于产生IL-6、IL-17及肿瘤坏死因子(TNF)的病原性CD4+T细胞群体的产生来介导此作用。
IL-23的产生富集于肠中，其中据信在经由对T辅助细胞1(Th1)和Th17相关细胞介素的作用经由T细胞依赖性和T细胞非依赖性肠道炎症路径调节耐受性与免疫性之间的平衡，以及限制肠道中的调节T细胞反应，进而有助于炎症中起重要作用。另外，IL-23受体(IL-23R)的多形现象已与炎性肠病(IBD)的易感性相关，进一步确立了IL-23路径在肠稳态中的关键作用。
牛皮癣为一种影响约2％至3％一般人群的慢性皮肤病，已表明其由身体的T细胞发炎反应机制介导。IL-23具有涉及作为牛皮癣发病机制中的关键角色的几种介白素中的一种，据称其通过经由诱导介白素-17、调节T记忆细胞和巨噬细胞的活化来维持慢性自体免疫炎症。已表明在患有牛皮癣的患者的组织中IL-23和IL-23R的表现增加，并且在牛皮癣的动物模型中，中和IL-23的抗体显示IL-23依赖性抑制牛皮癣发展。
IL-23为杂二聚体，其由独特p19次单元和与IL-12共有的p40次单元构成，该IL-23为涉及产生干扰素-γ(IFN-γ)的T辅助细胞1(TH1)细胞的发展的细胞介素。尽管IL-23和IL-12均含有p40次单元，但其具有不同表型特性。例如，缺乏IL-12的动物易受发炎性自体免疫疾病影响，而缺乏IL-23的动物可能因缺乏IL-23动物的CNS中用于产生IL-6、IL-17及TNF的CD4+T细胞数目减少而为抗性的。IL-23结合至IL-23R，其为由IL-12Rβ1及IL-23R次单元构成的杂二聚受体。IL-23与IL-23R的结合使Jak-stat信号传导分子，Jak2、Tyk2以及Stat1、Stat 3、Stat 4和Stat 5活化，但相比于IL-12，Stat4活化实质上较弱且不同的DNA结合Stat复合物形成对IL-23的反应。IL-23R以组成性方式与Jak2且以配位体依赖性方式与Stat3缔合。相比于主要作用于初始CD4(+)T细胞的IL-12，IL-23优先作用于记忆CD4(+)T细胞。
已努力鉴别抑制IL-23路径的治疗部分，用于治疗IL-23相关疾病和病症。已鉴别出多种结合至IL-23或IL-23R的抗体，包括乌司奴单抗(ustekinumab)，一种结合IL-23的p40次单元的抗体，该抗体已经批准用于治疗中度至重度斑块状牛皮癣、活性牛皮癣性关节炎、中度至重度活性克隆氏病及中度至重度活性溃疡性结肠炎。近年来，已鉴别出结合至IL-23R且抑制IL-23与IL-23R的结合的多肽抑制剂(参见例如美国专利申请公开案第US2013/0029907号)。使用贝伐珠单抗(其还靶向共同p40次单元)及替拉珠单抗、古赛库单抗、MEDI2070和BI-655066(其靶向IL-23的独特p19次单元)的克隆氏病或牛皮癣的临床试验强调IL-23信号传导阻断在治疗人类炎性疾病中的潜在性。虽然这些发现为有前景的，但在鉴别出优先靶向肠中的IL-23路径的稳定和选择性药剂方面仍存在挑战，此类药剂可用于治疗肠道炎症，诸如肠道疾病，包括克隆氏病、溃疡性结肠炎和相关病症。
显然，本领域仍需要靶向IL-23路径的新的治疗剂，其可用于治疗及预防IL-23相关疾病，包括与肠道中的自体免疫炎症相关的疾病。此外，特异性靶向来自肠道的腔侧的IL-23R的化合物和方法可为患有肠组织的局部炎症的IBD患者提供治疗益处。本发明通过提供结合IL-23R以抑制IL-23结合和信号传导且适用于经口施用的新颖肽抑制剂来解决这些需求。
发明内容
本发明尤其提供IL-23R的新颖肽抑制剂及相关使用方法。
在第一方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该肽抑制剂包含或由以下组成：式(I)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为Cit、Glu、Gly、取代的Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Gln或Asp；
X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val；
X7为未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、取代的Phe、Tyr、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、Lys(b-Ala)、Lys(Gly)、Lys(苯甲基，Ac)、Lys(丁基，Ac)、Lys(异丁基，Ac)、Lys(丙基，Ac)或Trp；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为Tyr或取代的Tyr、未取代的Phe或被以下取代的Phe：卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰氨基乙氧基；并且
X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、2Quin、3Quin、1-Nal、未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、Acvc、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、Lys或Aib；
X13为任何氨基酸；
X14为任何氨基酸；
并且
i)X15为除以下之外的任何氨基酸：His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2；
或
ii)X15为His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal、4三唑Ala或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp；并且该化合物不为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-NH2；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000051
Figure BDA0003846877400000052
并且
5Pyal为5-嘧啶取代的丙氨酸：
Figure BDA0003846877400000053
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
并且
其中该肽抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，X15为除以下之外的任何氨基酸：His、(D)His、或取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且该肽抑制剂不为：
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2。
在某些实施方案中，X15为His、(D)His、或取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp。
在某些实施方案中，X15为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为Sarc、aMeLeu、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro。在某些实施方案中，X15为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为Sarc。在某些实施方案中，X15为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16不存在。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Ia)，
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Ib)，
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Ic)
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-[His']-X16(Id)
其中Pal为2Pal、3Pal或4Pal；X16不存在；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，
并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000061
His'为His或3-MeHis；X16不存在；并且X4和X9形成二硫键或硫醚键；
并且其中X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Ia)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Ia)
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Ib)的氨基酸序列
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Ib)
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Ic)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Ic)
其中Pal为2Pal、3Pal或4Pal；X16不存在；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，
并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000071
且X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Id)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-[His']-X16(Id)
其中His'为His或3-MeHis；X16不存在；并且X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，该单环肽为这样一种肽：该肽经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X5为Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Gln或Asp。
在某些实施方案中，X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val。
在某些实施方案中，X6为(D)Asp、(D)Dap或(D)Lys。
在某些实施方案中，X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp。在某些实施方案中，X8为Lys(Gly)或Lys(bAla)。
在某些实施方案中，X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala或环己基Ala、Lys或Aib。
在一个具体实施方案中，X15为任何氨基酸，并且X16为Sarc、aMeLeu、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro。
在一个更具体实施方案中，X15为任何氨基酸，并且X16为Sarc。
在第二方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIa)，
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIb)，
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIc)，或
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIId)，
其中X6-X8和X10-X14为针对式(I)所述；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化；并且其中该肽抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在另一方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该肽抑制剂包含以下或由以下组成：式((IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVa)，
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVb)，
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVc)或
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVd)，
其中X6-X8和X10-X14为针对式(I)所述；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化；并且其中该肽抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，X5为Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Ser、Pro、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Gln或Asp。在某些实施方案中，X5为Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Gln或Asp。
在某些实施方案中，X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp。在某些实施方案中，X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp。在某些实施方案中，X8为Lys(Gly)或Lys(bAla)。
在某些实施方案中，X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、Trp或Lys(R')；并且其中R'为Aib、bAla、IVA、Ala、环己酸、辛酸、-C(O)CH2Ph(-C(O)苯甲基)、三氟丙酸、Gly、乙酰基、戊酸或三氟乙酰基；并且R'连接于Lys的Nε。在某些实施方案中，X8为Asn、α-Me-Lys、α-MeLeu、Aib、Cit或Lys(R')。在某些实施方案中，X8为Lys(R')。在某些实施方案中，R'为乙酰基。在另一个实施方案中，R'为Gly、Aib、Ala或bAla。在某些实施方案中，R'为Gly或Aib。
在某些实施方案中，X8为Lys(Gly)或Lys(bAla)。
在某些实施方案中，X4为Abu，并且X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。在某些实施方案中，X4为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen；并且X9为Abu。在某些实施方案中，各X4和X9独立地为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。在某些实施方案中，各X4和X9独立地为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。
在一个具体实施方案中，X3不存在。
在另一个具体方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(Z)的氨基酸序列：
R1-X-R2(Z)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为键、氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；X为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)-(XVIIId)的氨基酸序列，或表E1A中所阐述的氨基酸序列，并且R2为OH或NH2。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(Z)的氨基酸序列：
R1-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z')
或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；并且R2为OH或NH2。
在本文所公开的肽抑制剂中的任一者的具体实施方案中，包括包含式(II)-(XVIIId)的氨基酸序列的肽抑制剂，X4为Pen并且X9为Pen，并且该键为二硫键。
在具体实施方案中，本文所述的肽抑制剂中的任一者包括一个或多个半衰期延长部分和/或与肽抑制剂共轭的一个或多个连接部分。在具体实施方案中，半衰期延长部分经由一个或多个连接部分与肽抑制剂共轭。
在某些实施方案中，本文所述的肽抑制剂中的任一者还包含共轭的化学取代基。在具体实施方案中，共轭的化学取代基为亲脂性取代基或聚合部分，例如Ac、Palm、γGlu-Palm、异Glu-Palm、PEG2-Ac、PEG4-异Glu-Palm、(PEG)5-Palm、丁二酸、戊二酸、焦谷氨酸(pyroglutaric acid)、苯甲酸、IVA、辛酸、1,4丁二胺、异丁基、Alexa488、Alexa647或生物素。在某些实施方案中，该共轭的化学取代基为分子量为400Da至40,000Da的聚乙二醇。在具体实施方案中，肽在X8处共轭。在另一个具体实施方案中，肽在X9处共轭。在一个更具体的实施方案中，肽在X10处共轭。
在一相关方面，本发明包括介白素-23受体的肽二聚体抑制剂，其中该肽二聚体抑制剂包含经由一个或多个连接部分连接的两个肽单体次单元，其中各肽单体次单元包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)-(XVIIId)的序列或本文所阐述的任何其他序列或结构。在某些实施方案中，一个或两个肽单体次单元经由X4与X9之间的分子内键环化。在某些实施方案中，一个或两个分子内键为二硫键或硫醚键。在某些实施方案中，连接部分为表2中所示或本文所述的彼等中的任一者。在某些实施方案中，该连接部分为二乙二醇连接部分、亚氨基二乙酸(IDA)连接部分、β-亚氨基二乙酸(β-Ala-IDA)连接部分或PEG连接部分。在具体实施方案中，各肽单体次单元的N端通过连接部分连接。在具体实施方案中，各肽单体次单元的C端通过连接部分连接。在某些实施方案中，该连接部分将此类肽单体次单元中的至少一者的内部氨基酸残基连接至另一肽单体次单元的N端、C端或内部氨基酸残基。
在另一相关方面，本发明包括一种聚核苷酸，其包括编码本发明的肽抑制剂或本发明的肽二聚体抑制剂的一个或两个肽单体次单元的序列。本发明还包括包括聚核苷酸的载体。
在另一方面，本发明包括一种药物组合物，其包括本发明的肽抑制剂或肽二聚体抑制剂及医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。在具体实施方案中，药物组合物包括肠溶包衣。在某些实施方案中，肠溶包衣保护和释放受试者的下胃肠道系统内的该药物组合物。
在另一方面，本发明包括一种治疗或预防与IL-23信号传导相关的疾病的方法，此类疾病包括但不限于受试者的炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克隆氏病、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻(nontropical Sprue))、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸性球性胃肠炎、与放射性疗法或化学疗法相关的结肠炎、与如白血球黏附缺乏症-1的先天性免疫病症相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b型肝糖贮积病、赫曼斯基-普拉克症候群、薛迪克-东氏症候群(Chediak-Higashi syndrome)和韦-奥二氏症候群、在直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术之后造成的结肠袋炎、胃肠癌、胰脏炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳房炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周围炎(pericholangitis)、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、牛皮癣或移植物抗宿主疾病，该方法包括将有效量的本发明的肽抑制剂或药物组合物提供至受试者。在某些实施方案中，炎性肠病为溃疡性结肠炎或克隆氏病。在具体实施方案中，肽抑制剂或肽二聚体抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与介白素-23受体(IL-23R)的结合。在某些实施方案中，该药物组合物通过经口、静脉内、腹膜、皮内、皮下、肌内、鞘内、吸入、汽化、喷雾、舌下、颊内、非经肠、经直肠、眼内、吸入、经阴道或局部施用途径提供至该受试者。在具体实施方案中，经口提供药物组合物以用于治疗炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克隆氏病。在某些实施方案中，将药物组合物局部、非经肠、静脉内、皮下、腹膜或静脉内提供至受试者以治疗牛皮癣。
具体实施方式
定义
除非本文中另外定义，否则本专利申请中所用的科学及技术术语应具有一般本领域技术人员通常所理解的含义。一般而言，本文所述的与化学、分子生物学、细胞及癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学及蛋白质及核酸化学结合使用的命名法及此类学科的技术为本领域所熟知且常用的命名法及技术。
如本文所用，除非另外规定，否则以下术语具有归属于其的含义。
在本说明书通篇中，字语“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的变化应理解为暗示包括所陈述的整体(或组分)或整体(或组分)的群，但不排除任何其他整体(或组分)或整体(或组分)的群。
除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a或an)”及“该”包括复数。
术语“包括”用于意谓“包括但不限于”。“包括”及“包括但不限于”可互换地使用。
术语“患者”、“受试者(subject)”及“受试者(individual)”可互换使用且是指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人类、灵长类动物、家畜动物(例如牛科动物、猪科动物)、伴侣动物(例如犬科动物、猫科动物)及啮齿动物(例如小鼠及大鼠)。
如本文所用，术语“肽”广泛地是指通过肽键接合在一起的两个或更多个氨基酸的序列。应理解，此术语不暗指氨基酸聚合物的特定长度，还不意欲暗示或区分使用重组技术、化学或酶促合成产生的多肽或天然存在的多肽。术语肽包括环肽。
如本文所用，叙述“序列一致性”、“一致性百分比”、“同源性百分比”或例如包括“与……50％一致的序列”是指在比较窗口中序列在核苷酸与核苷酸及氨基酸与氨基酸基础上为相同的。因此，“序列一致性的百分比”可通过以下计算：在比较窗上比较两个最佳比对序列，确定一致核酸碱基(例如A、T、C、G、I)或一致氨基酸残基(例如Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys及Met)存在于两个序列中的位置数以产生匹配位置数，将匹配位置数除以比较窗中的位置总数(即窗大小)，及将结果乘以100得到序列一致性的百分比。
如下进行序列之间的序列相似性或序列一致性计算(此类术语在本文中可互换使用)。为确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的百分比一致性，出于最佳比较目的比对序列(例如可将间隙引入第一及第二氨基酸或核酸序列中的一或两者中用于最佳比对且出于比较目的可忽略非同源序列)。在某些实施方案中，出于比较目的比对的参考序列长度为参考序列长度的至少30％、优选至少40％、更优选至少50％、60％且甚至更优选至少70％、80％、90％、100％。随后比较相对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。如果第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据，则分子在该位置处一致。
两个序列之间的一致性百分比为此类序列共有的相同位置数目的函数，考虑到间隙的数目及各间隙的长度，需要引入此类间隙以便最佳比对两个序列。
可使用数学算法达成序列比较及确定两个序列之间的一致性百分比。在一些实施方案中，两个氨基酸序列之间的一致性百分比使用Needleman及Wunsch(1970,J.Mol.Biol.48:444-453)算法(其已并入GCG软件包中的GAP程序中)，使用Blossum 62基质或PAM250基质，及16、14、12、10、8、6或4之间隙权数及1、2、3、4、5或6的长度权数来确定。在另一优选实施方案中，两个核苷酸序列之间的一致性百分比使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP基质以及40、50、60、70或80之间隙权数及1、2、3、4、5或6的长度权数来确定。另一组示例性参数包括Blossum 62计分基质，其中空隙罚分为12，空隙扩展罚分为4，并且读框转移空隙罚分为5。两个氨基酸或核苷酸序列之间的一致性百分比可使用E.Meyers及W.Miller(1989,Cabios 4:11-17)的算法(其已并入ALIGN程序(2.0版)中)，使用PAM120权数残基表、间隙长度罚分12及间隙罚分4来确定。
本文所述的肽序列可用作“查询序列”来针对公共数据库进行搜素，以例如鉴别出其他家族成员或相关序列。此类搜寻可使用Altschul等人，(1990,J.Mol.Biol.215:403-10)的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)执行。BLAST核苷酸搜寻可用NBLAST程序(得分＝100，字长＝12)执行以获得与本发明的核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜素可用XBLAST程序(评分＝50，字长＝3)执行，得到与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为得到间隙式比对以达成比较目的，可如Altschul等人，(Nucleic Acids Res.25:3389-3402,1997)中所述利用间隙式BLAST。使用BLAST及空隙式BLAST程序时，可使用相应程序(例如XBLAST及NBLAST)的预设参数。
如本文所用，术语“保守取代(conservative substitution)”指示一个或多个氨基酸经另一生物类似残基置换。示例包括用类似特征取代氨基酸残基，此类类似特征为例如较小氨基酸、酸性氨基酸、极性氨基酸、碱性氨基酸、疏水性氨基酸和芳族氨基酸。参见例如下表。在本发明的一些实施方案中，一个或多个Met残基经正白氨酸(Nle)取代，该正白氨酸为Met的生物电子等排物体，但相对于Met，其不容易氧化。经内源性哺乳动物肽及蛋白质中通常未发现的残基保守取代的另一示例为用例如鸟氨酸、刀豆氨酸、胺基乙基半胱氨酸或另一碱性氨基酸保守取代Arg或Lys。在一些实施方案中，本发明的肽类似物的一个或多个半胱氨酸可经另一残基(诸如丝氨酸)取代。关于肽及蛋白质中的表型静默取代的其他信息，参见例如Bowie等人Science 247,1306-1310,1990。在以下方案中，根据物理化学特性对氨基酸的保守取代进行分组。I：中性亲水性，II：酸及酰胺，III：碱性，IV：疏水性，V：芳族，庞大氨基酸。
I II III IV V
A N H M F
S D R L Y
T E K I W
P Q V
G C
在以下方案中，根据物理化学特性对氨基酸的保守取代进行分组。VI：中性或疏水性，VII：酸性，VIII：碱性，IX：极性，X：芳族。
VI VII VIII IX X
A E H M F
L D R S Y
I K T W
P C
G N
V Q
如本文所用，术语“氨基酸”或“任何氨基酸”是指任何及所有氨基酸，包括天然存在的氨基酸(例如，a-氨基酸)、非天然氨基酸、经修饰氨基酸及非天然氨基酸。其包括D-氨基酸及L-氨基酸两者。天然氨基酸包括自然界中发现的氨基酸，诸如组合至肽链中以形成大量蛋白质的构造组块的23个氨基酸。这些立体异构体主要为L立体异构体，但细菌包膜及一些抗生素中存在一些D-氨基酸。20个“标准”天然氨基酸列于上表中。“非标准”天然氨基酸为吡咯离氨酸(发现于甲烷类生物体及其他真核生物中)、硒半胱氨酸(存在于许多非真核生物以及大多数真核生物中)及N-甲酰甲硫氨酸(由细菌、粒线体及叶绿体中的起始密码子AUG编码)。“非天然”或“非天然”氨基酸为天然存在或化学合成的非蛋白型氨基酸(即，非天然编码或发现于遗传密码中的氨基酸)。已知超过140个非天然氨基酸且可能有成千上万个组合。“非天然”氨基酸的示例包括β-氨基酸(β3及β2)、高氨基酸、脯氨酸衍生物及丙酮酸衍生物、3取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯丙氨酸及酪氨酸衍生物、线性核氨基酸、二氨基酸、D-二氨基酸、α-甲基氨基酸及N-甲基氨基酸。非天然或非天然氨基酸还包括经修饰的氨基酸。“经修饰”氨基酸包括已经化学修饰以包括非天然存在于氨基酸上的基团或化学部分的氨基酸(例如天然氨基酸)。根据某些实施方案，肽抑制剂包含存在于肽抑制剂中的两个氨基酸残基之间的分子内键。应理解，形成键的氨基酸残基相比于彼此不键合时在键合至彼此时将略微改变。对特定氨基酸的提及意欲涵盖处于其未键合及键合状态的氨基酸。例如，处于其未键合形式的氨基酸残基高丝氨酸(hSer)或高丝氨酸(Cl)在参与根据本发明的分子内键时可呈2-胺基丁酸(Abu)形式。本发明包括在X4与X9之间含有交联的肽抑制剂以及在X4与X9之间不含交联(例如在交联形成的前)的肽抑制剂。因此，名称hSer及Abu意欲指示相同氨基酸且可互换使用。
主要地，本文所用的天然存在及非天然存在胺基酰基残基的名称遵循如α-氨基酸命名法(Recommendations,1974)Biochemistry,14(2),(1975)中所陈述的IUPAC委员会关于有机化学命名法(Nomenclature of Organic Chemistry)及IUPAC-IUB委员会关于生物化学命名法(Biochemical Nomenclature)提出的命名惯例。在本说明书及随附权利要求书中所采用的氨基酸及胺基酰基残基的名称及缩写不同于彼等建议的程度上，其将会使读者清楚。在以下表1中定义可用于描述本发明的一些缩写。
表1.非天然氨基酸及化学部分的缩写(除非所有L规定，否则针对氨基酸衍生物)
Figure BDA0003846877400000161
Figure BDA0003846877400000171
Figure BDA0003846877400000181
Figure BDA0003846877400000191
Figure BDA0003846877400000201
Figure BDA0003846877400000211
Figure BDA0003846877400000221
Figure BDA0003846877400000231
Figure BDA0003846877400000241
Figure BDA0003846877400000251
Figure BDA0003846877400000261
Figure BDA0003846877400000271
遍及本说明书，除非天然存在的氨基酸由其全名(例如丙氨酸、精氨酸等)表示，否则其由其熟知的三字母或单字母缩写表示(例如Ala或A表示丙氨酸、Arg或R表示精氨酸等)。除非另外指明，否则氨基酸的三字母及单字母缩写是指所讨论的氨基酸的L异构形式。如本文所用，术语“L-氨基酸”是指肽的“L”异构形式，并且相反地术语“D-氨基酸”是指肽的“D”异构形式(例如Dasp、(D)Asp或D-Asp；Dphe、(D)Phe或D-Phe)。呈D异构形式的氨基酸残基可经任何L-氨基酸残基取代，只要所需功能经肽保留即可。当使用单字母缩写指代时，D-氨基酸可按习惯表示为小写字母。
在较不常见或非天然存在的氨基酸的情况下，除非由其全称(例如肌氨酸、鸟氨酸等)表示，否则其残基通常使用三个或四个字符码，包括：Sar或Sarc(肌氨酸，即N-甲基甘氨酸)、Aib(α-胺基异丁酸)、Dab(2,4-二胺基丁酸)、Dapa(2,3-二胺基丙酸)、γ-Glu(γ-麸氨酸)、Gaba(γ-胺基丁酸)、β-Pro(吡咯啶-3-羧酸)及8Ado(8-胺基-3,6-二氧杂辛酸)、Abu(2-胺基丁酸)、βhPro(β-高脯氨酸)、βhPhe(β-高苯丙氨酸)及Bip(β,β二苯基丙氨酸)及Ida(亚氨基二乙酸)。
如本领域技术人员清楚，自左向右展示了本文公开的肽序列，其中序列的左端为肽的N端且序列的右端为肽的C端。本文所公开的序列为在序列的氨基末端(N端)并有“Hy-”部分及在序列的羧基末端(C端)并有“-OH”部分或“-NH2”部分的序列。在此类情况下，并且除非另外指明，否则所讨论的序列的N端处的“Hy-”部分指示对应于在N端处存在游离一级或二级胺基的氢原子，而序列C端处的“-OH”或“-NH2”部分指示分别对应于在C端处存在酰胺基(CONH2)基团的羟基或胺基。在本发明的各序列中，C端“-OH”部分可经C端“-NH2”部分取代，并且反的还然。
本领域技术人员应了解某些氨基酸及其他化学部分在结合至另一分子时经修饰。例如，氨基酸侧链可在其与另一氨基酸侧链形成分子内桥时经修饰，例如一个或多个氢可通过该键移除或置换。因此，如本文所用，提及本发明的肽二聚体中存在的氨基酸或经修饰氨基酸(例如在位置X4或位置X9处)意谓包括在形成分子内键的前及之后在肽中存在的该氨基酸或经修饰氨基酸形式。
如本文所用，术语“二聚体”广泛地是指包括两个或更多个单体次单元的肽。某些二聚体包括两种单体次单元，其包括式(I)或本文所阐述的序列。本发明二聚体包括均二聚体及杂二聚体。二聚体的单体次单元可在其C端或N端处连接，或其可经由内部氨基酸残基连接。二聚体的各单体次单元可经由相同位点连接，或各单体次单元可经由不同位点连接(例如C端、N端或内部位点)
如本文所用，术语“NH2”可指存在于多肽的氨基端处的游离胺基。如本文所用，术语“OH”可指存在于肽的羧基端处的游离羧基。此外，如本文所用，术语“Ac”是指经由使多肽的C端或N端酰化而进行乙酰基保护。在本文所示的某些肽中，NH2位于肽的C端指示胺基。
如本文所用，术语“羧基”是指-CO2H。
如本文所用，术语“电子等排物体置换”是指具有与指定氨基酸类似的化学和/或结构特性的任何氨基酸或其他类似物部分。在某些实施方案中，电子等排物体置换为保守取代或指定氨基酸的类似物。
如本文所用，术语“环化”是指连接至多肽分子的另一部分以形成死循环(诸如通过形成二硫桥键或硫醚键)的多肽分子的一部分。
如本文所用，术语“次单元”是指接合形成二聚体肽组合物的一对多肽单体中的一者。
如本文所用，术语“连接部分”广泛地是指能够将两个肽单体次单元连接或接合在一起以形成二聚体的化学结构。
如本文所用，术语“医药学上可接受的盐”表示本发明化合物或肽的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性或可分散性的，其适用于治疗疾病而无异常毒性、刺激及过敏反应；其满足合理的益处/风险比，并且其对其预期用途有效。可于化合物的最终分离及纯化期间或通过使胺基与适合的酸分开反应来制备盐。代表性酸加成盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲烷磺酸酯、萘磺酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过氧硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸酯、三氟乙酸盐、磷酸盐、麸氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。另外，本发明化合物中的氨基可经以下四级铵化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；癸基、十二基、十四基及固醇氯化物、溴化物及碘化物；以及苯甲基及苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的示例包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及有机酸，诸如草酸、顺丁烯二酸、丁二酸及柠檬酸。医药学上可接受的盐可适当地为选自例如酸加成盐及碱性盐的盐。酸加成盐的示例包括氯化物盐、柠檬酸盐及乙酸盐。碱性盐的示例包括其中阳离子选自碱金属阳离子(诸如钠或钾离子)、碱土金属阳离子(诸如钙或镁离子)以及取代的铵离子(诸如N(R1)(R2)(R3)(R4)+型离子)的盐，其中R1、R2、R3及R4将通常独立地表示氢、视情况取代的C1-6烷基或视情况取代的C2-6烯基。相关C1-6烷基的示例包括甲基、乙基、1-丙基及2-丙基。可能相关的C2-6烯基的示例包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基。医药学上可接受的盐的其他示例描述于“Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology”，第3版，James Swarbrick(编),Informa Healthcare USA(Inc.),NY,USA,2007中的“Remington's PharmaceuticalSciences”，第17版，Alfonso R.Gennaro(编),Mark Publishing Company,Easton,PA,USA,1985(及其较新的版本)中，及J.Pharm.Sci.66:2(1977)中。此外，关于适合的盐的综述，参见Stahl及Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH,2002)。其他适合的碱盐由形成无毒盐的碱来形成。代表性示例包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、离氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺及锌盐。也可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
如本文所用，术语“N(α)甲基化”描述氨基酸的α胺的甲基化，还通常称为N-甲基化。
如本文所用，术语“对称甲基化”或“Arg-Me-对称”描述精氨酸胍基的两个氮的对称甲基化。此外，术语“不对称甲基化”或“Arg-Me-不对称”描述精氨酸胍基的单个氮的甲基化。
如本文所用，术语“酰化有机化合物”是指用于在形成C端二聚体的前使氨基酸或单体或二聚体，例如单体次单元的N端酰化的具有羧酸官能基的各种化合物。酰化有机化合物的非限制性示例包括环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯乙酸、3-苯基丙酸、丁二酸、戊二酸、环戊烷羧酸、3,3,3-三氟丙酸、3-氟甲基丁酸、四氢-2H-哌喃-4-羧酸。
术语“烷基”包括含有1至24个碳原子的直链或分支链非环状或环状饱和脂族烃。代表性饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其类似基团，而饱和分支链烷基包括但不限于异丙基、二级丁基、异丁基、三级丁基、异戊基及其类似基团。代表性饱和环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其类似基团，而不饱和环烷基包括但不限于环戊烯基、环己烯基及其类似基团。
“卤基”或“卤素”是指溴(Br)、氯(Cl)、氟(F)或碘(I)取代基。
术语“卤烷基”包括其中至少一个氢经卤素原子置换的烷基结构。在其中两个或更多个氢原子经卤素原子置换的某些实施方案中，卤素原子均彼此相同。在两个或更多个氢原子经卤素原子置换的其他实施方案中，卤素原子并非均彼此相同。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
“芳氧基”是指(芳基)O-基团，其中芳基如本文中所定义。
“胺基羰基”或“甲酰胺基”是指-CONH2基团。
“2-氨基乙氧基”是指-OCH2CH2-NH2基团。
“2-乙酰氨基乙氧基”是指-OCH2CH2-N(H)C(O)Me基团。
术语“哺乳动物”是指任何哺乳动物物种，诸如人类、小鼠、大鼠、犬、猫、仓鼠、天竺鼠、兔、家畜及其类似者。
如本文所用，本发明的肽抑制剂的“治疗有效量”意欲描述足够量的肽抑制剂以治疗IL-23/IL-23R相关疾病，包括但不限于本文所述的疾病和病症中的任一者(例如减少与IBD相关的炎症)。在具体实施方案中，治疗有效量将实现适用于任何医学治疗的所需益处/风险比。
氨基酸的“类似物”，例如“Phe类似物”或“Tyr类似物”意谓所提及的氨基酸的类似物。多种氨基酸类似物为本领域已知且可获得的，包括Phe及Tyr类似物。在某些实施方案中，氨基酸类似物，例如Phe类似物或Tyr类似物分别包括一个、两个、三个、四个或五个取代(相较于Phe或Tyr)。在某些实施方案中，取代存在于氨基酸的侧链中。在某些实施方案中，Phe类似物具有结构Phe(R2)，其中R2为Hy、OH、CH3、CO2H、CONH2、CONH2OCH2CH2NH2、t-Bu、OCH2CH2NH2、苯氧基、OCH3、O烷基、Br、Cl、F、NH2、N3或胍。在某些实施方案中，R2为CONH2OCH2CH2NH2、OCH3、CONH2、OCH3或CO2H。Phe类似物的示例包括但不限于：hPhe、Phe(4-OMe)、α-Me-Phe、hPhe(3,4-二甲氧基)、Phe(4-CONH2)、Phe(4-苯氧基)、Phe(4-胍)、Phe(4-tBu)、Phe(4-CN)、Phe(4-Br)、Phe(4-OBzl)、Phe(4-NH2)、BhPhe(4-F)、Phe(4-F)、Phe(3,5DiF)、Phe(CH2CO2H)、Phe(五-F)、Phe(3,4-Cl2)、Phe(3,4-F2)、Phe(4-CF3)、ββ-二PheAla、Phe(4-N3)、Phe[4-(2-氨基乙氧基)]、4-苯基苯甲基丙氨酸、Phe(4-CONH2)、Phe(3,4-二甲氧基)、Phe(4-CF3)、Phe(2,3-Cl2)及Phe(2,3-F2)。Tyr类似物的示例包括但不限于：hTyr、N-Me-Tyr、Tyr(3-tBu)、Tyr(4-N3)及βhTyr。
IL-23R的肽抑制剂
全基因体关联研究(GWAS)已证实IL-23受体(IL-23R)基因与炎性肠病(IBD)的显著关联，表明IL-23信号传导的扰动可与此疾病及其他炎性疾病和病症的发病机制相关。本发明提供经由IL-23R的拮抗调节IL-23路径的组合物及方法。
本发明大体上涉并具有IL-23R拮抗剂活性的肽，包括肽单体及肽二聚体两者。在某些实施方案中，本发明证实通过经口递送IL-23的拮抗剂来治疗IBD及其他疾病和病症的新范例。IBD表示肠组织的局部炎症；因此，有利治疗剂自肠的腔侧起作用，在患病组织中产生较高药物浓度，使全身可用性降至最低且在与全身方法相比时产生改进的疗效及安全性。预期本发明化合物的经口施用使患病肠组织中的药物含量达到最大，同时限制循环中的药物浓度，由此提供对IBD及其他疾病和病症的长期治疗的有效、安全且持久递送。
在某些实施方案中，本发明涉及经由二硫键或其他键形成环化结构的各种肽或包括杂或均单体次单元的肽二聚体。在某些实施方案中，二硫键或其他键为分子内键。已表明肽单体抑制剂及肽二聚体抑制剂的单体次单元的环化结构提高肽抑制剂的性能及选择性。在某些实施方案中，肽二聚体抑制剂可包括连接肽二聚体抑制剂内的两个单体肽次单元的一个或多个分子间键，例如两个Pen残基之间的分子间桥，每个肽单体次单元中一个。
本发明提供结合至IL-23R的肽抑制剂，其可为单体或二聚体。在具体实施方案中，肽抑制剂抑制IL-23与IL-23R的结合。在某些实施方案中，IL-23R为人类IL-23R，并且IL-23为人类IL-23。在某些实施方案中，与阴性对照肽相比，本发明的肽抑制剂使IL-23与IL-23R的结合降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。确定结合的方法为本领域已知的且包括ELISA分析，如随附示例中所述。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂的IC50>1mM、<1mM、500nM至1000nM、<500nM、<250nM、<100nM、<50nM、<25nM、<10nM、<5nM、<2nM、<1nM或<5mM，例如用于抑制IL-23与IL-23R(例如人类IL-23及人类IL-23R)的结合。确定活性的方法为本领域已知的且包括随附示例中所述的方法中的任一者。
在某些实施方案中，与对照肽相比，本发明的肽抑制剂具有增加的稳定性、增加的胃肠道稳定性或在经刺激肠液(SIF)或模拟胃液(SGF)中和/或在氧化还原条件(例如DTT)下增加的稳定性。在某些实施方案中，对照肽为相同或类似长度的不相关肽。在具体实施方案中，对照肽为具有与肽抑制剂相同或高度相关的氨基酸序列(例如>90％序列一致性)的肽。在具体实施方案中，对照肽为具有与肽抑制剂相同或高度相关的氨基酸序列(例如>90％序列一致性)但不具有环化结构，例如经由对照肽内的两个氨基酸残基之间的分子内键，或其未二聚化，或其不包括用于稳定化的共轭物的肽。在具体实施方案中，肽抑制剂与对照肽之间的唯一差异在于该肽抑制剂包含将一个或多个氨基酸残基引入该肽抑制剂中的一个或多个氨基酸取代，其中引入的氨基残基与该肽抑制剂中的另一氨基酸残基形成硫内二硫键或硫醚键。用于肽二聚体抑制剂的对照的一个示例为具有与存在于肽二聚体抑制剂中的单体次单元中的一者相同的序列的单体。用于包括共轭物的肽抑制剂的对照的一个示例为具有相同序列但不包括经共轭部分的肽。在某些实施方案中，对照肽为对应于与IL-23R结合的IL-23区域的肽(例如天然存在的肽)。
确定肽的稳定性的方法为本领域已知的。在某些实施方案中，肽抑制剂的稳定性使用SIF分析确定，例如示例3中所述。在某些实施方案中，肽抑制剂的稳定性使用SGF分析确定，例如示例3中所述。在具体实施方案中，当暴露于SIF或SGF或DTT时，肽抑制剂在指定的一组条件(例如，温度)下具有大于1分钟、大于10分钟、大于20分钟、大于30分钟、大于60分钟、大于90分钟、大于120分钟、大于3小时或大于四小时的半衰期(例如，在SIF或SGF或DTT中)。在某些实施方案中，该温度为约25℃、约4℃或约37℃，并且pH为生理pH或约7.4的pH。
在一些实施方案中，使用本领域已知的任何适合方法活体外测量半衰期，例如在一些实施方案中，本发明的肽的稳定性通过在37℃下将肽与预温热人类血清(Sigma)一起培育来确定。在不同时间点采集样品，通常至多24小时，并且通过自血清蛋白质分离出肽或肽二聚体且随后使用LC-MS分析所关注肽或肽二聚体的存在来分析样品的稳定性。
在一些实施方案中，相较于对照肽，本发明的肽抑制剂展现出改进的溶解度或减少的聚集特征。溶解度可经由本领域已知的任何适合方法确定。在一些实施方案中，本领域已知用于确定溶解度的适合方法包括在各种缓冲液(乙酸盐pH4.0、乙酸盐pH5.0、Phos/柠檬酸盐pH5.0、Phos柠檬酸盐pH6.0、Phos pH 6.0、Phos pH 7.0、Phos pH7.5、强PBS pH7.5、Tris pH7.5、Tris pH 8.0、甘氨酸pH 9.0、水、乙酸(pH 5.0及本领域已知的其他)中培育肽且使用标准技术测试聚集或溶解度。例如，这些包括但不限于视觉沈淀、动态光散射、圆二色性及荧光染料，以测量表面疏水性且检测聚集或原纤维化。在一些实施方案中，改进的溶解度意谓肽比对照肽更可溶于给定液体中。在一些实施方案中，减少的聚集意谓肽在指定液体中在指定条件下具有比对照肽少的聚集。
在某些实施方案中，有利于在经口递送时实现肠组织中的较高化合物浓度，本发明的肽抑制剂在肠胃(GI)环境中稳定。肠胃道中的蛋白水解代谢由酶(包括胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、胺基肽酶及羧基肽酶A/B)驱动，此类酶自胰脏分泌至内腔中或产生为刷状缘酶。蛋白酶通常裂解呈延伸构形的肽及蛋白质。在肠液的还原环境中，二硫键可断裂，产生线性肽且快速蛋白水解。此腔性氧化还原环境很大程度上由Cys/CySS氧化还原循环确定。在肠上皮细胞中，相关活性包括多种消化酶，诸如CYP450及UDP-葡糖醛酸苷-转移酶。最终，以1010至1012CFU/ml范围内的浓度存在于大肠中的细菌构成另一代谢障壁。在某些实施方案中，肽抑制剂稳定至各种pH，此类pH在胃中在强酸性(pH 1.5-1.9)范围内，在小肠中倾向于碱性(pH 6-7.5)，并且随后在结肠中弱酸性(pH 5-7)。此类肽抑制剂在其输送通过各种肠胃道区室期间为稳定的，估计该过程在肠中花费3-4小时且在结肠中花费6-48小时。
在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂例如经一段时间具有较低降解(即更高降解稳定性)，例如比对照肽低大于或约10％、低大于或约20％、低大于或约30％、低大于或约40％或低大于或约50％降解。在一些实施方案中，降解稳定性经由本领域已知的任何适合方法确定。在一些实施方案中，降解为酶促降解。例如，在某些实施方案中，此类肽抑制剂具有减少的对胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶或弹性蛋白酶降解的敏感性。在一些实施方案中，本领域已知用于确定降解稳定性的适合方法包括Hawe等人J Pharm Sci，第101卷，第3号，2012，第895-913页，其全文并入本文中。在一些实施方案中，此类方法用于选择具有增强的存放期的强效肽序列。在具体实施方案中，肽稳定性使用SIF分析或SGF分析确定，例如PCT公开案第WO 2016/011208号。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂抑制或减少IL-23介导的炎症。在相关实施方案中，本发明的肽抑制剂例如通过与细胞表面上的IL-23R结合，因此抑制IL-23与细胞的结合来抑制或减少IL-23介导的一种或多种细胞介素分泌。在具体实施方案中，本发明的肽抑制剂抑制或减少IL-23介导的Jak2、Tyk2、Stat1、Stat3、Stat4或Stat5活化。确定抑制细胞介素分泌及抑制信号传导分子的方法为本领域已知的。例如，IL-23/IL-23R信号传导的抑制可通过测量细胞裂解物中的磷酸基-Stat3量的抑制确定，例如PCT公开案第WO 2016/011208号中所述。
在某些实施方案中，相较于对照肽，肽抑制剂具有增加的氧化还原稳定性。可用于确定氧化还原稳定性的多种分析为已知的且可用于本领域。这些中的任一者可用于确定本发明的肽抑制剂的氧化还原稳定性。
在某些实施方案中，本发明提供各种肽抑制剂，其活体外或活体内与IL-23R结合或缔合，以破坏或阻断IL-23与IL-23R之间的结合。在某些实施方案中，此类肽抑制剂结合和/或抑制人类IL-23R。在某些实施方案中，肽抑制剂结合和/或抑制人类及啮齿动物IL-23R两者。在某些实施方案中，肽抑制剂结合和/或抑制人类及大鼠IL-23R两者。在某些实施方案中，肽抑制剂结合和/或抑制人类IL-23R、大鼠IL-23R及食蟹猕猴IL-23R。在具体实施方案中，肽抑制剂抑制大鼠IL-23R和/或食蟹猕猴IL-23R至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，以及其结合或抑制人类IL-23R，例如通过本文所述的分析确定。在某些实施方案中，与小鼠IL-23R相比，肽抑制剂优先结合和/或抑制人类IL-23R和/或大鼠IL-23R和/或食蟹猕猴IL-23R。在具体实施方案中，与小鼠IL-23R相比，肽抑制剂优先结合至大鼠IL-23R。在具体实施方案中，与小鼠IL-23R相比，肽抑制剂优先结合至人类IL-23R。在具体实施方案中，与小鼠IL-23R相比，肽抑制剂优先结合至食蟹猕猴IL-23R。在某些实施方案中，肽抑制剂与小鼠IL-23R的结合低于相同肽抑制剂与人类IL-23R和/或大鼠IL-23R和/或食蟹猕猴IL-23R的结合的75％、低于50％、低于40％、低于30％、低于20％或低于10％。在与小鼠IL-23R相比优先结合和/或抑制人类IL-23R和/或大鼠IL-23R和/或食蟹猕猴IL-23R的肽抑制剂的某些实施方案中，肽抑制剂结合至因存在于小鼠IL-23R(而非人类IL-23R或大鼠IL-23或食蟹猕猴IL-23R)中的附加氨基酸的存在而破坏的IL-23R区域。在某些实施方案中，小鼠IL-23R中存在的附加氨基酸在对应于小鼠IL23R蛋白质的约氨基酸残基315至约氨基酸残基340的区域中，例如氨基酸区域NWQPWSSPFVHQTSQETGKR(SEQ ID NO:447)。在具体实施方案中，肽抑制剂结合至约氨基酸230至约氨基酸残基370的人类IL-23R的区域。
在某些实施方案中，肽抑制剂在经口施用后表现出肠胃道受限型定位。在具体实施方案中，大于50％、大于60％、大于70％、大于80％或大于90％的经口施用的肽抑制剂位于胃肠道器官及组织。在具体实施方案中，经口施用的肽抑制剂的血浆含量低于小肠黏膜、结肠黏膜或近端结肠中发现的肽抑制剂的含量20％、低于10％、低于5％、低于2％、低于1％或低于0.5％。
本发明的各种肽抑制剂可仅由天然氨基酸构筑。或者，肽抑制剂可包括非天然氨基酸，包括但不限于经修饰氨基酸。在某些实施方案中，经修饰氨基酸包括已经化学修饰以包括非天然存在于氨基酸上的基团或化学部分的天然氨基酸。本发明的肽抑制剂可另外包括一个或多个D-氨基酸。此外，本发明的肽抑制剂可包括氨基酸类似物。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂包含一种或多种经修饰或非天然氨基酸。在本发明的一些实施方案中，肽抑制剂包含表1中所示的一种或多种非天然氨基酸。在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂包含本文所述的彼等中的任一者，包括但不限于包括本文中任一表中所示的氨基酸序列或肽抑制剂结构的彼等中的任一者。
本发明还包括呈游离或盐形式的本文所述的肽抑制剂中的任一种。因此，本文所述的肽抑制剂中的任一者的实施方案(及其相关使用方法)包括肽抑制剂的医药学上可接受的盐。
本发明还包括本文所述的肽抑制剂中的任一者的变异体，包括但不限于包括本文中任一表中所示的序列的彼等中的任一者，其中一个或多个L-氨基酸残基经氨基酸残基的D异构形式取代，例如L-Ala经D-Ala取代。
本文所述的肽抑制剂包含经同位素标记的肽抑制剂。在具体实施方案中，本发明提供与具有或本文所呈现的各种式及结构中所述的肽抑制剂中的任一者相同，但实际上一个或多个原子经原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子置换的肽抑制剂。可并入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些经同位素标记的化合物(例如其中并有诸如3H及14C的放射性同位素的化合物)适用于药物和/或受质组织分布分析。此外，用诸如氘(即2H)的同位素取代可得到由较大代谢稳定性得到的某些治疗优点，诸如增加活体内半衰期或降低剂量需求。
本发明还包括连接至连接部分(包括本文所述的特定连接部分中的任一者)的本文所述的肽单体抑制剂中的任一者。在具体实施方案中，连接部分连接至N端或C端氨基酸，而在其他实施方案中，连接部分连接至内部氨基酸。在具体实施方案中，连接部分连接至两个内部氨基酸，例如形成二聚体的两个单体次单元中的每一者中的内部氨基酸。在本发明的一些实施方案中，肽抑制剂连接至所示的一个或多个连接部分。
本发明还包括肽及肽二聚体，其包括与本文所述的肽抑制剂的肽序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列一致性的肽。在具体实施方案中，本发明的肽抑制剂包含核肽序列及一个或多个N端和/或C端修饰(例如Ac及NH2)和/或一个或多个共轭连接部分和/或半衰期延长部分。如本文所用，核肽序列为不存在此类修饰及共轭物的肽的氨基酸序列。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂或肽抑制剂的单体次单元包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：7至35个氨基酸残基、8至35个氨基酸残基、9至35个氨基酸残基、10至35个氨基酸残基、7至25个氨基酸残基、8至25个氨基酸残基、9至25个氨基酸残基、10至25个氨基酸残基、7至20个氨基酸残基、8至20个氨基酸残基、9至20个氨基酸残基、10至20个氨基酸残基、7至18个氨基酸残基、8至18个氨基酸残基、9至18个氨基酸残基或10至18个氨基酸残基及视情况存在的一个或多个附加非氨基酸部分，诸如共轭化学部分，例如PEG或连接部分。在具体实施方案中，本发明的肽抑制剂(或其单体次单元)，包括但不限于式I的任何实施方案的彼等肽抑制剂，为大于10个、大于12个、大于15个、大于20个、大于25个、大于30个或大于35个氨基酸，例如35至50个氨基酸。在某些实施方案中，肽抑制剂(或其单体次单元)为低于50个、低于35个、低于30个、低于25个、低于20个、低于15个、低于12个或低于10个氨基酸。在具体实施方案中，肽抑制剂(或肽单体抑制剂)的单体次单元包括以下或由以下组成：7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35个氨基酸残基。在具体实施方案中，本发明的肽抑制剂的单体次单元包括以下或由以下组成：10至23个氨基酸残基及视情况存在的一个或多个附加非氨基酸部分，诸如共轭化学部分，例如PEG或连接部分。在各种实施方案中，单体次单元包括以下或由以下组成：7至35个氨基酸残基、7至20个氨基酸残基、8至20个氨基酸残基、9至20个氨基酸残基、10至20个氨基酸残基、8至18个氨基酸残基、8至19个氨基酸残基、8至18个氨基酸残基、9至18个氨基酸残基或10至18个氨基酸残基。在本文所述的各种式中的任一者的特定实施方案中。
本文所述的某些例示性肽抑制剂包含12个或更多个氨基酸残基。然而，本发明还包括包括本文所述的肽序列中的任一者的片段的肽抑制剂，包括具有7、8、9、10或11个氨基酸残基的肽抑制剂。例如，本发明的肽抑制剂包含包括以下或由以下组成的肽：X4-X9、X4-X10、X4-X11、X4-X12、X4-X13、X4-X14或X4-X15。
在本发明的特定实施方案中，肽抑制剂的氨基酸序列不存在于抗体内，或不存在于抗体的VH或VL区内。
肽抑制剂
本发明的肽抑制剂包含包括以下中的任一者或由其组成的肽：本文所述的氨基酸序列、具有本文所述的结构中的任一者的化合物(包括包括本文所述的肽序列中的任一者的化合物)及此类肽及化合物中的任一者的二聚体。本发明的例示性肽包括随附表中的任一者中所述的氨基酸序列或结构。
在第一方面，本发明提供一种介白素-23受体的单环肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中该肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列，
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为Cit、Glu、Gly、取代的Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Gln或Asp；
X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val；
X7为未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、取代的Phe、Tyr、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、Lys(b-Ala)、Lys(Gly)、Lys(苯甲基，Ac)、Lys(丁基，Ac)、Lys(异丁基，Ac)、Lys(丙基，Ac)或Trp；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为Tyr或取代的Tyr、未取代的Phe或被以下取代的Phe：卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰氨基乙氧基；并且
X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、2Quin、3Quin、1-Nal、未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、Acvc、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、Lys或Aib；
X13为任何氨基酸；
X14为任何氨基酸；
及
i)X15为除以下之外的任何氨基酸：His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2；
或
ii)X15为His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal、4三唑Ala或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp；并且该化合物不为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-NH2；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000401
Figure BDA0003846877400000402
并且
5Pyal为5-嘧啶取代的丙氨酸：
Figure BDA0003846877400000411
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
及
其中该肽抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，本发明提供一种介白素-23受体的单环肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列或由其组成：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Gln或Asp；
X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val；
X7为未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、Lys(b-Ala)、Lys(Gly)或Trp；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为未取代的Phe或被以下取代的Phe：卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰氨基乙氧基；并且
X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、2Quin、3Quin、1-Nal、未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、Lys或Aib；
X13为任何氨基酸；
X14为任何氨基酸；
及
i)X15为除以下之外的任何氨基酸：His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2；
或
ii)X15为His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp；并且该化合物不为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-NH2；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000431
Figure BDA0003846877400000432
并且
5Pyal为5-嘧啶取代的丙氨酸：
Figure BDA0003846877400000433
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
及
其中该肽抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，本发明提供一种介白素-23受体的单环肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列或由其组成：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为任何氨基酸；
X6为任何氨基酸；
X7为未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
X8为任何氨基酸；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为未取代的Phe或被以下取代的Phe：卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰氨基乙氧基；并且
X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、2Quin、3Quin、1-Nal、未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；
X12为任何氨基酸；
各X13和X14独立地为任何氨基酸；
及
i)X15为除以下之外的任何氨基酸：His、(D)His或取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且该化合物不为
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2；
或
ii)X15为His、(D)His或取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-NH2；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000451
Figure BDA0003846877400000452
并且
5Pyal为5-嘧啶取代的丙氨酸：
Figure BDA0003846877400000453
及
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
及
其中该肽抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，X15为除以下之外的任何氨基酸：His、(D)His或取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2。
在某些实施方案中，X15为His、(D)His或取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp。
在某些实施方案中，X15为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为Sarc、aMeLeu、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro。在某些实施方案中，X15为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为Sarc。在某些实施方案中，X15为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16不存在。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Ia)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Ia)
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Ib)的氨基酸序列
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Ib)
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Ic)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Ic)
其中Pal为2Pal、3Pal或4Pal；X16不存在；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，
并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000461
且X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Id)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-[His']-X16(Id)
其中His'为His或3-MeHis；X16不存在；并且X4和X9形成二硫键或硫醚键。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸；X16为bA、aMe(D)Tyr、(D)NMeTyr、Sarc、Pro或(D)Pro；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸；X16为bA、aMe(D)Tyr、(D)NMeTyr、Sarc、Pro或(D)Pro，并且该肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
在某些实施方案中，X15为3Quin、His、(D)His、3-Pal或4-Pal；并且X16为(D)NMeTyr或Sarc。在某些实施方案中，X15为3Quin、His、(D)His、3-Pal或4-Pal；并且X16为(D)NMeTyr。在某些实施方案中，X15为3Quin、His、(D)His、3-Pal或4-Pal；并且X16为Sarc。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸；X16为(D)NMeTyr或Sarc；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
在某些实施方案中，X15为3Quin、Asn、His、(D)His、(D)Leu、(D)Lys、3-Pal、4-Pal、Phe、取代的Phe、(D)Thr、取代的Trp或(D)Val；X16为(D)NMeTyr或Sarc；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
在某些实施方案中，X16为(D)NMeTyr。
在某些实施方案中，X16为Sarc；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；
在某些实施方案中，X15为His、(D)Lys、3-Pal或4-Pal；X16为(D)NMeTyr或Sarc；并且该肽抑制剂不为
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
在某些实施方案中，X15为Asn、His、(D)、His、(D)Leu、(D)Lys、3-Pal、取代或未取代的Phe、(D)Thr或(D)Val；X16为(D)NMeTyr。
在某些实施方案中，X15为3Quin、Asn、His、(D)His、(D)Leu、(D)Lys、3-Pal、4-Pal或取代的Trp；X16为Sarc；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
在某些实施方案中，X15为(3-Me)His、3-Pal或4-Pal；并且X16不存在、为Sarc或(D)NMeTyr。在某些实施方案中，X15为(3-Me)His或3-Pal；并且X16不存在或为Sarc。
在某些实施方案中，X15为3-Pal；并且X16为Sarc。
在某些实施方案中，X15为Asn、His、(D)Lys或3-Pal；X16为(D)NMeTyr或Sarc；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
在某些实施方案中，X15为5-Pyal、(D)His、(1-Me)His、(3-Me)His、2-Pal或3-Pal；并且X16不存在；并且该肽抑制剂不为：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-NH2。
在某些实施方案中，X15为5-Pyal、(1-Me)His或(3-Me)His；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为5-Pyal或(3-Me)His；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X4或X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen；并且X4与X9之间的键为二硫键。
在某些实施方案中，X4为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
在某些实施方案中，X4为(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)。
在某些实施方案中，X4为Pen。在某些实施方案中，X4为Abu。
在某些实施方案中，X9为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
在某些实施方案中，X9为Pen或(D)Pen。
在某些实施方案中，X9为Pen。
在某些实施方案中，X4为Pen并且X9为Pen，并且该键为二硫键。
在某些实施方案中，X4为Pen且X9为Cys，并且该键为二硫键。
在某些实施方案中，X4或X9为Abu；并且X4与X9之间的键为硫醚键。
在某些实施方案中，X4为Abu并且X9为Cys、(D)Cys或α-MeCys。在某些实施方案中，X9为Pen或(D)Pen。在一个具体实施方案中，X9为Pen。在一个更具体的实施方案中，X9为Cys。在一个最具体的实施方案中，X4为Abu并且X9为Cys。
在某些实施方案中，X4为Abu并且X9为Cys或Pen，并且该键为硫醚键。
在某些实施方案中，X4为Abu，并且X9为Cys，并且该键为硫醚键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(IIa)、(IIb)或(IIc)的氨基酸序列：
Pen-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIa)，
Abu-X5-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIb)，或
Abu-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIc)，
其中X5-X8和X10-X14为针对式(I)所述；X15为His、(D)His或取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal，并且X16为任何氨基酸；或X15为任何氨基酸，并且X16为Sarc；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化；或该肽抑制剂经由Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X15为2Pal、3Pal或4Pal，并且X16为任何氨基酸。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸，并且X16为Sarc。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸且X16为(D)NMeTyr。
在某些实施方案中，X15为His或3MeHis；并且X16为任何氨基酸。
在某些实施方案中，X5为Asn、Ser、Gln或Glu。
在某些实施方案中，X5为Asn或Gln。
在某些实施方案中，X5为Asn。在某些实施方案中，X5为Ser。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIa)，
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIb)，
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIc)，或
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIId)，
其中X6-X8和X10-X14为针对式(I)所述；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且
X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，
并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000501
并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVa)，
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVb)，
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVc)，
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVd)，
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(IVe)，
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(IVf)，
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(IVg)，或
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(IVh)，
其中X6-X8和X10-X14为针对式(I)所述；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X6为Thr。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Va)，
Pen-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Vb)，
Abu-Asn-Thr-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Vc)，或
Abu-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Vd)，
其中X7-X8和X10-X14为针对式(I)所述；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且
X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，
并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000511
并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(VIe)、(VIf)、(VIg)或(VIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIa)，
Pen-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIb)，
Abu-Asn-Thr-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIc)，
Abu-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VId)，
Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIe)，
Pen-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIf)，
Abu-Asn-Thr-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIg)或
Abu-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIh)，
其中X7-X8和X10-X14为针对式(I)所述；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLys(Ac)、Lys(Ac)或Glu。
在某些实施方案中，X8为Gln。在某些实施方案中，X8为Lys(Ac)。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)或(VIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(VIIa)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(VIIb)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(VIIc)(SEQ ID NO:448)或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(VIId)，
其中X7和X10-X14为针对式(I)所述；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，
并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000531
并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、(VIIIf)、(VIIIg)或(VIIIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIIIa)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIIIb)，Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIIIc)(SEQ ID NO:449)，
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIIId)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIIIe)(SEQID NO:450)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIIIf)(SEQID NO:451)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIIIg)(SEQID NO:452)或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIIIh)(SEQID NO:453)，
其中X7和X10-X14为针对式(I)所述；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)]、Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]或Phe(4-CONH2)。
在某些实施方案中，X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]或Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]。在某些实施方案中，X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IXa)(SEQID NO:454)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IXb)(SEQID NO:455)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IXc)(SEQID NO:456)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IXd)(SEQID NO:457)，
其中X7和X11-X14为针对式(I)所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；
Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000541
并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、(Xg)或(Xh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Xa)(SEQ IDNO:458)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Xb)(SEQ IDNO:459)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Xc)(SEQ IDNO:460)，
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Xd)(SEQ IDNO:461)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Xe)(SEQ ID NO:462)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Xf)(SEQ ID NO:463)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Xg)(SEQ ID NO:464)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Xh)(SEQ ID NO:465)，
其中X7和X11-X14为针对式(I)所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、Ala、环己基Ala、Lys或Aib。
在某些实施方案中，X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys或α-MeLeu。
在某些实施方案中，X12为α-MeLeu。在某些实施方案中，X12为THP。
在某些实施方案中，X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Lys、聚乙二醇化Lys、b-高Glu或Lys(Y2-Ac)；其中Y2为氨基酸。在某些实施方案中，X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Lys或b-高Glu。
在某些实施方案中，X13为Glu、Gln、Lys(Ac)或Lys。
在某些实施方案中，X13为Lys(Ac)或Lys。
在某些实施方案中，X13为Lys(Ac)。在某些实施方案中，X13为Glu。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-[Pal]-X16(XIa)(SEQ ID NO:466)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-[Pal]-X16(XIb)(SEQ ID NO:467)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-[Pal]-X16(XIc)(SEQ ID NO:468)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-[Pal]-X16(XId)(SEQ ID NO:469)，
其中X7、X11和X14和X14为针对式(I)所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000561
并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIg)或(XIIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-Sarc(XIIa)(SEQ ID NO:470)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-Sarc(XIIb)(SEQ ID NO:471)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-Sarc(XIIc)(SEQ ID NO:472)，
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-Sarc(XIId)(SEQ ID NO:473)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIe)(SEQ ID NO:474)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIf)(SEQ ID NO:475)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIg)(SEQ ID NO:476)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIh)(SEQ ID NO:477)，
其中X7、X11和X14为针对式(I)所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)或Lys(Ac)。在某些实施方案中，X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)或Lys(Ac)。
在某些实施方案中，X14为Asn。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)或(XIIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XIIIa)(SEQ ID NO:478)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XIIIb)(SEQ ID NO:479)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XIIIc)(SEQ ID NO:480)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XIIId)(SEQ ID NO:481)，
其中X7和X11为针对式(I)所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XIVg)或(XIVh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XIVa)(SEQ ID NO:482)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XIVb)(SEQ ID NO:483)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XIVc)(SEQ ID NO:484)，
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XIVd)(SEQ ID NO:485)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XIVe)(SEQ ID NO:486)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XIVf)(SEQ ID NO:487)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XIVg)(SEQ ID NO:488)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XIVh)(SEQ ID NO:489)，
其中X7和X11为针对式(I)所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X7为未取代的Trp。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；并且X11为针对式(I)所述。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；并且取代位于4-、5-、6-或7-位置。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：氰基、F、Cl、Br、I、Me、Et、i-Pr、n-Pr、n-Bu、t-Bu、CF3、羟基、OMe或OEt；并且取代位于4-、5-、6-或7-位置。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：5-F、6-F、7-F、5-Cl、6-Cl、7-Cl、5-Me、6-Me、7-Me、5-OH、6-OH、7-OH、5-OMe、6-OMe或7-OMe。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：7-Me、5-F、7-F、6-Cl、6-Me、4-OMe、5-OMe或5-Br。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：7-Me、6-Me、4-OMe或6-Cl。
在某些实施方案中，X7为7-ME取代的Trp。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：苯基、取代的苯基或噻吩基。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、苯基、取代的苯基或噻吩基。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：i)未取代或被以下取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤烷基、芳基羟基、烷氧基或卤烷氧基；或ii)噻吩基。
在某些实施方案中，X7为被以下取代的Trp：未取代或被以下取代的苯基：Me、Et、n-Pr、i-Pr、t-Bu、OMe、OEt、Cl、F、CF3、OCF3、苯基、取代的苯基或酰胺基。
在某些实施方案中，X7为7-ME取代的Trp。在某些实施方案中，X7为7-Ph取代的Trp。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(XVa)、(XVb)、(XVc)或(XVd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVa)(SEQ ID NO:490)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVb)(SEQ ID NO:491)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVc)(SEQ ID NO:492)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVd)(SEQ ID NO:493)，
其中X11为针对式(I)所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(XVIa)、(XVIb)、(XVIc)、(XVId)、(XVIe)、(XVIf)、(XVIg)或(XVIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIa)(SEQ ID NO:494)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIb)(SEQ ID NO:495)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIc)(SEQ ID NO:496)，
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVId)(SEQ ID NO:497)，
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIe)(SEQ ID NO:498)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIf)(SEQ ID NO:499)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIg)(SEQ ID NO:500)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIh)(SEQ ID NO:501)，
其中X11为针对式(I)所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。
在某些实施方案中，X11为2-Nal或1-Nal。
在某些实施方案中，X11为2-Nal。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)或(XVIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVIIa)(SEQ ID NO:502)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVIIb)(SEQ ID NO:503)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVIIc)(SEQ ID NO:504)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVIId)(SEQ ID NO:505)，
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XVIIIc)、(XVIIId)、(XVIIIe)、(XVIIIf)、(XVIIIg)或(XVIIIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIIIa)(SEQ ID NO:506)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIIIb)(SEQ ID NO:507)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIIIc)(SEQ ID NO:508)，
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIIId)(SEQ ID NO:509)，
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIIIe)(SEQ ID NO:510)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIIIf)(SEQ ID NO:511)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIIIg)(SEQ ID NO:512)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIIIh)(SEQ ID NO:513)，
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X15为2Pal、3Pal、4Pal、His、(D)His、Lys、(D)Lys、Leu、(D)Leu、2Quin或3Quin。
在某些实施方案中，X15为3Pal、4Pal、His、(D)His、(D)Lys或(D)Leu。
在某些实施方案中，X15为3Pal、His、(D)Lys或(D)Leu。
在某些实施方案中，X15为His。
在某些实施方案中，X15为3Pal。
在某些实施方案中，X16不存在。
在一个具体实施方案中，X3不存在。
在某些实施方案中，关于式(XVa)-(XVIIIh)，W(7-Me)经W(7-Ph)置换。
在某些实施方案中，关于式(XVa)-(XVIIIh)，W(7-Me)经W或未取代的Trp置换。
在某些实施方案中，关于式(VIIa)-(XVIIIh)，Gln经Lys(Ac)置换。
在某些实施方案中，关于式(XIa)-(XVIIIh)，aMeLeu经THP置换。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Z)的结构：
R1-X-R2(Z)
或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；X为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或式(II)-(XVIIId)中的任一者的氨基酸序列；并且R2为OH、NH2或NHMe。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Z)的结构：
R1-X-R2(Z)
或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；X为式(I)、式(II)-(XVIIId)中的任一者的氨基酸序列或表E1中的任一者中所阐述的氨基酸序列；并且R2为OH或NH2。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(Z)的氨基酸序列：
R1-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z')
或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；并且R2为OH、NH2或N(H)Me。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Z)的氨基酸序列或由其组成：
R1-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z')
或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；并且R2为OH或NH2。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(Z)的氨基酸序列：
R1-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z')
或其药学上可接受的盐，其中
X3不存在或为任何氨基酸；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为Cit、Glu、Gly、取代的Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Gln或Asp；
X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val；
X7为未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、取代的Phe、Tyr、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、Lys(b-Ala)、Lys(Gly)、Lys(苯甲基，Ac)、Lys(丁基，Ac)、Lys(异丁基，Ac)、Lys(丙基，Ac)或Trp；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为Tyr或取代的Tyr、未取代的Phe或被以下取代的Phe：卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰氨基乙氧基；并且
X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、2Quin、3Quin、1-Nal、未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、Acvc、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、Lys或Aib；
X13为任何氨基酸；
X14为任何氨基酸；
并且
i)X15为除以下之外的任何氨基酸：His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且该肽抑制剂不为
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2；
或
ii)X15为His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal、4三唑Ala或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp；并且该化合物不为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-NH2；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure BDA0003846877400000651
Figure BDA0003846877400000652
并且
5Pyal为5-嘧啶取代的丙氨酸：
Figure BDA0003846877400000653
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
并且
其中该肽抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')的肽抑制剂，在该式中X4或X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen；并且X4与X9之间的键为二硫键。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')的肽抑制剂，在该式中X4为(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')的肽抑制剂，在该式中X4为Pen。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')的肽抑制剂，在该式中X9为Pen或(D)Pen。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')的肽抑制剂，在该式中X9为Pen。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')的肽抑制剂，在该式中X4为Pen和X9为Pen，并且该键为二硫键。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')的肽抑制剂，该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-A)
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-A)的肽抑制剂，在式中X5为Asn、Ser、Gln或Glu。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-A)的肽抑制剂，在式中X5为Asn。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-A)的肽抑制剂，在式中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-B)其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-B)的肽抑制剂，在式中X6为Asp或Thr。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-B)的肽抑制剂，在式中X6为Thr。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-B)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-C)
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-C)的肽抑制剂，在式中X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLys(Ac)、Lys(Ac)或Glu。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-C)的肽抑制剂，在式中X8为Cit、Lys(Ac)、Lys(苯甲基，Ac)、Lys(丁基，Ac)、Lys(异丁基，Ac)、Lys(丙基，Ac)、Gln、4-金刚烷基-Phe、(4-AcNH)Phe或Tyr。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-C)的肽抑制剂，在式中X8为Lys(Ac)。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-C)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-D)
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-D)的肽抑制剂，在式中X10为Phe或取代的Phe、Tyr或取代的Tyr。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-D)的肽抑制剂，在式中X10为Phe或取代的Phe。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-D)的肽抑制剂，在式中X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)]、Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]或Phe(4-CONH2)。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-D)的肽抑制剂，在式中X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]或Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-D)的肽抑制剂，在式中X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-D)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-E)(SEQ ID NO:514)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-E)的肽抑制剂，在式中X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-E)的肽抑制剂，在式中X11为2-Nal或1-Nal。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-E)的肽抑制剂，在式中X11为2-Nal。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-E)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-F)(SEQ ID NO:515)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-F)的肽抑制剂，在式中X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、Ala、环己基Ala、Lys或Aib。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-F)的肽抑制剂，在式中X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、Acpx、Acvc、α-MeLys或α-MeLeu。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-F)的肽抑制剂，在式中X12为THP。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-F)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-G)(SEQ ID NO:516)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-G)的肽抑制剂，在式中X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Lys或b-高Glu。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-G)的肽抑制剂，在式中X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Lys或b-高Glu。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-G)的肽抑制剂，在式中X13为Glu、Gln、Lys(Ac)或Lys。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-G)的肽抑制剂，在式中X13为α-甲基Glu、Glu或Lys(Ac)。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-G)的肽抑制剂，在式中X13为Glu。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-G)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-X14-X15-X16-R2(Z'-H)(SEQ ID NO:517)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-H)的肽抑制剂，在式中X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)或Lys(Ac)。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-H)的肽抑制剂，在式中X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)或Lys(Ac)。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-H)的肽抑制剂，在式中X14为Asn。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-H)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-X15-X16-R2(Z'-I)(SEQ ID NO:518)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-I)的肽抑制剂，在式中X7为Trp或经烷基或苯基取代的Trp；并且该取代位于4-、5-、6-或7-位置。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-I)的肽抑制剂，在式中X7为Trp或被以下取代的Trp：Me、Et、i-Pr、n-Pr、n-Bu、t-Bu或苯基；并且该取代位于4-、5-、6-或7-位置。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-I)的肽抑制剂，在式中X7为Trp或被以下取代的Trp：5-Me、6-Me、7-Me、5-苯基、6-苯基或7-Ph。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-I)的肽抑制剂，在式中X7为Trp或被以下取代的Trp：7-Me、6-Me或7-Ph。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-I)的肽抑制剂，在式中X7为Trp或被以下取代的Trp：7-Me或7-Ph。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-I)的肽抑制剂，在式中X7为7-ME取代的Trp。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-I)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-X15-X16-R2(Z'-J)(SEQ ID NO:519)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-J)的肽抑制剂，在式中X3不存在或为(D)Arg。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-J)的肽抑制剂，在式中X3不存在。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-J)的肽抑制剂，在式中X3为(D)Arg。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-J)的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-X15-X16-R2(Z'-K)(SEQ ID NO:520)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-J)的肽抑制剂，在式中X3不存在或为(D)Arg；X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys或Pen；X5为Ala、(烯丙基)Gly、Ile、Leu、Asn、Nle或Gln；X6为Asp或Thr；X7为(7-甲基)Trp、(4-F)-Trp或Trp；X8为Cit、Lys(Ac)、Lys(苯甲基，Ac)、Lys(丁基，Ac)、Lys(异丁基，Ac)、Lys(丙基，Ac)、Gln、4-金刚烷基-Phe、(4-AcNH)Phe或Tyr；X9为Cys、α-MeCys或Pen；X10为Phe或取代的Phe、Tyr或取代的Tyr；X11为2-Nal；X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、Acpx、Acvc、α-MeLys或α-MeLeu；X13为α-甲基Glu、Glu或Lys(Ac)；并且X14为Asn。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中R1为H或C1-C20烷酰基。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中R1为H或Ac。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中R1为Ac。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中R2为NH2或N(H)Me。在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中R2为NH2。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中R1为Ac；X3不存在或为(D)Arg；X4为Pen；X5为Asn；
X6为Thr；X7为Trp或(7-Me)Trp或(7-Ph)Trp；X8为Lys(Ac)；X9为Pen；X10为Phe(2-氨基乙氧基)；X11为2-Nal；X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)；X13为Gln；X14为Asn；并且R2为NH2或N(H)Me。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中R1为Ac；X3不存在；X4为Pen；X5为Asn；
X6为Thr；X7为7-甲基Trp；X8为Lys(Ac)；X9为Pen；X10为Phe(2-氨基乙氧基)；X11为2-Nal；X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)；X13为Glu；X14为Asn；并且R2为NH2或N(H)Me。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中X15为Aib、β-Ala、(D)Phe、(D)Lys、(D)Leu、(D)Orn、取代的(D)Phe、(D)Arg、(D)Val、(D)Tyr、Phe、Hph、Asn、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、取代的Tyr或Tyr；并且X16为β-Ala、(D)NMeTyr、(D)Pro、NMeTyr、Pro或Sarc。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中X15为3Pal、取代的3Pal、4Pal、4-三唑-Ala、(D)His、His或取代的His；并且X16不存在、为Aib、α-MePro、(D)Leu、(D)NMeTyr、(D)Pro、(D)Tyr、取代的Gly、MeLeu、MeNLe、Pro、Paf、4-二-氟-Pro、Sarc或Tyr。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中X15为(D)His、取代的His、2Pal、3Pal、4Pal、4三唑Ala或5Pyal；并且X16不存在、为(D)NMeTyr或Sarc。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中X15为(3-Me)His或3Pal；并且X16不存在或为Sarc。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
Ac-Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-[3-Pal]-X16-NH2(Z'-L)(SEQ ID NO:521)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Z')的结构：
Ac-Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-X15-Sarc-NH2(Z'-M)(SEQ ID NO:522)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，该肽抑制剂为式(Z')至(Z'-K)的肽抑制剂，在式中X15为3Pal；并且X16为Sarc。
在某些方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含或为表E1A和表E1B中的任一者中所阐述的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐。在某些方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含或为表E1中的任一者中所阐述的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-dK-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:1)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:2)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[THP]-E-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:3)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)His]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:4)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:5)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[THP]-E-N-[(D)Leu)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:6)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:7)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-N-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:8)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-N-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:9)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-F-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:10)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3Quin]-[THP]-E-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:11)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:12)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3Quin]-[THP]-E-N-[(D)Leu]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:13)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:14)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3Quin]-[THP]-E-N-H-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:15)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:16)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:17)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:18)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOS:20、25)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:21)；
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Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His_3Me]-NH2(SEQ ID NO:146)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-(4Quin))]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:147)；
Ac-[Pen]-N-T-[(W(7-(3-吡唑-1-基))]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:148 151)；
Ac-[Pen]-N-T-[(W(7-(5-Et))]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:149)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(5-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:150)；
Ac-[Pen]-N-T-[(W(7-(3-吡唑-1-基))]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:151)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-吲唑-5-基)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:152)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(4-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:153)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(5-CN)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:154)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-CN)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:155)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(4-OMe)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:156)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(4-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:157)；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:158、162、284)；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:159、285)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(5-Ca)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:160)；
Ac-[Pen]-N-T-[Trp_4氮杂]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:161)；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:162)；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:163)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(5Pyal)]-NH2(SEQ ID NO:164)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-Me-Lys]-[Lys(Ac)]-N-[(5Pyal)]-NH2(SEQ ID NO:165)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(1-Me)His]-NH2(SEQ ID NO:166)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(1-Me)His]-NH2(SEQ ID NO:167)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-Me-Lys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:168)；
并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化；
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供一种包括或为以下的肽：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-NH2(SEQ ID NO:80)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:104)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:108)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:110)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:112)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Quin]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:118)；
Ac-[Pen]-S-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-S-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:124)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-S-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:125)；
并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键；或经由Abu-Cys硫醚键环化；
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供一种包括或为以下的肽：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:105)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:106)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:117)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:126)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:127)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:134)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:135)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:136)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:137)；或
Ac-[Pen]-E-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:139)；
并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，该肽抑制剂包含或为下列氨基酸序列中的任一者：
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:201)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[(D)His]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:202)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Orn]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:203)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Ser]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:204)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Phe]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:205)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:206)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[(D)Tyr]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:207)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-P-NH2(SEQ ID NO:208)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-[(D)Pro]-NH2(SEQ ID NO:209)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Phe(4-CONH2)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:210)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-(D)Phe[4-NH2]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:211)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-NH2(SEQ ID NO:212)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-N(H)Me(SEQ ID NO:213)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Phe(4-NH(Ac))]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:214)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Tyr]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:215)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:216)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)His]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:217)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[bAla]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:218)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[bAla]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:219)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[bAla]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:220)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-E-N-H-N(H)Me(SEQ ID NO:221)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-P-NH2(SEQ ID NO:222)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-[(D)Pro]-NH2(SEQ ID NO:223)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[bAla]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:224)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Val]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:225)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Arg]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:226)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[Hph]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:227)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-Phe[4-NH2]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:228)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-Phe[4-NH2]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:229)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-F-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:230)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[THP]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:231)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Leu]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:232)，
Ac-[(D)Arg]-[Cys]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[aMeCys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-H-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:233)，
Ac-[(D)Arg]-[Cys]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[aMeCys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Leu]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:234)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:235)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[bAla]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:236)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Val]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:237)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Arg]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:238)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Hph]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:239)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Tyr]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:240)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Tyr]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:241)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[4Pal]-NH2(SEQ ID NO:242)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Phe(4-CF3)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:243)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-Tyr_CHF2-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:244)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-P-NH2(SEQ ID NO:245)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:246)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:247)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[4Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:248)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Phe(2-胺基甲基)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:249)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Pro(4,4diF)]-NH2(SEQ ID NO:250)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[aMePro]-NH2(SEQ ID NO:251)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:252)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:253)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:261)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:262)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:266)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-N(H)Me(SEQ ID NO:267)，
[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:270)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:271)，
Pr-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-(N-丙酰氨基)乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:272)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-(N-(4-羟基-3-甲基苯基)丙酰氨基)乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:273)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal(5-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:276)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal(5-NH2)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:277)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-N(H)Me(SEQ ID NO:278)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:279)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Gly(N-环己基甲基)]-NH2(SEQ ID NO:280)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Gly(N-异丁基)]-NH2(SEQ ID NO:281)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal(3-Me)]-NH2(SEQ ID NO:282)，
Ac-[(D)Arg]-[aMeCys]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:283)，
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:284)，
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:159、285)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:286)，
Ac-[Pen]-[Gly(烯丙基)]-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Tyr(O-烯丙基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:287)，
Ac-[Pen]-[Gly(烯丙基)]-D-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Tyr(O-烯丙基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:288)，
Ac-[Pen]-[Gly(烯丙基)]-T-(W(4-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Tyr(O-烯丙基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:289)，
Ac-[Pen]-N-D-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:290)，
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:291)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:299)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-F-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:308)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[(D)Tyr]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:309)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:310)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:311)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(N-乙酰基-N-丙基)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:332)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(N-乙酰基-N-丁基)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:333)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(N-乙酰基-N-异丁基)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:334)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(N-乙酰基-N-苯甲基)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:335)，
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:339)，
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:347)，或
Ac-[Abu]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:373)，
并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，肽为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:104)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:106)，
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:158、162、284)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:247、266)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:261)，或
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-N(H)Me(SEQ ID NO:267)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，肽为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:104)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，肽为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:106)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，肽为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:158、162、248)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，肽为
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:247、266)，其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，肽为
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:261)，其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，肽为
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-N(H)Me(SEQ ID NO:267)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，肽为
[N3_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:274)或
[FPrp三唑Me_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:275)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，X15为Arg、(D)Arg、aMeArg、His、(D)His、Sar、2-Pal或3-Pal；其中2-Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3-Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸：
Figure BDA0003846877400000931
在某些实施方案中，X11为3-Quin，并且其中3-Quin为Phe的Ph经3-喹啉基置换或为NH-C(3-喹啉基甲基)(H)-C(O)-或：
Figure BDA0003846877400000932
在某些方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，该肽为以下，或其药学上可接受的盐：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:52)
Figure BDA0003846877400000941
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-NH2；(SEQ ID NO:80)
Figure BDA0003846877400000942
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:103)
Figure BDA0003846877400000951
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:104)
Figure BDA0003846877400000952
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:106)
Figure BDA0003846877400000961
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:107)
Figure BDA0003846877400000971
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:108)
Figure BDA0003846877400000972
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:109)
Figure BDA0003846877400000981
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:110)
Figure BDA0003846877400000982
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:111)
Figure BDA0003846877400000991
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:112)
Figure BDA0003846877400000992
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[bA]-NH2；(SEQ ID NO:113)
Figure BDA0003846877400001001
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-S-[3Pal]-[bA]-NH2；(SEQ ID NO:114)
Figure BDA0003846877400001002
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[bA]-NH2(SEQ ID NO:116)
Figure BDA0003846877400001011
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:117)
Figure BDA0003846877400001021
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Quin]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:118)
Figure BDA0003846877400001031
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:121)
Figure BDA0003846877400001032
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:123)
Figure BDA0003846877400001041
Ac-[Pen]-S-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-S-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:124)
Figure BDA0003846877400001051
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-S-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:125)
Figure BDA0003846877400001052
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:127)
Figure BDA0003846877400001061
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:134)
Figure BDA0003846877400001071
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:136)
Figure BDA0003846877400001072
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMe(Lys)]-[Lys(Ac)]-N-[His_3Me]-NH2；(SEQ ID NO:145)
Figure BDA0003846877400001081
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-(4Quin))]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:147)
Figure BDA0003846877400001091
Ac-[Pen]-N-T-[(W(7-(3-吡唑-1-基))]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:148)
Figure BDA0003846877400001101
Ac-[Pen]-N-T-[(W(7-(5-Et-Ph))]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:149)
Figure BDA0003846877400001111
Ac-[Pen]-N-T-[W(4-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:153)
Figure BDA0003846877400001112
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-CN)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:155)
Figure BDA0003846877400001121
Ac-[Pen]-N-T-[W(4-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:157)
Figure BDA0003846877400001131
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:158)
Figure BDA0003846877400001132
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:162)
Figure BDA0003846877400001141
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:163)
Figure BDA0003846877400001151
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:286)
Figure BDA0003846877400001161
Ac-[Pen]-[Gly(烯丙基)]-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Tyr(O-烯丙基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:287)
Figure BDA0003846877400001171
Ac-[Pen]-N-D-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:290)
Figure BDA0003846877400001172
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:291)
Figure BDA0003846877400001181
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-F-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:308)
Figure BDA0003846877400001191
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:311)
Figure BDA0003846877400001201
或
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:339)
Figure BDA0003846877400001202
在某些方面，本发明提供一种介白素-23受体的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:261)
Figure BDA0003846877400001211
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:299)
Figure BDA0003846877400001221
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:310)
Figure BDA0003846877400001222
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(N-乙酰基-N-丙基)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:332)
Figure BDA0003846877400001231
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(N-乙酰基-N-丁基)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:333)
Figure BDA0003846877400001232
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(N-乙酰基-N-苯甲基)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:335)
Figure BDA0003846877400001241
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:347)
Figure BDA0003846877400001242
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[THP]-L-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:351)
Figure BDA0003846877400001251
Ac-[Abu]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2；(SEQ ID NO:373)
Figure BDA0003846877400001261
肽抑制剂的其他特征
可进一步定义本发明的肽抑制剂中的任一者，例如如下所述。应理解，本文所述的其他定义特征中的每一者可应用于任何肽抑制剂，其中在特定位置指定的氨基酸允许存在其他定义特征。在具体实施方案中，这些特征可存在于式(I)-(XVIIId)的肽中的任一者中。
在各种实施方案中，R1为键、氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基或C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基(例如乙酰基)的聚乙二醇化型式。应理解，除了位于肽的氨基端处的典型胺基之外，R1可置换或存在。应进一步理解，R1可不存在。在某些实施方案中，该肽抑制剂包含选自以下的N端：氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基或C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者(例如乙酰基)之间隔基的聚乙二醇化型式。在本文所述的肽抑制剂中的任一者的特定实施方案中，R1或N端部分为氢。在某些实施方案中，R1为键，例如共价键。
在具有本文所阐述的各种式中的任一者的肽抑制剂中的任一者的某些实施方案中，R1或N端部分选自甲基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、异戊酰基、异丁酰基、辛基及十二酸、十六烷酸及γ-Glu-十六烷酸的共轭酰胺。在某些实施方案中，R1或N端部分为pGlu。在某些实施方案中，R1为氢。在具体实施方案中，R1为乙酰基，由此肽抑制剂在其N端处酰基化，例如以覆盖或保护N端氨基酸残基，例如N端Pen残基。
在本文所述的肽抑制剂中的任一者的某些实施方案中，R1或N端部分为酸。在某些实施方案中，R1或N端部分为选自以下的酸：乙酸、甲酸、苯甲酸、三氟乙酸、异戊酸、异丁酸、辛酸、月桂酸、十六烷酸、4-联苯基乙酸、4-氟苯基乙酸、五倍子酸、焦麸氨酸、环戊丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、柰酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、4-甲基双环(2.2.2)-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三级丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麸氨酸、羟基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸、烷基磺酸和芳基磺酸。
在具体实施方案中，R1或N端部分为选自以下的烷基磺酸：甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸和2-羟基乙磺酸。
在具体实施方案中，R1或N端部分为选自以下的芳基磺酸：苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸和樟脑磺酸。
肽二聚体
在某些实施方案中，本发明包括本文所述的单体肽抑制剂的二聚体，包括本文所述或随附表中的任一种单体肽抑制剂的二聚体。这些二聚体属于本文所用的通用术语“肽抑制剂”的范围内。本发明的例示性二聚体还表示于随附表中，其指示括号中的二聚化单体次单元以及连接部分。除非另外指明，否则次单元经由其C端连接。如肽二聚体中的术语“二聚体”是指其中两个肽单体次单元经连接的化合物。本发明的肽二聚体抑制剂可包括两种相同单体次单元，产生均二聚体，或两种不相同单体次单元，产生杂二聚体。半胱氨酸二聚体包括经由一个单体次单元中的半胱氨酸残基与另一单体次单元中的半胱氨酸残基之间的二硫键连接的两个肽单体次单元。
在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂可在二聚体构形中具有活性，尤其当游离半胱氨酸残基存在于肽中时。在某些实施方案中，此是以合成二聚体形式或尤其当存在游离半胱氨酸单体肽时且在氧化条件下二聚化时发生。在一些实施方案中，二聚体为均二聚体。在其他实施方案中，二聚体为杂二聚体。
在某些实施方案中，本发明的单体次单元可通过适合的连接部分，例如两个半胱氨酸残基(每个肽单体次单元中一个)之间的二硫桥键或通过另一适合的连接部分(包括但不限于本文所定义的)二聚化。一些单体次单元显示为具有均包括游离胺的C端和N端。因此，为产生肽二聚体抑制剂，单体次单元可经修饰以消除C端或N端游离胺，从而允许在其余游离胺处发生二聚化。此外，在一些情况下，一个或多个单体次单元的末端经选自由以下组成的组的酰化有机化合物酰化：三氟戊基、乙酰基、辛酰基、丁基、戊基、己基、软脂基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-哌喃-4羧酸、丁二酸和戊二酸。在一些情况下，单体次单元包括游离羧基末端和游离胺基末端两者，由此使用者可选择性地改变次单元以在所需端处实现二聚化。因此，本领域技术人员应了解，本发明的单体次单元可选择性地经修饰以实现所需二聚化的单一特定胺。
进一步了解，本文公开的单体次单元的C端残基视情况为酰胺。另外，应理解，在某些实施方案中，如本领域一般所理解，通过使用具有侧链(具有胺官能团)的适合氨基酸促进C端处的二聚化。关于N端残基，通常应理解，二聚化可经由残基端的游离胺实现，或可通过使用具有游离胺的适合氨基酸侧链实现，如本领域一般所理解。
用于连接单体次单元的连接部分可包括与本文中的教导内容兼容的任何结构、长度和/或大小。在至少一个实施方案中，连接部分选自由以下组成的非限制性组：半胱氨酸、离氨酸、DIG、PEG4、PEG4-生物素、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc-IDA、戊二酸、间苯二甲酸、1,3-伸苯基二乙酸、1,4-伸苯基二乙酸、1,2-伸苯基二乙酸、三
Figure BDA0003846877400001281
Boc-三
Figure BDA0003846877400001282
IDA-生物素、PEG4-生物素、AADA、适合的脂族物、芳族物、杂芳族物及分子量为约400Da至约40,000Da的聚乙二醇类连接部分。在某些实施方案中，PEG2为HO2CCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO2H。适合的连接部分的非限制性示例提供于表2中。
表2.例示性连接部分
Figure BDA0003846877400001291
Figure BDA0003846877400001301
Figure BDA0003846877400001311
在一些实施方案中，肽二聚体抑制剂经由连接部分二聚化。在一些实施方案中，肽二聚体抑制剂经由形成于两个半胱氨酸残基之间的分子间二硫键二聚化，每个单体次单元中一个。在一些实施方案中，肽二聚体抑制剂经由连接部分和形成于两个半胱氨酸残基之间的分子间二硫键两者二聚化。在一些实施方案中，分子内键为硫醚、内酰胺、三唑、硒醚、二硒化物或烯烃键，而非二硫键。
具有本领域技术的人员应了解，本文所公开的连接(例如C端和N端连接)部分为适合的连接部分的非限制性示例，并且本发明可包括任何适合连接部分。因此，本发明的一些实施方案包括由两种单体次单元组成的均二聚体或杂二聚体肽抑制剂，两种单体次单元选自本文任一表中所示的肽或包括本文任一表中呈现的序列或由本文任一表中呈现的序列组成，其中相应单体次单元(或内部氨基酸残基)的C端或N端由任何适合的连接部分连接以提供具有IL-23R抑制活性的二聚体肽抑制剂。在某些实施方案中，连接子结合至构成该二聚体的一个单体次单元的N端或C端以及另一单体次单元的内部氨基酸残基。在某些实施方案中，连接子结合至构成该二聚体的一个单体次单元的内部氨基酸残基及另一单体次单元的内部氨基酸残基。在其他实施方案中，连接子结合至两个次单元的N端或C端。
在具体实施方案中，单体次单元中的一个或两个包括式(I)-(XVIIId)中的任一者，或表E1A、表E1B中所示或本文所述的肽中的任一者的序列或结构。
在某些实施方案中，肽二聚体抑制剂具有式XII的结构：
(R1-X-R2)2-L(XII)
或其药学上可接受的盐，
其中各R1独立地为不存在、键(例如共价键)，或R1选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；
各R2独立地为不存在、键(例如共价键)，或选自OH或NH2；L为连接部分；并且各X为如本文所述的包括式(I)-(XVIIId)序列的独立选择的肽单体次单元。在某些实施方案中，肽二聚体抑制剂的一个或两个肽单体次单元例如经由X4与X9之间的分子内键环化。在某些实施方案中，一个或两个肽单体次单元为线性或非环化的。
在具体实施方案中，各R1独立地为键(例如共价键)，或选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式。在具体实施方案中，各次单元的N端包括选自以下的部分：氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式。
在具有本文所阐述的各种式中的任一者的肽抑制剂中的任一者的某些实施方案中，各R1(或N端部分)选自甲基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、异戊酰基、异丁酰基、辛基及十二酸、十六烷酸和γ-Glu-十六烷酸的共轭酰胺。
在具体实施方案中，各R2(或C端部分)独立地为键(例如共价键)，或选自OH或NH2。
在本文所述的肽二聚体抑制剂中的任一者的特定实施方案中，R1中的任一者或两者为氢。
在本发明的肽二聚体抑制剂的特定实施方案中，连接部分(L)为本文所述或表1或7中所示的连接子中的任一者。在某些实施方案中，L为离氨酸连接部分、二乙二醇连接部分、亚氨基二乙酸(IDA)连接部分、β-Ala-亚氨基二乙酸(β-Ala-IDA)连接部分或PEG连接部分。
在肽二聚体抑制剂中的任一者的各种实施方案中，肽单体次单元中的每一个经由其N端、C端或内部氨基酸残基连接至连接部分。在肽二聚体抑制剂中的任一者的某些实施方案中，各肽单体次单元的N端通过连接部分连接。在肽二聚体抑制剂中的任一者的某些实施方案中，各肽单体次单元的C端通过连接部分连接。在肽二聚体抑制剂中的任一者的某些实施方案中，各肽单体次单元通过连接至内部氨基酸的连接部分连接。
肽抑制剂共轭物和生物聚合物
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂，包括单体和二聚体两者，包括一种或多种共轭化学取代基，诸如亲脂性取代基和聚合部分，其在本文中可称为半衰期延长部分。不希望受任何特定理论束缚，据信亲脂性取代基结合至血流中的白蛋白，由此屏蔽肽抑制剂免于酶降解，并且因此增强其半衰期。另外，据信聚合部分增强半衰期且减少血流中的清除。
在附加实施方案中，肽抑制剂，例如式(I)-(XVIIId)的肽中的任一者进一步包括连接至存在于该抑制剂中的氨基酸残基的连接部分，例如连接部分可结合至肽抑制剂的任何氨基酸的侧链、肽抑制剂的N端氨基酸或肽抑制剂的C端氨基酸。
在附加实施方案中，肽抑制剂，例如式(I)-(XIV)的肽中的任一者进一步包括连接至存在于该抑制剂中的氨基酸残基的半衰期延长部分，例如半衰期延长部分可结合至肽抑制剂的任何氨基酸的侧链、肽抑制剂的N端氨基酸或肽抑制剂的C端氨基酸。
在附加实施方案中，肽抑制剂，例如式(I)-(XIV)的肽中的任一者进一步包括连接至连接部分的半衰期延长部分，该连接部分连接至存在于该抑制剂中的氨基酸残基，例如半衰期延长部分可结合至与肽抑制剂的任何氨基酸的侧链连接的连接部分、肽抑制剂的N端氨基酸或肽抑制剂的C端氨基酸。
在具体实施方案中，肽抑制剂包含具有下文所示的结构的半衰期延长部分，其中n＝0至24或n＝14至24：
Figure BDA0003846877400001341
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂包含表8中所示的半衰期延长部分。
表8.例示性半衰期延长部分
Figure BDA0003846877400001342
Figure BDA0003846877400001351
在某些实施方案中，半衰期延长部分直接结合至肽抑制剂，而在其他实施方案中，半衰期延长部分经由连接部分，例如表1、2或4中描绘的部分中的任一者结合至肽抑制剂。
表4.例示性连接部分
Figure BDA0003846877400001361
Figure BDA0003846877400001371
Figure BDA0003846877400001381
在具体实施方案中，本发明的肽抑制剂包含表2或4中所示的连接部分中的任一者和表3中所示的半衰期延长部分中的任一者，包括表5中所示的以下组合中的任一者。
表5.肽抑制剂中连接子与半衰期延长部分的例示性组合
Figure BDA0003846877400001382
Figure BDA0003846877400001383
Figure BDA0003846877400001391
Figure BDA0003846877400001392
Figure BDA0003846877400001393
在一些实施方案中，在肽与共轭部分，例如半衰期延长部分(例如表6中所描绘)之间可能存在多个连接子。
表6.肽抑制剂中连接子与半衰期延长部分的例示性组合
Figure BDA0003846877400001394
在某些实施方案中，包括共轭化学取代基(即半衰期延长部分)的本发明的肽抑制剂的半衰期为相同肽抑制剂(但无共轭化学取代基)的半衰期的至少100％、至少120％、至少150％、至少200％、至少250％、至少300％、至少400％或至少500％。在某些实施方案中，亲脂性取代基和/或聚合部分增强肽抑制剂经由上皮细胞的渗透性和/或其在固有层中的滞留。在某些实施方案中，包括共轭化学取代基的本发明的肽抑制剂的经由上皮细胞的渗透性和/或其在固有层中的滞留为相同肽抑制剂(但无共轭化学取代基)的半衰期的至少100％、至少120％、至少150％、至少200％、至少250％、至少300％、至少400％或至少500％。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂中的一个或多个氨基酸残基(例如Lys残基)的侧链经共轭(例如共价连接)至亲脂性取代基。亲脂性取代基可共价键合至氨基酸侧链中的原子，或可替代地可经由一个或多个间隔基与氨基酸侧链共轭。当存在时，间隔基可提供肽类似物与亲脂性取代基之间之间距。在具体实施方案中，肽抑制剂包含表2至6中所公开的肽中所示的共轭部分中的任一者。
在某些实施方案中，亲脂性取代基可包括具有4至30个C原子，例如至少8或12个C原子，并且优选24个C原子或更少，或20个C原子或更少的烃链。烃链可为线性或支化的并且可为饱和或不饱和的。在某些实施方案中，该烃链经形成连接于氨基酸侧链或间隔基，例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子的一部分的部分取代。在一些实施方案中，烃链被酰基取代，并且因此烃链可形成烷酰基(例如烷酰基、己酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或硬脂酰基)的一部分。
亲脂性取代基可与本发明的肽抑制剂中的任何氨基酸侧链共轭。在某些实施方案中，氨基酸侧链包括羧基、羟基、硫醇、酰胺或胺基，用于与该间隔基或亲脂性取代基形成酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺。例如，亲脂性取代基可与以下共轭：Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Ser、Thr、Tyr、Trp、Cys或Dbu、Dpr或Orn。在某些实施方案中，亲脂性取代基共轭至Lys。在本文所提供的式中的任一者中展示为Lys的氨基酸可被例如其中添加亲脂性取代基的Dbu、Dpr或Orn置换。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂可经由化学部分与肽内的一个或多个氨基酸侧链的共轭而经修饰，例如以增强稳定性、提高渗透性或增强药物类特征。例如，离氨酸N(ε)的N(ε)、天冬氨酸的β-羧基或麸氨酸的γ-羧基可经适当功能化。因此，为产生经修饰肽，肽内的氨基酸可经适当修饰。此外，在一些情况下，侧链经选自由以下组成的组的酰化有机化合物酰化：三氟戊基、乙酰基、辛酰基、丁基、戊基、己基、软脂基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-哌喃-4羧酸、丁二酸、戊二酸或胆酸。本领域技术人员应了解一系列共轭物可被连接，例如PEG4、异glu及其组合。本领域技术人员应了解，肽的氨基酸可被等排地置换，例如Lys可置换为Dap、Dab、α-MeLys或Orn。肽内经修饰残基的示例展示于表7中。
表7.肽内经修饰离氨酸、Asp和Asn的示例
Figure BDA0003846877400001411
Figure BDA0003846877400001421
在本发明的其他实施方案中，另选地或此外，本发明的肽抑制剂中的一个或多个氨基酸残基的侧链共轭至聚合部分，例如以便提高溶解度和/或活体内(例如血浆中)半衰期和/或生物可用性。还已知此类修饰减少治疗蛋白及肽的清除(例如肾清除)。
如本文所用，“聚乙二醇”或“PEG”为通式H-(O-CH2-CH2)n-OH的聚醚化合物。如本文所用，PEG还称为聚氧化乙烯(PEO)或聚氧乙烯(PCE)，视其分子量PEO、PEE或POG而定，是指环氧乙烷的寡聚物或聚合物。三个名称为化学同义的，但PEG往往是指分子质量低于20,000Da的寡聚物及聚合物，PEO是指分子质量高于20,000Da的聚合物，并且POE是指任何分子量的聚合物。PEG和PEO为液体或低熔点固体，视其分子量而定。在整个本发明中，区分使用3个名称。PEG通过环氧乙烷的聚合制备且可在300Da至10,000,000Da的分子量的广泛范围内商购。尽管具有不同分子量的PEG和PEO可用于不同应用中，并且由于链长效应而具有不同物理性质(例如黏度)，但其化学性质几乎一致。聚合部分优选为水溶性(两亲媒性或亲水性)、无毒及医药学上惰性的。适合的聚合部分包括聚乙二醇(PEG)、PEG的均聚物或共聚物、PEG的经单甲基取代聚合物(mPEG)或聚氧乙烯丙三醇(POG)。参见例如Int.J.Hematology68:1(1998)；Bioconjugate Chem.6:150(1995)；以及Crit.Rev.Therap.Drug CarrierSys.9:249(1992)。还涵盖出于半衰期延长的目的制备的PEG，例如单活化，经烷氧基封端的聚氧化烯(POA的)，诸如经单甲氧基封端的聚乙二醇(mPEG的)；还涵盖双活化聚氧化乙烯(二醇)或其他PEG衍生物。出于本发明的目的，通常选择适合的聚合物，其重量将大体上介于约200Da至约40,000Da，或约200Da至约60,000Da的范围而变化。在某些实施方案中，使用分子量为200至2,000或200至500的PEG。视用于聚合方法的引发剂而定，也可使用不同形式的PEG，常见引发剂为单功能甲基醚PEG或甲氧基聚(乙二醇)，缩写为mPEG。
低分子量PEG也可用作纯寡聚物，称为单分散、均一或离散的。其在本发明的某些实施方案中使用。
PEG也可以不同几何形状获得：支化PEG具有三个至十个源自中心核基团的PEG链；星形PEG具有10至100个源自中心核基团的PEG链；并且梳状PEG具有多个通常接枝至聚合物主链上的PEG链。PEG也可为线性的。PEG名称中通常包括的数字指示其平均分子量(例如，n＝9的PEG)，将具有大致400道尔顿平均分子量并将标记为PEG 400。
如本文所用，“聚乙二醇化”为使PEG结构共价偶合至本发明的肽抑制剂的操作，其随后称为“聚乙二醇化肽抑制剂”。在某些实施方案中，聚乙二醇化侧链的PEG为具有约200至约40,000的分子量的PEG。在一些实施方案中，式I、式I'或式I”的肽之间隔基经聚乙二醇化。在某些实施方案中，聚乙二醇化间隔基的PEG为PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10或PEG11。在某些实施方案中，聚乙二醇化间隔基的PEG为PEG3或PEG8。
其他适合的聚合部分包括多氨基酸，诸如多离氨酸、聚天冬氨酸及聚麸氨酸(参见例如Gombotz等人(1995),Bioconjugate Chem.第6卷：332-351；Hudecz等人(1992),Bioconjugate Chem.，第3卷，49-57及Tsukada等人(1984),J.Natl.Cancer Inst.，第73卷，:721-729。聚合部分可为线性或支化的。在一些实施方案中，其分子量为500-40,000Da，例如500-10,000Da、1000-5000Da、10,000-20,000Da或20,000-40,000Da。
在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂可包括两种或更多种此类聚合部分，在此情况下所有此类部分的总分子量一般将属于上文所提供的范围内。
在一些实施方案中，聚合部分(通过共价键)与氨基酸侧链的氨基、羧基或硫醇基偶合。某些示例为Cys残基的硫醇基和Lys残基的ε胺基，并且也可涉及Asp和Glu残基的羧基。
本领域技术人员将很好了解可用于进行偶合反应的适合技术。例如，带有甲氧基的PEG部分可通过顺丁烯二酰亚胺基连接使用可购自Nektar Therapeutics AL的试剂与Cys硫醇基偶合。关于适合的化学方法的细节，还参见WO 2008/101017以及上文所引用的参考文献。顺丁烯二酰亚胺官能化PEG也可与Cys残基的侧链硫氢基共轭。
如本文所用，二硫键氧化可在单个步骤内发生或为两步骤方法。如本文所用，对于单个氧化步骤，通常在组装期间采用三苯甲基保护基，允许在裂解期间去保护，接着进行溶液氧化。当需要第二个二硫键时，我们具有天然或选择性氧化的选项。对于需要正交保护基的选择性氧化，Acm和三苯甲基用作半胱氨酸的保护基。裂解使得移除一个半胱氨酸保护对，进而允许此对的氧化。随后进行经半胱氨酸保护的Acm基团的第二氧化去保护步骤。对于天然氧化，三苯甲基保护基用于所有半胱氨酸，允许肽的天然折迭。本领域技术人员将很好了解可用于进行氧化步骤的适合技术。
如果干化学部分(包括聚(乙二醇))与存在于二十个天然存在的氨基酸中的官能基(诸如离氨酸氨基酸残基中的ε胺基、存在于半胱氨酸氨基酸残基中的硫醇或其他亲核氨基酸侧链)反应。当多个天然存在的氨基酸在肽抑制剂中反应时，这些非特异性化学反应产生最终肽抑制剂，其在肽抑制剂内的不同位置处含有与一个或多个聚(乙二醇)股共轭的肽的许多异构体。
本发明的某些实施方案的一个优点包括添加一个或多个化学部分(诸如PEG)的能力，其通过并入一种或多种非天然氨基酸，其具有借助于化学反应与活化PEG反应而不与存在于肽抑制剂中的天然存在的氨基酸反应的独特官能基。例如，迭氮化物和炔基团不与蛋白质中的所有天然存在的官能基反应。因此，非天然氨基酸可并入肽抑制剂中的一个或多个特异性位点中，其中需要PEG或另一修饰，而无需非所需非特异性反应。在某些实施方案中，参与该反应的特定化学方法在该PEG股与该肽抑制剂之间产生稳定的共价连接。另外，此类反应可在不损害大部分肽的温和水性条件下进行。在某些实施方案中，非天然氨基酸残基为AHA。
连接至天然氨基酸的化学部分的数目和范围有限。相比的下，连接至非天然氨基酸的化学部分可利用明显更大范围的适用化学物质，通过此类化学物质使化学部分连接至目标分子。基本上任何目标分子可充当用于连接化学部分的受质，该目标分子包括含非天然氨基酸，例如含有反应位点或侧链(其中化学部分可连接)的非天然氨基酸，诸如醛或酮衍生的氨基酸的任何蛋白质(或其部分)。
许多化学部分可经由本领域的各种已知方法接合或连接至特定分子。多种此类方法描述于美国专利第8,568,706号中。作为例示性示例，迭氮化物部分可适用于共轭化学部分，诸如PEG或本文所述的其他部分。迭氮化物部分充当反应性官能基，并且不存在于大部分天然存在的化合物中(因此其不与天然存在的化合物的天然氨基酸反应)。迭氮化物还经历与有限数目个反应搭配物的选择性接合，并且迭氮化物较少且可在不显著改变分子大小的情况下引入至生物样品中。允许将迭氮化物并入或引入分子的一种反应为迭氮化物的铜介导的胡伊斯根[3+2]环加成。此反应可用于肽抑制剂的选择性聚乙二醇化。(Tornoe等人J.Org.Chem.67:3057,2002；Rostovtsev等人Angew.Chem.,Int.Ed.41:596,2002；以及Wang等人J.Am.Chem.Soc.125:3192,2003,Speers等人J.Am.Chem.Soc.,2003,125,4686)。
肽抑制剂的合成
本发明的肽抑制剂可通过本领域技术人员已知的多种技术合成。在某些实施方案中，使用随附示例中所述的技术合成、纯化且二聚化单体次单元。在某些实施方案中，本发明提供一种产生本发明的肽抑制剂(或其单体次单元)的方法，其包括化学合成包括以下、由以下组成或主要由以下组成的肽：具有本文所述的氨基酸序列，包括但不限于本文任何式I、II或表中所述的氨基酸序列中的任一者的肽。在其他实施方案中，肽以重组方式合成，而非化学合成。在某些实施方案中，该肽抑制剂为二聚体，并且该方法包括合成该肽二聚体抑制剂的两个单体次单元，并且随后使该两个单体次单元二聚化以产生该肽二聚体抑制剂。在各种实施方案中，经由本文所述的各种方法中的任一者实现二聚化。在具体实施方案中，产生肽抑制剂(或其单体次单元)的方法进一步包括在其合成之后环化该肽抑制剂(或其单体次单元)。在具体实施方案中，环化经由本文所述的各种方法中的任一者实现。在某些实施方案中，本发明提供一种产生本发明的肽抑制剂(或其单体次单元)的方法，其包括在肽内的两个氨基酸残基之间引入分子内键，例如二硫键、酰胺或硫醚键，该肽包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有本文所述的氨基酸序列，包括但不限于式(I)-(IX)中的任一者、随附示例或表所阐述的氨基酸序列中的任一者的肽。
在相关实施方案中，本发明包括编码具有式(I)-(IX)中的任一者或随附示例或表中所阐述的序列的多肽的聚核苷酸。
另外，本发明包括包含本发明的聚核苷酸的载体，例如表达载体。
处理方法
在某些实施方案中，本发明包括抑制细胞上的IL-23与IL-23R结合的方法，其包括使IL-23与本发明的肽抑制剂接触。在某些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞。在具体实施方案中，该方法在活体外或活体内进行。结合的抑制可通过本领域已知的多种常规实验方法和分析确定。
在某些实施方案中，本发明包括抑制细胞的IL-23信号传导的方法，其包括使IL-23与本发明的肽抑制剂接触。在某些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞。在具体实施方案中，该方法在活体外或活体内进行。在具体实施方案中，IL-23信号传导的抑制可通过测量细胞中的磷酸基-STAT3量的变化来确定。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗罹患与IL-21或IL-23R相关(例如，IL-23/IL-23R信号传导路径的活化)的病状或适应症的受试者的方法，其中该方法包括向受试者施用本发明的肽抑制剂。在某些实施方案中，提供一种治疗罹患特征为不当、失调或增加的IL-23或IL-23R活性或信号传导的病状或适应症的受试者的方法，其包括向该受试者施用足以抑制(部分或完全)受试者的IL-23与IL-23R的结合的量的本发明的肽抑制剂。在具体实施方案中，抑制IL-23与IL-23R的结合发生在受试者的特定器官或组织中，例如胃、小肠、大肠/结肠、肠黏膜、固有层、淋巴结、肠系膜淋巴结或淋巴导管。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者提供本发明的肽抑制剂。在具体实施方案中，有需要的受试者已诊断患有或已确定处于罹患与IL-23/IL-23R相关的疾病或病症风险下。在具体实施方案中，受试者为哺乳动物。
在某些实施方案中，该疾病或病症为自体免疫炎症和相关疾病和病症，诸如多发性硬化症、哮喘、类风湿性关节炎、肠道炎症、炎性肠病(IBD)、青少年IBD、青少年IBD、克隆氏病、溃疡性结肠炎、类肉瘤病、全身性红斑性狼疮症、僵直性脊椎炎(轴向脊椎关节炎)、牛皮癣性关节炎或牛皮癣。在具体实施方案中，疾病或病症为牛皮癣(例如斑块型牛皮癣、点状牛皮癣、反转型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、掌跖脓疱病、寻常型牛皮癣或红皮症型牛皮癣)、异位性皮肤炎、异位性痤疮、溃疡性结肠炎、克隆氏病、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸性球性胃肠炎/食道炎、与放射性疗法或化学疗法相关的结肠炎、与如白血球黏附缺乏症-1的先天性免疫病症相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b型肝糖贮积病、赫曼斯基-普拉克症候群、薛迪克-东氏症候群(Chediak-Higashi syndrome)、韦-奥二氏症候群、在直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术之后造成的结肠袋炎、胃肠癌、胰脏炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳房炎、胆囊炎、胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、病毒相关性肠病、胆管周围炎(pericholangitis)、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、葡萄膜炎或移植物抗宿主疾病。
在某些实施方案中，本发明提供用于治疗有需要受试者中的炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用本发明的肽抑制剂，其中该肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。在某些实施方案中，该肽抑制剂包含式(Z)或(Z')的氨基酸序列或由其组成。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在某些相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(IIa)、(IIb)或(IIc)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)或(VIh)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)或(VIId)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、(VIIIf)、(VIIIg)或(VIIIh)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、(Xg)或(Xh)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIg)或(XIIh)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)或(XIIId)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XIVg)或(XIVh)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(XVa)、(XVb)、(XVc)或(XVd)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(XVIa)、(XVIb)、(XVIc)、(XVId)、(XVIe)、(XVIf)、(XVIg)或(XVIh)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)或(XVIId)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在其他相关实施方案中，肽抑制剂包含以下或由以下组成：式(Z')、(Z'-A)、(Z'-B)、(Z'-C)、(Z'-D)、(Z'-E)、(Z'-F)、(Z'-G)、(Z'-H)、(Z'-I)、(Z'-J)、(Z'-K)、(Z'-L)或(Z'-M)的氨基酸序列。在某些实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，IBD为克隆氏病。
在治疗IBD(例如溃疡性结肠炎或克隆氏病)的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
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并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化。
在治疗IBD(例如溃疡性结肠炎或克隆氏病)的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
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并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键；或经由Abu-Cys硫醚键环化。
在治疗IBD(例如溃疡性结肠炎或克隆氏病)的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
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并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化。
在治疗IBD(例如溃疡性结肠炎或克隆氏病)的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:139)；
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并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化。
在治疗IBD、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
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Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[a-MeLeu]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:339)，
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:347)，或
Ac-[Abu]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:373)，
并且其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化。
在治疗IBD、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:104)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:106)，
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:158、162、284)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:247、266)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:261)，或
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-N(H)Me(SEQ ID NO:267)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在治疗IBD、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:104)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在治疗IBD、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:106)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在治疗IBD、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:158)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在治疗IBD、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:247)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在治疗IBD、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:261)，其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在治疗IBD、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法的某些相关实施方案中，肽抑制剂包含或为下文列出的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐：
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-N(H)Me(SEQ ID NO:267)，
其中该肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在某些相关实施方案中，本发明提供一种选择性抑制有需要受试者的IL-23或IL-23R信号传导(或IL-23与IL-23R的结合)的方法，其包括向受试者提供本发明的肽抑制剂。在具体实施方案中，本发明包括一种选择性抑制有需要受试者的肠胃道中的IL-23或IL-23R信号传导(或IL-23与IL-23R的结合)的方法，其包括通过经口施用向受试者提供本发明的肽抑制剂。在具体实施方案中，所施用的肽抑制剂在肠胃道组织(例如小肠或结肠)中的暴露量比血液中的暴露量大至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在具体实施方案中，本发明包括一种选择性抑制有需要受试者的肠胃道中的IL23或IL23信号传导(或IL23与IL23的结合)的方法，其包括向受试者提供肽抑制剂，其中肽抑制剂不阻断IL-6与IL-6R之间的相互作用或拮抗IL-12信号传导路径。在另一相关实施方案中，本发明包括一种抑制肠胃道炎症和/或嗜中性白血球向肠胃道浸润的方法，该方法包括向有需要的受试者提供本发明的肽抑制剂。在一些实施方案中，本发明的方法包括将本发明的肽抑制剂(即，第一治疗剂)与第二治疗剂组合提供至有需要的受试者。在某些实施方案中，在向该受试者施用该肽抑制剂的前和/或同时和/或之后向该受试者提供第二治疗剂。在具体实施方案中，第二治疗剂为消炎剂。在某些实施方案中，该第二治疗剂为非类固醇消炎药、类固醇或免疫调节剂。在某些实施方案中，该方法包括向该受试者施用第三治疗剂。在某些实施方案中，该第二治疗剂为结合IL-23或IL-23R的抗体。
药物组合物
在具体实施方案中，将肽抑制剂或包括肽抑制剂的药物组合物悬浮于持续释放基质中。如本文所用，持续释放基质为由可通过酶促或酸-碱水解或通过溶解而分解的材料(通常聚合物)制成的基质。一旦进入身体中，基质即受到酶和体液作用。持续释放基质合乎需要地选自生物兼容的材料，诸如脂质体、聚乳酸交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸聚合物)、聚乳酸交酯-共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)聚酸酐、聚(原酸)酯、多肽、玻尿酸、胶原蛋白、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多醣、核酸、聚氨基酸、氨基酸(诸如苯丙氨酸、酪氨酸、异白氨酸)、聚核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯啶酮和硅酮。可生物降解基质的一个实施方案为聚乳酸交酯、聚乙交酯或聚乳酸交酯共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)中的一者的基质。
在某些实施方案中，本发明包括药物组合物，其包括一种或多种本发明的肽抑制剂和医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。医药学上可接受的载剂或赋形剂是指无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或任何类型的调配助剂。可通过包括各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其类似物来确保预防微生物作用。也可需要包括等张剂，诸如糖、氯化钠及其类似物。
在某些实施方案中，组合物经口、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、直肠内、局部(如通过散剂、软膏、滴剂、栓剂或经皮贴片)、通过吸入(诸如鼻内喷雾)、经眼(诸如眼内)或经颊施用。如本文所用，术语“非经肠”是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、皮内和关节内注射和输注的施用模式。因此，在某些实施方案中，组合物经调配以便通过这些施用途径中的任一者递送。
在某些实施方案中，用于非经肠注射的药物组合物包括医药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液或无菌散剂，其用于在使用的前即刻复原成无菌可注射溶液或分散液。合适的水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的示例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其类似物)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、β-环糊精、植物油(诸如橄榄油)和诸如油酸乙酯的可注射有机酯。可例如通过使用包衣物质(诸如卵磷脂)、通过在分散液的情况下维持所需粒径以及通过使用界面活性剂来维持适当流动性。这些组合物也可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可注射医药形式的延长吸收可通过包括延迟吸收剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来达成。
可注射积存形式包括通过肽抑制剂于诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)、聚(酸酐)和(聚)二醇(诸如PEG)的一个或多个生物可降解聚合物中的形成微囊封基质制得的。视肽与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质而定，可控制肽抑制剂释放速率。还通过将肽抑制剂覆埋于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备积存式可注射调配物。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过以无菌固体组合物形式并入灭菌剂将可注射调配物灭菌，此类无菌固体组合物可在即将使用时溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
局部施用包括向皮肤或黏膜施用，包括肺和眼睛的表面。用于局部肺施用的组合物，包括用于吸入和鼻内的组合物可涉及在水性和非水性调配物中的溶液和悬浮液且可制备为可加压或非加压的干粉。在非加压散剂组合物中，活性成分可呈细微粉碎形式，可与包括直径尺寸为例如至多100微米的粒子的较大尺寸的医药学上可接受的惰性载剂混合使用。适合惰性载剂包括糖，诸如乳糖。
另选地，组合物可经加压且含有压缩气体，诸如氮气或液化气体推进剂。液化推进剂介质和实际上总组合物可使得活性成分不会在任何实质性程度上溶解于其中。加压组合物也可含有表面活性剂，诸如液体或固体非离子型表面活性剂，或可为固体阴离子表面活性剂。优选使用呈钠盐形式的固体阴离子表面活性剂。
局部施用的另一形式为施用至眼睛。本发明的肽抑制剂可呈医药学上可接受的眼用媒剂形式递送，使得肽抑制剂维持与眼表面接触持续足以允许肽抑制剂渗透角膜和眼内部区域，例如前房、后房、玻璃体、水状液、玻璃体液、角膜、虹膜/睫毛、晶体、脉络膜/视网膜和巩膜的时间段。医药学上可接受的眼用媒剂可例如为软膏、植物油或囊封材料。或者，本发明的肽抑制剂可直接注射至玻璃体和房水中。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选为可通过将本发明的肽抑制剂与适合的非刺激赋形剂或载剂(诸如可可豆油、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在室温下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放活性化合物的栓剂蜡。
本发明的肽抑制剂也可在脂质体或其他脂质类载剂中施用。如本领域已知，脂质体一般衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体系由分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理上可接受且可代谢的脂质。除本发明的肽抑制剂之外，脂质体形式的本发明组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂及其类似物。在某些实施方案中，脂质包括磷脂，包括磷脂酰基胆碱(卵磷脂)和丝氨酸，天然和合成两者。形成脂质体的方法为本领域已知的。
适用于非经肠施用的本发明待使用的药物组合物可包括无菌水溶液和/或与接受者血液等张的肽抑制剂的悬浮液，一般使用氯化钠、丙三醇、葡糖、甘露醇、山梨醇及其类似物。
在一些方面，本发明提供一种用于经口递送的药物组合物。本发明的组合物和肽抑制剂可根据本文所述的方法、技术和/或递送媒剂中的任一者制备用于经口施用。此外，本领域技术人员应了解，本发明的肽抑制剂可经修饰或整合至本文中未公开的系统或递送媒剂中，但在本领域熟知且可兼容用于经口递送肽。
在某些实施方案中，用于经口施用的调配物可包括佐剂(例如间苯二酚和/或非离子性界面活性剂(诸如聚氧化乙烯油醇醚和正十六基聚乙烯醚)以人工增加肠壁的渗透性，和/或酶促抑制剂(例如胰脏胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸酯(DFF)或抑肽酶)以抑制酶促降解。在某些实施方案中，用于经口施用的固体类型剂型的肽抑制剂可与至少一种添加剂混合，诸如蔗糖、乳糖、纤维素、甘露醇、海藻糖、棉子糖、麦芽糖醇、聚葡萄糖、淀粉、琼脂、海藻酸盐、几丁质、聚葡萄胺糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。这些剂型也可含有其他类型的添加剂，例如非活性稀释剂；润滑剂，诸如硬脂酸镁、对羟基苯甲酸酯；防腐剂，诸如山梨酸、抗坏血酸、α-生育酚；抗氧化剂，诸如半胱氨酸；崩解剂；黏合剂；增稠剂；缓冲剂；pH调节剂；甜味剂；调味剂或芳香剂。
在具体实施方案中，与本发明的肽抑制剂相容的经口剂型或单位剂量可包括肽抑制剂与非药物组分或赋形剂的混合物，以及可视为成分或封装的其他不可重复使用材料。经口组合物可包括液体、固体和半固体剂型中的至少一者。在一些实施方案中，提供包括有效量的肽抑制剂的经口剂型，其中剂型包括以下中的至少一者：丸剂、锭剂、胶囊、凝胶、糊剂、饮剂、糖浆、软膏和栓剂。在一些情况下，提供一种经口剂型，其经设计和构型以在受试者的小肠和/或结肠中达成肽抑制剂的延迟释放。
在某些实施方案中，包括本发明的肽抑制剂的经口药物组合物包括经设计以延迟肽抑制剂在小肠中的释放的肠溶包衣。在至少一些实施方案中，提供在延迟释放医药调配物中的药物组合物，其包括本发明的肽抑制剂和诸如抑肽酶的蛋白酶抑制剂。在一些情况下，本发明的药物组合物包括在约5.0或更高的pH下可溶于胃液中的肠溶包衣。在至少一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包括肠溶包衣，该肠溶包衣包括具有可解离羧酸基，诸如包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和偏苯三甲酸乙酸纤维素的纤维素的衍生物和纤维素以及其他碳水化合物聚合物的类似衍生物的聚合物。
在某些实施方案中，包括本发明的肽抑制剂的药物组合物以肠溶包衣形式提供，该肠溶包衣经设计而以受控方式在受试者的下胃肠道系统内保护和释放药物组合物，并且避免全身副作用。除肠溶包衣外，本发明的肽抑制剂可囊封、涂布、接合或以其他方式关联于任何兼容的经口药物递送系统或组分内。例如，在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂提供于包括聚合水凝胶、纳米粒子、微球体、微胞和其他脂质系统中的至少一者的脂质载剂系统中。
为克服小肠中的肽降解，本发明的一些实施方案包括含有本发明的肽抑制剂的水凝胶聚合物载剂系统，进而水凝胶聚合物保护肽抑制剂免于小肠和/或结肠中的蛋白水解。本发明的肽抑制剂可进一步经调配用于与载剂系统兼容使用，该载剂系统经设计以增加肽的溶解动力学且增强肽的肠道吸收。这些方法包括使用脂质体、微胞和纳米粒子来增加肽的胃肠道渗透。
各种生物反应性系统也可与一种或多种本发明的肽抑制剂组合以提供用于经口递送的药剂。在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂与生物反应系统(诸如水凝胶并具有氢键基团的黏膜黏附性聚合物(例如PEG、聚(甲基丙烯)酸[PMAA]、纤维素、
Figure BDA0003846877400001751
聚葡萄胺糖和海藻酸盐))组合使用于提供用于经口施用的治疗剂。其他实施方案包括用于优化或延长本文所公开的肽抑制剂的药物滞留时间的方法，其中肽抑制剂表面的表面经修饰以包括经由氢键的黏膜黏附性特性、具有连接的黏蛋白或/和疏水性相互作用的聚合物。这些经修饰肽分子可根据本发明的所需特征展现增加受试者内药物滞留时间。此外，经靶向黏膜黏附性系统可特异性结合至肠上皮细胞和M细胞表面处的受体，由此进一步增加含有肽抑制剂的粒子的吸收。
其他实施方案包括一种用于经口递送本发明的肽抑制剂的方法，其中将肽抑制剂与渗透增强剂组合提供至受试者，此类渗透增强剂通过增加旁细胞或细胞间渗透来促进肽在肠黏膜上的输送。用于经口递送治疗剂的多种渗透增强剂和方法描述于Brayden,D.J.,Mrsny,R.J.,2011.Oral peptide delivery:prioritizing the leadingtechnologies.Ther.Delivery 2(12),1567-1573。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物和调配物包括本发明的肽抑制剂和一种或多种渗透增强剂。吸收增强剂的示例可包括例如胆汁盐、脂肪酸、界面活性剂(阴离子、阳离子和非阴离子)、螯合剂、Zonular OT、酯、环糊精、硫酸葡聚糖、腙、冠醚、EDTA、蔗糖酯和磷脂酰基胆碱。尽管吸收增强剂本身不通常为载剂，但其还与其他载剂广泛相关以通过将肽和蛋白质输送通过肠黏膜来改进经口生物可用性。此类物质可以赋形剂形式添加至调配物中或并入以与所需肽抑制剂形成非特异性相互作用。
膳食组分和/或其他天然存在的物质，其证实增强紧密结合的渗透且普遍认为安全(GRAS)，包括例如三酸甘油酯、酰基肉碱、胆汁盐和中长链脂肪酸。还建议中长链脂肪酸(MCFAS)的钠盐为渗透增强剂。最广泛研究的MCFAS为癸酸钠，即癸酸的盐，其在乳脂馏分中包括2％至3％的脂肪酸。迄今为止，癸酸钠主要用作栓剂调配物(DoktacillinTM)中的赋形剂，以用于改进直肠安比西林吸收。另一膳食MCFAS，辛酸钠(8-碳)的渗透特性在活体外显示为与癸酸钠相比时较低。辛酸钠和肽药物与油中的其他赋形剂以共混物形式调配，以产生渗透性提高的油性悬浮液(OS)(Tuvia,S.等人Pharmaceutical Research，第31卷，第8号，第2010-2021页(2014)。
举例来说，在某些实施方案中，渗透增强剂与肽抑制剂组合，其中该渗透增强剂包括中长链脂肪酸、长链脂肪酸、胆汁盐、两亲媒性界面活性剂和螯合剂中的至少一者。在某些实施方案中，中长链脂肪酸盐通过增加肠上皮的旁细胞渗透性来促进吸收。在某些实施方案中，包括N-[羟苯甲酰基)胺基]辛酸钠的渗透增强剂用于与本发明的肽抑制剂形成较弱非共价缔合，其中该渗透增强剂有利于膜转运且在到达血液循环后进一步解离。在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂共轭至寡精氨酸，从而增加肽至各种细胞类型中的细胞渗透。此外，在至少一个实施方案中，非共价键提供于本发明的肽抑制剂与选自由环糊精(CD)和树枝状聚合物组成的群的渗透增强剂之间，其中渗透增强剂降低肽聚集且增加肽抑制剂分子的稳定性和溶解度。
在某些实施方案中，药物组合物或调配物包括本发明的肽抑制剂和短暂性渗透性增强剂(TPE)。渗透增强剂和TPE可用于增加经口生物可用性或肽抑制剂。可使用的TPE的一个示例为分散含有辛酸钠的散剂和治疗剂的油性悬浮液调配物(Tuvia,S.等人Pharmaceutical Research，第31卷，第8号，第2010-2021页(2014)。
在某些实施方案中，药物组合物和调配物可包括本发明的肽抑制剂和一种或多种吸收增强剂、酶抑制剂或黏膜黏合剂聚合物。
在具体实施方案中，本发明的肽抑制剂在调配媒剂，诸如乳液、脂质体、微球体或纳米粒子中调配。
本发明的其他实施方案提供一种用本发明的肽抑制剂治疗受试者的方法，该肽抑制剂具有延长的半衰期。在一个方面，本发明提供一种肽抑制剂，其具有足以每天(q.d.)或每天两次(b.i.d.)给药治疗有效量的活体外或活体内至少数小时至一天的半衰期(例如当施用人类受试者时)。在某些实施方案中，该肽抑制剂的半衰期为三天或更久，足以每周(q.w.)给药治疗有效量。在某些实施方案中，该肽抑制剂的半衰期为八天或更久，足以每两周(b.i.w.)或每月给药治疗有效量。在某些实施方案中，该肽抑制剂经衍生化或修饰以使得与未经衍生化或未经修饰肽抑制剂相比具有更长半衰期。在某些实施方案中，该肽抑制剂含有一种或多种化学修饰以延长血清半衰期。
当用于本文所述的治疗或递送系统中的至少一者中时，本发明的肽抑制剂可以纯形式或在此类形式存在时以医药学上可接受的盐形式使用。
本发明的肽抑制剂和组合物的每天总用量可由主治医师在合理医学判断的范围内来决定。任何特定受试者的特定治疗有效剂量水平将视多种因素而定，此类因素包括a)所治疗的病症和病症的严重程度；b)所采用特定化合物的活性；c)所采用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；d)施用时间、施用途径和所采用特定肽抑制剂的排泄速率；e)治疗持续时间；f)与所采用特定肽抑制剂组合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。
在具体实施方案中，待以单次或分次剂量向人类或其他哺乳动物宿主施用的本发明的肽抑制剂的总日剂量可呈例如每日0.0001至300毫克/公斤体重或每日1至300毫克/公斤体重的量。
肠炎症的非侵入性检测
本发明的肽抑制剂可用于通过微PET成像检测、评估和诊断肠道炎症，其中肽抑制剂作为非侵袭性诊断程序的一部分经螯合基团或可检测标记进行标记。在某些实施方案中，肽抑制剂与双功能性螯合剂共轭。在某些实施方案中，肽抑制剂经放射性标记。随后将经标记肽抑制剂经口或经直肠向受试者施用。在某些实施方案中，该经标记肽抑制剂包含于饮用水中。在摄入肽抑制剂之后，可使用微PET成像观察整个受试者的肠道和胃肠道中的炎症。
实施例
取代的色氨酸的合成
7-甲基色氨酸的合成
7-甲基色氨酸购自商业来源。另外，化合物可按照下文所述的方法中的一种来合成。
7-乙基色氨酸的合成
7-乙基色氨酸按照方案1中所描绘的方法合成：
方案1
Figure BDA0003846877400001791
7-异丙基色氨酸的合成
7-异丙基色氨酸按照方案2中所描绘的方法合成：
方案2
Figure BDA0003846877400001792
用于7-异丙基化合物的程序：
Suzuki偶合
向(S)-3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(5.0g，12.6mmol)于正丙醇中的密封溶液中添加异戊烯基三氟酸钾(2.2g，15.1mmol)并用氮气吹扫。向以上混合物中添加三乙胺(3.5mL，25.5mmol)，并且随后添加催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷(0.72g，0.88mmol)复合，用氮气吹扫10分钟且加热至100℃过夜。将溶液浓缩为残余物，将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用水和盐水洗涤。浓缩有机层且粗物质通过快速柱(3.2g，71％)纯化，得到浓稠多泡固体。
转移氢化：
向(S)-甲基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(3.1g，8.6mmol)于乙醇(40mL)的溶液中添加10％Pd/C(100mg，50％湿催化剂)且随后添加甲酸铵(1.6g，25.3mmol)并将所得混合物经2小时加热至65-70℃。浓缩反应混合物并将水添加至残余物中且萃取至乙酸乙酯(2×100mL)中。有机层用水和盐水洗涤且浓缩。所得产物(3.1g，定量)按原样用于下一反应。
水解：
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(7-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(3.6g，10.0mmol)于THF/MeOH/水(4:1:1)的溶液中添加氢氧化锂(1.26g，30.0mmol)且搅拌溶液过夜。浓缩溶液以移除溶剂，并且用水稀释，并且用10％柠檬酸水溶液酸化。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含有产物的水层。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浓稠油状物的所需产物(2.8g，94％)。粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。
Boc去保护：
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(7-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸(2.8g，8.0mmol)于二氯甲烷(12mL)中的冷溶液中添加三氟乙酸(6mL)且在室温下搅拌溶液5小时。将溶液蒸发至干燥，再溶解于二氯甲烷(10mL)中，用HCl/乙醚处理，并且浓缩。将粗制盐酸盐悬浮于MTBE(25mL)中，搅拌30分钟并过滤，得到(S)-2-胺基-3-(7-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸盐酸盐(1.3g，68％)灰白色固体(吸湿性)。
Fmoc保护：
向(S)-2-胺基-3-(7-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸盐酸盐(1.3g，4.6mmol)于THF/水(33mL:10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(1.55g，18.4mmol)且随后逐份添加N-(9-茀基甲氧基羰基氧基)丁二酰亚胺(1.55g，4.6mmol)。将所得混合物搅拌过夜且浓缩以移除THF。残余物用水稀释且用2N HCl酸化且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈多泡低熔点固体的产物(1.85g，86％)。
7-苯基取代的色氨酸的合成
7-苯基取代的色氨酸为或可根据方案3中所描绘的方法合成：
方案3.7-苯基取代的色氨酸
Figure BDA0003846877400001811
与芳基硼酸的Suzuki偶合
将(S)-3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(4.0g，10.0mmol)于无水甲苯(30mL)用氮气吹扫10分钟。向10mL水添加K2CO3(2.0g，15.0mmol)，接着添加苯基硼酸(1.47g，12.0mmol)且用氮气吹扫反应混合物10分钟。添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.58g，0.71mmol)、乙醇(10mL)和THF(20mL)，并且在搅拌下将反应混合物加热至100℃持续8小时。在真空下浓缩反应混合物并将残余物溶解于DCM(200mL)中。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。粗产物通过60至120目硅胶柱层析纯化，得到多泡固体状产物(3.6g，90％)。
水解：
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(7-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(3.6g，9.1mmol)于THF/MeOH/水(4:1:1)的溶液中添加氢氧化锂(1.15g，27.3mmol)且搅拌溶液过夜。浓缩溶液以移除溶剂，并且用足量水稀释，并且用10％柠檬酸酸化。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取含有产物的水层。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到所需产物(3.3g，95％)。
Boc去保护：
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(7-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸(3.3g，8.6mmol)于二氯甲烷(13mL)中的冷却溶液中添加三氟乙酸(6.6mL)且在室温下搅拌溶液6小时。将溶液蒸发至干燥，再溶解于二氯甲烷(10mL)中，用HCl/乙醚处理，并且浓缩。将粗制盐酸盐悬浮于MTBE(25mL)中，搅拌30分钟并过滤，得到(S)-2-胺基-3-(7-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸盐酸盐(1.8g，66％)。
Fmoc保护：
向(S)-2-胺基-3-(7-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸盐酸盐(1.8g，5.7mmol)于THF/水(45mL:13mL)的溶液中添加碳酸氢钠(1.92g，22.8mmol)且随后逐份添加N-(9-茀基甲氧基羰基氧基)丁二酰亚胺(1.92g，5.7mmol)。将所得混合物搅拌过夜且浓缩以移除THF。残余物用足量水稀释且用2N HCl酸化且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，并且使残余物悬浮于20％MTBE/己烷中，得到所需产物(2.6g，92％)。
7-杂芳基取代的色氨酸的合成
7-杂芳基的取代色氨酸为或可根据方案4中所描绘的方法合成：
方案4.7-杂芳基取代的色氨酸
Figure BDA0003846877400001821
其中R为杂芳基，为未取代的或被卤基、卤基、烷基、氰基、卤烷基、羟基或烷氧基取代。
特定代表性R基团选自噻吩基、吡啶基、哌啶基和吗啉基。
7-噻吩基(硫基苯基)取代的色氨酸的合成
7-噻吩基(硫基苯基)取代的色氨酸为或可根据方案5中所描绘的方法合成：
方案5.7-硫基苯基取代的色氨酸
Figure BDA0003846877400001831
使用由Frese等人描述的经修饰方法进行Suzuki-Miyaura交叉偶合反应(ChemCatChem 2016,8,1799-1803)。使用Na2PdCl4以及Buchwald配位体SPhos作为Pd源。已知此系统甚至在低温下仍以极佳结果催化具有挑战性的受质组合。在这种情况下，使7溴Trp和硼酸进行Suzuki-Miyaura交叉偶合，得到所需产物，随后使用Fmoc-OSu对其保护。
L-7-(噻吩-3-基)-色氨酸：将7-溴-L-色氨酸(0.283g，1mmol)、噻吩-3-酸(0.383g，3.00mmol，3当量)和K2CO3(10当量)放置在烧瓶中且用N2吹扫。经由注射器添加脱气水:1-丁醇(9:1，30mL)，并且在95℃下搅拌反应物。为了起始反应，将SPhos(6.2mg，15mole％)和Na2Cl4Pd(15.2mg，5摩尔％)在先前加热Pd盐和配位体10分钟之后在40℃下转移至混合物中。
完成后，用H2O(20mL)稀释反应物水溶液，并且通过逐滴添加1M HCl将溶液酸化至pH 1.0。通过过滤(Whatman，20μm孔径)移除沈淀的钯黑，并且冻干滤液。最后，所得粗产物借助于制备型逆相高效液相层析(RP-HPLC)使用C18柱(5μm，250×50mm)以50mL/分钟的流动速率纯化。使用缓冲液B于A(缓冲液A：0.05％TFA水溶液；缓冲液B：0.043％TFA，90％乙腈于水中)中的线性梯度实现分离。使用C18柱(3μm，50×2mm)以1mL/分钟的流动速率监测分析。含有纯产物的溶离份随后在冻干器上冷冻干燥。产量104mg(36％产率)。MS(ESI)m/z287.08[M+H]+(C15H15O2NS计算值287.12)。
Fmoc-L-7-(噻吩-3-基)-色氨酸：将氨基酸L-7-(噻吩-3-基)-色氨酸(31.5mg，0.11mmol)在搅拌下溶解于水和碳酸氢钠(2当量)中。将所得溶液冷却至5℃且作为二噁烷中的溶液缓慢添加Fmoc-OSu(44.53mg，1.05当量)。在0℃下搅拌所得混合物1小时且使其升温过夜至室温。随后添加水且用EtOAc萃取水层2次。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液反萃取两次。经合并水层用10％HCl酸化至pH 1.0，并且随后用EtOAc萃取3次。将经合并有机层干燥(硫酸钠)且在真空中浓缩。所得残余物通过快速层析(SiO2)使用(甲苯，乙酸乙酯，(1:1)，1％乙酸)纯化。产量50mg(89％产率)。MS(ESI)m/z 509.10[M+H]+(C15H15O2NS计算值508.59)。
经附加7-取代的色氨酸的合成
附加7-取代的色氨酸为或可根据方案3中所描绘的方法合成：
附加7-取代的色氨酸
Figure BDA0003846877400001841
实施例1：肽单体的合成
本发明的肽单体使用Merrifield固相合成技术在蛋白质技术的多通道合成器(Protein Technology's Symphony multiple channel synthesizer)上合成。使用HBTU(O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-金尿-六氟-磷酸盐)、二异丙基乙胺(DIEA)偶合条件组装肽。对于一些氨基酸偶合，使用PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基六氟磷酸磷)和DIEA条件。Rink酰胺MBHA树脂(100至200目，0.57mmol/g)用于具有C端酰胺的肽，并且具有经N-α-Fmoc保护氨基酸的预负载Wang树脂用于具有C端酸的肽。制备100mmol浓度的偶合剂(预混合HBTU和DIEA)。类似地，制备100mmol浓度的氨基酸溶液。本发明的肽抑制剂基于医学化学优化和/或噬菌体呈现来鉴别，并且经筛选以鉴别具有优良结合和/或抑制特性的彼等物。
组装
使用标准Symphony方案组装肽。如下组装肽序列：将各反应瓶中的树脂(250mg，0.14mmol)用4ml DMF洗涤两次，接着用2.5ml 20％4-甲基哌啶(Fmoc去保护)处理10分钟。随后过滤树脂且用DMF(4ml)洗涤两次，并且再用N-甲基哌啶处理30分钟。树脂再次用DMF(4ml)洗涤三次，接着添加2.5ml氨基酸和2.5ml HBTU-DIEA混合物。45分钟频繁搅拌之后，过滤树脂且用DMF洗涤三次(各4ml)。对于本发明的典型肽，进行双重偶合。在完成偶合反应之后，用DMF(各4ml)洗涤树脂三次，之后进行下一氨基酸偶合。
形成烯烃的死循环复分解
将树脂(100μmol)用2ml DCM(3×1分钟)洗涤，并且随后用2ml DCE(3×1分钟)洗涤，之后用2ml的Grubbs的第一代催化剂于DCE中的6mM溶液(4.94mg ml-1；20mol％对于树脂取代)处理。溶液在氮气下回流过夜(12小时)，之后排出。树脂用DMF洗涤三次(各4ml)；DCM(4ml)随后干燥且裂解。
裂解
在完成肽组装之后，肽通过用诸如试剂K(82.5％三氟乙酸、5％水、5％苯硫基甲烷、5％苯酚、2.5％1,2-乙二硫醇)的裂解试剂处理而自树脂裂解。裂解试剂能够成功地自树脂裂解肽，以及所有其余侧链保护基。
经裂解肽在冷乙醚中沈淀，接着用乙基醚洗涤两次。滤出滤液且添加冷乙醚的第二等分试样，并且重复程序。将粗制肽溶解于乙腈:水(7:3，具有1％TFA)的溶液中并过滤。随后在纯化的前使用电喷雾电离质谱(ESI-MS)(Micromass/Waters ZQ)检验线性肽的质量。
经由氧化形成二硫键
根据通用Fmoc-SPPS程序，将含有游离硫醇(例如diPen)的肽组装于Rink酰胺-MBHA树脂上。通过用裂解试剂(90％三氟乙酸、5％水、2.5％1,2-乙二硫醇、2.5％三异丙基硅烷)处理而自树脂裂解肽。经裂解肽在冷乙醚中沈淀，接着用乙基醚洗涤两次。滤出滤液且添加冷乙醚的第二等分试样，并且重复程序。将粗制肽溶解于乙腈:水(7:3，具有1％TFA)的溶液中，并并过滤，得到所需未氧化肽粗制肽。
将在X4和X9处保留Cys、Pen、hCys、(D)Pen、(D)Cys或(D)hCys的粗制裂解肽溶解于20ml水:乙腈中。随后在搅拌下在乙酸中逐滴添加饱和碘，直至保持黄色。搅拌溶液15分钟，并且用分析型HPLC和LCMS监测反应物。当反应完成时，添加固体抗坏血酸，直至溶液变得澄清。随后通过首先用水稀释来纯化溶剂混合物，并且随后将其装载至逆相HPLC机器上(LunaC18载体，10u，100A，移动相A：含有0.1％TFA的水，移动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN)，梯度以5％B开始且在15ml/分钟下经60分钟变成50％B)。含有纯产物的溶离份随后在冻干器上冷冻干燥。
硫醚键形成
根据通用Fmoc-SPPS程序，将含有游离硫醇(例如Cys)和hSer(OTBDMS)的肽组装于Rink酰胺-MBHA树脂上。通过用PPh3(10当量)和Cl3CCN(10当量)于DCM中处理树脂2小时来进行氯化。通过用裂解试剂(90％三氟乙酸、5％水、2.5％1,2-乙二硫醇、2.5％三异丙基硅烷)处理而自树脂裂解肽。经裂解肽在冷乙醚中沈淀，接着用乙基醚洗涤两次。滤出滤液且添加冷乙醚的第二等分试样，并且重复程序。将粗制肽溶解于乙腈:水(7:3，具有1％TFA)的溶液中，并并过滤，得到所需未环化粗制肽。
将在X4和X9位置或X9和X4位置处保留游离硫醇(例如Cys、Pen、hCys、(D)Pen、(D)Cys或(D)hCys和烷基卤化物(hSer(Cl))的粗制肽溶解于0.1M TRIS缓冲液pH 8.5中。使环化在室温下进行过夜。随后通过首先用水稀释两倍来纯化溶剂混合物，并且随后将其装载至逆相HPLC机器上(Luna C18载体，10u，100A，移动相A：含有0.1％TFA的水，移动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN)，梯度以5％B开始且在15ml/分钟下经60分钟变成50％B)。含有纯产物的溶离份随后在冻干器上冷冻干燥。
纯化
在Gemini C18柱(4.6mm×250mm)(Phenomenex)上进行分析逆相高效液相层析(HPLC)。在Gemini 10μm C18柱(22mm×250mm)(Phenomenex)或Jupiter 10μm，300A℃18柱(21.2mm×250mm)(Phenomenex)上进行半制备型逆相HPLC。以1mL/分钟(分析)和15mL/分钟(制备型)的流动速率使用缓冲液B于A中的线性梯度(移动相A：含有0.15％TFA的水，移动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN))实现分离。以1mL/分钟(分析)和15mL/分钟(制备型)的流动速率使用缓冲液B于A中的线性梯度(移动相A：含有0.15％TFA的水，移动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN))实现分离。
实施例1A：肽单体的附加代表性合成
本发明的肽单体使用标准Fmoc固相合成技术在CEM Liberty BlueTM微波肽合成器上合成。肽使用Oxyma/DIC(氰基羟亚胺基乙酸乙酯/二异丙基碳化二亚胺)在微波加热下组装。Rink酰胺MBHA树脂(100至200目，0.66mmol/g)用于具有C端酰胺的肽，并且具有经N-α-Fmoc保护氨基酸的预负载Wang树脂用于具有C端酸的肽。Oxyma制备为1M于DMF中的溶液以和0.1M DIEA。DIC制备为0.5M于DMF中的溶液。以200mM制备氨基酸。本发明的肽抑制剂基于药物化学优化和/或噬菌体呈现来鉴别，并且经筛选以鉴别具有优良结合和/或抑制特性的彼等物。
组装
使用标准CEM Liberty BlueTM方案制备肽。肽序列如下组装：将树脂(400mg，0.25mmol)悬浮于10ml 50/50DMF/DCM中。随后将树脂转移至微波腔中的反应容器中。使用重复Fmoc去保护和Oxyma/DIC偶合循环组装肽。为去保护，将含20％4-甲基哌啶的DMF添加至反应容器中且加热至90℃持续65秒。排出去保护溶液并将树脂用DMF洗涤三次。对于大部分氨基酸，随后向反应容器中添加5当量氨基酸、Oxyma和DIC且微波辐射，快速地将混合反应物加热至90℃持续4分钟。对于精氨酸和组氨酸残基，使用75℃和50℃的相应温度的更温和条件持续10分钟以防止外消旋化。稀有且昂贵氨基酸通常在室温下仅使用1.5至2当量试剂手动偶合过夜。困难偶合通常在90℃下双偶合2×4分钟。在偶合之后，树脂用DMF洗涤且重复整个循环，直至所需肽组装完成。
形成烯烃的死循环复分解
将树脂(100μmol)用2ml DCM(3×1分钟)洗涤，并且随后用2ml DCE(3×1分钟)洗涤，之后用2ml的Grubbs
Figure BDA0003846877400001881
的第1代催化剂于DCE中的6mM溶液(4.94mg ml-1；20mol％对于树脂取代)处理。溶液在氮气下回流过夜(12小时)，之后排出。树脂用DMF洗涤三次(各4ml)；DCM(4ml)随后干燥且裂解。
裂解
在完成肽组装之后，肽随后通过用91:5:2:2TFA/H2O/TIPS/DODT的标准裂解混合液处理2小时而自树脂裂解。如果存在超过一个Arg(pbf)残基，则使裂解再持续一小时。
裂解肽在冷乙醚中沈淀。倾析出滤液且添加冷乙醚的第二等分试样，并且重复程序。随后在纯化的前使用电喷雾电离质谱(ESI-MS)(
Figure BDA0003846877400001882
Figure BDA0003846877400001883
ZQTM)检验线性肽的质量。
经由氧化形成二硫键
根据如上文所述的通用Fmoc固相合成、裂解和分离，将含有游离硫醇(例如diPen)的肽组装于Rink酰胺-MBHA树脂上。
将保留Cys、Pen、hCys、(D)Pen、(D)Cys或(D)hCys的含有肽的粗制裂解硫醇溶解于约2mg/ml于50/50乙腈/水中。随后在搅拌下在乙酸中逐滴添加饱和碘，直至保持黄色。搅拌溶液几分钟，并且用分析型HPLC和LCMS监测反应物。当反应完成时，添加固体抗坏血酸，直至溶液变得澄清。随后通过首先用水稀释来纯化溶剂混合物，并且随后将其装载至逆相HPLC柱上(
Figure BDA0003846877400001884
C18载体，10u，100A，移动相A：含有0.1％TFA的水，移动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN)，梯度以15％B开始且在15ml/分钟下经60分钟变成50％B)。含有纯产物的溶离份随后在冻干器上冷冻干燥。
硫醚键形成
根据通用Fmoc-SPPS程序，将含有游离硫醇(例如Cys)和hSer(OTBDMS)的肽组装于Rink酰胺-MBHA树脂上。通过在室温下用二氯三苯基膦(5当量，0.5M)以及蒎烯(0.875M)和苯硫基甲烷(0.375M)清除剂处理树脂2小时进行氯化。氯肽自树脂裂解且如上文所述沈淀。
将具有游离硫醇(例如Cys、Pen、hCys、(D)Pen、(D)Cys或(D)hCys和烷基卤化物(hSer(Cl))的粗制肽溶解于1:1ACN/水中且用一体积的0.2M TRIS缓冲液pH 8.4稀释。在室温下进行环化过夜。随后通过首先用水稀释1倍来纯化反应混合物，并且随后将其装载至逆相HPLC柱上(
Figure BDA0003846877400001891
C18载体，10u，100A，移动相A：含有0.1％TFA的水，移动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN)，梯度以15％B开始且在20ml/分钟下经60分钟变成50％B)。含有纯产物的溶离份(如通过RPHPLC确定)随后在冻干器上冷冻干燥。
纯化
在
Figure BDA0003846877400001892
C18柱(4.6mm×250mm)(Phenomenex)上进行分析逆相高效液相层析(HPLC)。在
Figure BDA0003846877400001893
10μm C18柱(22mm×250mm)(Phenomenex)或
Figure BDA0003846877400001894
10μm，300A℃18柱(21.2mm×250mm)(Phenomenex)上进行半制备型逆相HPLC。以1mL/分钟(分析)和20mL/分钟(制备型)的流动速率使用缓冲液B于A中的线性梯度(移动相A：含有0.15％TFA的水，移动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN))实现分离。
实施例1B：肽单体的附加代表性合成-合成肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys (Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*PEN- PEN形成二硫键)(SEQ.ID.No.104)(肽第104号)
合成肽第104号使用FMOC固相肽合成技术制备。
肽第104号使用文献中报导的标准FMOC保护合成条件在Rink酰胺MBHA树脂上构筑。构筑的肽通过用强酸裂解接着沈淀而与树脂和保护基分离。进行氧化以形成二硫键，接着通过RPHPLC和相对离子交换来纯化。纯溶离份的冻干得到最终产物肽第67号。
膨胀树脂：将10g Rink酰胺MBHA固相树脂(0.66mmol/g负载)转移至具有过滤器熔块、研磨玻璃接头和真空侧臂的250ml肽容器。用DMF洗涤树脂3次。
步骤1：FMOC-Sarc-OH的偶合：树脂结合的FMOC基团的去保护通过以下实现：将2树脂床体积的20％4-甲基-哌啶于DMF中添加至膨胀树脂且震荡3至5分钟，随后排出且添加第二个2树脂床体积的4-甲基哌啶溶液且再震荡20-30分钟。去保护后，在震荡下用DMF洗涤树脂3次。将FMOC-Sarc-OH(3当量，6.2g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。通过在震荡下添加DIC(3.9当量，4ml)持续15分钟实现酸的预活化，随后添加至去保护树脂中。随后在约15分钟偶合后添加附加等分试样DIC(2.6当量，2.65ml)。通过比色Kaiser测试来监测偶合反应的进程。一旦判断反应完成，在震荡下用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤2：FMOC-3Pal-OH的偶合：FMOC去保护通过于DMF中添加两个连续2树脂床体积的20％4-甲基-哌啶，一次3至5分钟且一次20至30分钟(在处理之间沥干)而再次实现。随后在与受保护3-吡啶基丙氨酸(3Pal)偶合的前洗涤树脂3次。将FMOC-3Pal-OH(3当量，7.8g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于DMF中。用DIC(3.9当量，4ml)预活化15分钟，随后添加至Sarc-酰胺树脂。15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤3：FMOC-Asn(Trt)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的3Pal的N端移除且如先前所述洗涤。将FMOC-Asn(Trt)-OH(2当量，8g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(1.4当量，1.43ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤4：FMOC-Glu(OtBu)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的天冬酰胺的N端移除且如先前所述用DMF洗涤树脂。将FMOC-Glu(OtBu)-OH(2当量，5.91g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(1.4当量，1.43ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤5：FMOC-THP-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-THP-OH(3当量，7.36g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤6：FMOC-L-Ala(2-萘基)-OH(Nal)的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-L-Ala(2-萘基)-OH(3当量，8.66g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，添加附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤7：FMOC-4-[2-(Boc-胺基-乙氧基)]-L-苯丙氨酸(FMOC-AEF)的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-4-[2-(Boc-胺基-乙氧基)]-L-苯丙氨酸(3当量，10.8g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤8：FMOC-Pen(Trt)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Pen(Trt)-OH(3当量，12.14g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤9：FMOC-Lys(Ac)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Lys(Ac)-OH(2当量，5.4g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(1.4当量，1.43ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤10：FMOC-7-Me-Trp-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-7-Me-Trp-OH(2当量，5.81g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(1.4当量，1.43ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤11：FMOC-Thr(tBu)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Thr(tBu)-OH(4当量，10.5g)与Oxyma(6当量，5.62g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(5.2当量，5.3ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂(SEQ ID NO:529)。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤12：FMOC-Asn(Trt)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Asn(Trt)-OH(4当量，15.8g)与Oxyma(6当量，5.62g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(5.2当量，5.3ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂(SEQ ID NO:530)。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤13：FMOC-Pen(Trt)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Pen(Trt)-OH(2当量，8.1g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Asn(Trt)-Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂(SEQ ID NO:531)。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后最终去保护且对所构筑肽乙酸封端。
步骤14：乙酰基封端：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将150ml封端试剂A(THF/乙酸酐/吡啶，80:10:10)添加至所构筑Pen(Trt)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂(SEQ ID NO:532)中且震荡30分钟。树脂用DMF洗涤3次，接着用DCM洗涤5次。将树脂分成5至50ml离心管且放置在真空下1.5小时，随后用TFA裂解。
步骤15：TFA裂解和乙醚沈淀：制备200ml TFA裂解混合液(90/5/2.5/2.5TFA/水/Tip/DODT)。将40ml裂解混合液添加至含有受保护树脂结合肽的5个管中的每一者中且震荡两小时。滤出用过的树脂并将滤液均匀地分至18-50ml离心管用于沈淀。将冷乙醚添加至各自中，形成白色沈淀物，其随后离心。将醚倾析至废料中，并且再对沈淀物进行2次醚洗液。所得白色沈淀滤饼在通风橱中干燥过夜，得到粗制还原肽。
步骤16：二硫氧化：粗制肽经氧化且在四个1L批次下纯化。将约2.5g粗物质肽溶解于1L 20％ACN/水中。在搅拌下，将碘于乙酸/甲醇中的饱和溶液逐滴添加至1L肽溶液，直至I2保持黄色/棕色且不会淡化。使淡黄色溶液静置5分钟，随后用少量抗坏血酸淬灭过量I2。
步骤17：RP-HPLC纯化：RP-HPLC纯化紧随各I2氧化进行。制备型纯化柱(Phenomenex，Luna，C18(2)，100A，250x50mm)在70ml/分钟下平衡，其中20％MPB/MPA(MPA＝0.1％TFA/水，MPB＝0.1％TFA/ACN)。将1L经淬灭氧化肽在70ml/分钟下负载至平衡柱上。在溶离溶剂前端之后，在70ml/分钟下25-45％MPB的梯度经60分钟运行。所需物质以溶离份分离且各通过分析型RPHPLC分析。合并来自所有四种纯化的纯溶离份且冻干，得到经纯化TFA盐，其准备用于相对离子交换。
步骤18：相对离子交换成乙酸盐：相同制备型RP-HPLC柱用含5％MPB的MPA在70ml/分钟下平衡(MPA＝0.3％AcOH/水，MPB＝0.3％AcOH/ACN，MPC＝0.5M NH4OAc/水)。将经纯化肽TFA盐溶解于50/50ACN/水中且稀释至15％ACN。在70ml/分钟下将溶液负载至经平衡柱上，并且溶离溶剂前端。用5％MPB/MPA洗涤捕获的肽持续5分钟。捕获的肽随后用5％MPB/MPC洗涤40分钟，在70ml/分钟下交换相对离子至乙酸盐。捕获的肽用5％MPB/MPA在70ml/分钟下洗涤10分钟以自系统清除所有NH4OAc。最后，肽经60分钟用5-70％MPB/MPA的梯度溶离且以溶离份形式收集。
步骤19：最终冻干和分析：通过分析型RP-HPLC分析收集的溶离份，并并将所有溶离份>95％纯度合并。经合并溶离份的冻干得到呈白色粉末状的肽第104号，其纯度>95％，如通过RPHPLC确定。肽一致性经纯化的肽第104号的LC/MS确认，得到肽的2种带电状态，950amu的M+2/2和1899amu分子态离子。
实施例1C：肽单体的附加代表性合成-合成肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys (Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*PEN- PEN形成二硫键)(SEQ.ID.No.106)(肽第106号)
合成肽第106号系使用FMOC固相肽合成技术制备。
肽第106号使用文献中报导的标准FMOC保护合成条件在Rink酰胺MBHA树脂上构筑。构筑的肽通过用强酸裂解接着沈淀而与树脂和保护基分离。进行氧化以形成二硫键，接着通过RPHPLC和相对离子交换来纯化。纯溶离份的冻干得到最终产物肽第433号。
膨胀树脂：将10g Rink酰胺MBHA固相树脂(0.66mmol/g负载)转移至具有过滤器熔块、研磨玻璃接头和真空侧臂的250ml肽容器。用DMF洗涤树脂3次。
步骤1：FMOC-Sarc-OH的偶合：树脂结合的FMOC基团的去保护通过以下实现：将2树脂床体积的20％4-甲基-哌啶于DMF中添加至膨胀树脂且震荡3至5分钟，随后排出且添加第二个2树脂床体积的4-甲基哌啶溶液且再震荡20-30分钟。去保护后，在震荡下用DMF洗涤树脂3次。将FMOC-Sarc-OH(3当量，6.2g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。通过在震荡下添加DIC(3.9当量，4ml)持续15分钟实现酸的预活化，随后添加至去保护树脂中。随后在约15分钟偶合后添加附加等分试样DIC(2.6当量，2.65ml)。通过比色Kaiser测试来监测偶合反应的进程。一旦判断反应完成，在震荡下用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤2：FMOC-3Pal-OH的偶合：FMOC去保护通过于DMF中添加两个连续2树脂床体积的20％4-甲基-哌啶，一次3至5分钟且一次20至30分钟(在处理之间沥干)而再次实现。随后在与受保护3-吡啶基丙氨酸(3Pal)偶合的前洗涤树脂3次。将FMOC-3Pal-OH(3当量，7.8g)与Oxyma(4.当量，4.22g)一起溶解于DMF中。用DIC(3.9当量，4ml)预活化15分钟，随后添加至Sarc-酰胺树脂中。15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤3：FMOC-Asn(Trt)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的3Pal的N端移除且如先前所述洗涤。将FMOC-Asn(Trt)-OH(2当量，8g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(1.4当量，1.43ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤4：FMOC-Glu(OtBu)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的天冬酰胺的N端移除且如先前所述用DMF洗涤树脂。将FMOC-Glu(OtBu)-OH(2当量，5.91g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(1.4当量，1.43ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤5：FMOC-THP-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-THP-OH(3当量，7.36g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤6：FMOC-L-Ala(2-萘基)-OH(Nal)的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-L-Ala(2-萘基)-OH(3当量，8.66g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，添加附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤7：FMOC-4-[2-(Boc-胺基-乙氧基)]-L-苯丙氨酸(FMOC-AEF)的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-4-[2-(Boc-胺基-乙氧基)]-L-苯丙氨酸(3当量，10.8g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤8：FMOC-Pen(Trt)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Pen(Trt)-OH(3当量，12.14g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤9：FMOC-Lys(Ac)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Lys(Ac)-OH(2当量，5.4g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(1.4当量，1.43ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤10：FMOC-7-Phe-Trp-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-7-Ph-Trp-OH(2当量，5.81g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(1.4当量，1.43ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤11：FMOC-Thr(tBu)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Thr(tBu)-OH(4当量，10.5g)与Oxyma(6当量，5.62g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(5.2当量，5.3ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至7PhTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤12：FMOC-Asn(Trt)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Asn(Trt)-OH(4当量，15.8g)与Oxyma(6当量，5.62g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(5.2当量，5.3ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Thr(tBu)-7PhTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂(SEQ ID NO:533)。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后开始下一去保护/偶合循环。
步骤13：FMOC-Pen(Trt)-OH的偶合：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Pen(Trt)-OH(2当量，8.1g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)以使酸预活化约15分钟，随后添加至Asn(Trt)-Thr(tBu)-7PhTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂(SEQ ID NO:534)。约15分钟后，将附加等分试样的DIC(2.6当量，2.65ml)添加至反应物中。一旦如Kaiser测试所确定反应完成，再次用DMF洗涤树脂3次，随后最终去保护且对所构筑肽乙酸封端。
步骤14：乙酰基封端：将FMOC自树脂结合的肽的N端移除且如先前所述洗涤树脂。将150ml封端试剂A(THF/乙酸酐/吡啶，80:10:10)添加至所构筑Pen(Trt)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-7PhTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂(SEQ ID NO:535)中且震荡30分钟。树脂用DMF洗涤3次，接着用DCM洗涤5次。将树脂分成5至50ml离心管且放置在真空下1.5小时，随后用TFA裂解。
步骤15：TFA裂解和乙醚沈淀：制备200ml TFA裂解混合液(90/5/2.5/2.5TFA/水/Tip/DODT)。将40ml裂解混合液添加至含有受保护树脂结合肽的5个管中的每一者中且震荡两小时。滤出用过的树脂并将滤液均匀地分成18-50ml离心管用于沈淀。将冷乙醚添加至各自中，形成白色沈淀物，其随后离心。将醚倾析至废料中，并且再进行2次沈淀物的醚洗液。所得白色沈淀滤饼在通风橱中干燥过夜，得到粗制还原肽。
步骤16：二硫氧化：粗制肽经氧化且在四个1L批次下纯化。将约2.5g粗物质肽溶解于1L 20％ACN/水中。在搅拌下，将碘于乙酸/甲醇中的饱和溶液逐滴添加至1L肽溶液，直至I2保持黄色/棕色且不会淡化。使淡黄色溶液静置5分钟，随后用少量抗坏血酸淬灭过量I2。
步骤17：RP-HPLC纯化：RP-HPLC纯化紧随各I2氧化进行。制备型纯化柱(Phenomenex，Luna，C18(2)，100A，250x50mm)在70ml/分钟下平衡，其中20％MPB/MPA(MPA＝0.1％TFA/水，MPB＝0.1％TFA/ACN)。将1L经淬灭氧化肽在70ml/分钟下负载至平衡柱上。在溶离溶剂前端之后，在70ml/分钟下25-45％MPB的梯度经60分钟运行。所需物质以溶离份分离且各通过分析型RPHPLC分析。合并来自所有四种纯化的纯溶离份且冻干，得到经纯化TFA盐，其准备用于相对离子交换。
步骤18：相对离子交换成乙酸盐：相同制备型RP-HPLC柱用含5％MPB的MPA在70ml/分钟下平衡(MPA＝0.3％AcOH/水，MPB＝0.3％AcOH/ACN，MPC＝0.5M NH4OAc/水)。将经纯化肽TFA盐溶解于50/50ACN/水中且稀释至15％ACN。在70ml/分钟下将溶液负载至经平衡柱上，并且溶离溶剂前端。用5％MPB/MPA洗涤捕获的肽持续5分钟。捕获的肽随后用5％MPB/MPC洗涤40分钟，在70ml/分钟下交换相对离子至乙酸盐。捕获的肽用5％MPB/MPA在70ml/分钟下洗涤10分钟以自系统清除所有NH4OAc。最后，肽经60分钟用5-70％MPB/MPA的梯度溶离且以溶离份形式收集。
步骤19：最终冻干和分析：通过分析型RP-HPLC分析收集的溶离份，并并将所有溶离份>95％纯度合并。经合并溶离份的冻干得到呈白色粉末状的肽第106号，其纯度>95％，如通过RPHPLC确定。肽一致性经纯化的肽第106号的LC/MS确认，得到肽的2种带电状态，981amu的M+2/2和1961amu分子态离子。
实施例2：介白素-23与介白素-23受体结合的肽抑制
进行肽优化以鉴别在较低浓度(例如IC50<10nM)下具有活性的IL-23信号传导的肽抑制剂。测试肽以鉴别用于抑制IL-23与人类IL-23R的结合且抑制IL-23/IL-23R功能活性的肽，如下文所述。
如下文所述进行分析以确定肽活性，并且这些分析的结果提供于表E1A和表E1B中。人类ELISA指示下文所述的IL23-IL23R竞争性结合分析，大鼠ELISA指示下文所述的大鼠IL-23R竞争性结合ELISA分析，并且pStat3HTRF指示下文所述的DB细胞IL-23R pSTAT3细胞分析。表E1A和表E1B中所描绘的肽经由这些肽中的两个Pen残基之间形成的二硫桥键环化。表E2中描绘的肽经由指定氨基酸残基之间的硫醚键环化。表E2提供描绘硫醚环化的例示性结构，其在表中由术语“环”指示，环状区域紧随术语“环”之后的括号中。对于某些肽，在指示时存在残基Abu，而在其他实施方案(例如与非环化形式相关的彼等实施方案)中，Abu可称为hSer(Cl)或homoSer残基。
IL23-IL23R竞争性结合ELISA
Figure BDA0003846877400001991
4HBX培养盘涂布有50ng/孔IL23R_huFC且在4℃下培育过夜。孔用PBST洗涤四次，在室温下用含有3％脱脂牛奶的PBS阻断1小时，并且用PBST再洗涤四次。将在分析缓冲液(含有1％脱脂牛奶的PBS)中稀释的2nM最终浓度的测试肽和IL-23的连续稀释液添加至各孔中，并且在室温下培育2小时。在洗涤孔之后，通过在室温下与稀释于分析缓冲液中的50ng/孔山羊抗p40多株抗体(R&D系统第AF309号)一起培育1小时来检测结合的IL-23。此类孔再次用PBST洗涤四次。随后添加在分析缓冲液中1:5000稀释的二级抗体HRP共轭的驴抗山羊IgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories#705-035-147)且在室温下培育30分钟。最后如上洗涤培养盘。用TMB单组分HRP膜受质观测信号，用2M硫酸淬灭且在450nm下以分光亮度法读取。由这些资料确定的各种测试肽的IC50值展示于表E1A和表E1B中。
Rat IL-23R竞争性结合ELISA
用300ng/孔的大鼠IL-23R_huFC涂布分析盘且在4℃下培育过夜。洗涤、阻断且再次洗涤此类孔。将最终浓度为7nM的测试肽和IL-23的连续稀释液添加至各孔中，并且在室温下培育2小时。在洗涤孔之后，用山羊抗p40多株抗体，接着用HRP共轭的驴抗山羊IgG检测结合的IL-23。用TMB单组分HRP膜受质观测信号且用2M硫酸淬灭。由这些资料确定的各种测试肽的IC50值展示于表E1A-E3B中。
DB细胞IL23R pSTAT3细胞分析
IL-23在活体内支撑且维持Th17分化中起主要作用。认为此过程主要经由信号转导与转录活化因子3(STAT3)在STAT3的磷酸化下介导(得到pSTAT3)，引起RORC和促炎性IL-17的上调。此细胞分析检查当在测试化合物存在下经IL-23刺激时表现IL-23R的DB细胞中的pSTAT3量。将最终浓度0.5nM的测试肽和IL-23的连续稀释液(Humanzyme第HZ-1261号)添加至96孔组织培养盘(Corning第CLS3894号)中的各孔中。在5×10E5细胞/孔下添加于补充有10％FBS的RPMI-1640培养基(Thermo Scientific第11875093号)中培养的DB细胞(ATCC#CRL-2289)，并且在5％CO2潮湿培育箱中在37℃下培育30分钟。根据制造商的两种培养盘分析方案，使用Cisbio HTRF pSTAT3(Tyr705)细胞分析套组(Cisbio第62AT3PEH号)检测细胞裂解物中的磷酸基-STAT3量的变化。由这些资料确定的IC50值展示于表E1A和表E1B中。在未展示或其标记为“0”的情况下，数据尚未确定。
PBMC pSTAT3分析
将来自健康供体的冷冻保存的周边血液单核细胞(PBMC)解冻且在补充有CTL抗聚集洗涤液的ImmunoCult-XF T细胞扩增培养基(XF-TCEM)中洗涤两次。对细胞进行计数，以2×105个细胞/毫升补充有青霉素/链霉素及100ng/mL IL-1β(BioLegend，579404)的XF-TCEM再悬浮，并且在37℃下在5％CO2中在涂布有抗CD3(eBioscience，16-0037-85或BDPharmingen，555329)的组织培养烧瓶中培养。在培养第4天，收集PBMC，在补充有0.1％BSA(RPMI-BSA)的RPMI-1640中洗涤两次，并且在RPMI-BSA中在5％CO2中在37℃下在立式组织培养烧瓶中培育4小时。在此“不足”之后，将30μL RPMI-BSA中的总共6×104个细胞转移至用肽或DMSO预点样的384孔盘的各孔中。培育细胞30分钟，随后添加最终浓度为5ng/mL的IL-23。将细胞在37℃下在5％CO2中用细胞介素刺激30分钟，转移至冰上持续10分钟，并且溶解。细胞溶解物储存在-80℃下，直至使用磷酸基-STAT面板套组测量磷酸化STAT3(MesoScale Discovery，K15202D)
表E1A.本发明的附加例示性肽的IC50
Figure BDA0003846877400002011
Figure BDA0003846877400002021
Figure BDA0003846877400002031
Figure BDA0003846877400002041
Figure BDA0003846877400002051
Figure BDA0003846877400002061
Figure BDA0003846877400002071
Figure BDA0003846877400002081
Figure BDA0003846877400002091
Figure BDA0003846877400002101
Figure BDA0003846877400002111
Figure BDA0003846877400002121
*其中Cys和Cys或Pen和Pen形成二硫键；并且Abu和Cys或Abu和Pen形成硫醚键。
表E1B.本发明的其他例示性肽的IC50
Figure BDA0003846877400002122
Figure BDA0003846877400002131
Figure BDA0003846877400002141
Figure BDA0003846877400002151
Figure BDA0003846877400002161
Figure BDA0003846877400002171
Figure BDA0003846877400002181
Figure BDA0003846877400002191
实施例3：NK细胞BASED分析
通过阴性选择自健康供体的人类末梢血液纯化的自然杀手(NK)细胞(MiltenyiBiotech，目录号130-092-657)在以25ng/mL的IL-2(RnD，目录号202-IL-010/CF)存在下在完全培养基(含有10％FBS，L-麸酰氨酸和青霉素-链霉素的RPMI 1640)中培养。7天后，将细胞离心，并且在1E6个细胞/毫升下再悬浮于完全培养基中。将以预定EC50至EC75的重组IL-23和10ng/mL的IL-18(RnD，目录号B003-5)与不同浓度的肽混合，并且添加至以1E5个细胞/孔接种的NK细胞中。在20至24小时之后，使用Quantikine ELISA(RnD，目录号DIF50)定量上清液中的IFNγ。由这些资料确定的IC50值展示于表E2A和表E2B中。在未展示的情况下(N/A)，数据尚未确定。
表E2.一级细胞株中例示性肽抑制剂的IC50(NK细胞分析)
Figure BDA0003846877400002192
Figure BDA0003846877400002201
Figure BDA0003846877400002211
Figure BDA0003846877400002221
Figure BDA0003846877400002231
实施例4：模拟肠液(SIF)、模拟胃液(SGF)和氧化还原条件下肽抑制剂的稳定性
在模拟肠液(SIF)和模拟胃液(SGF)中进行研究，以评估本发明的肽抑制剂的胃稳定性。另外，进行研究以评估本发明的肽抑制剂的氧化还原稳定性。
SIF通过将6.8g磷酸二氢钾和10.0g胰酶添加至1.0L水中制备。溶解后，使用NaOH将pH调节至6.8。首先制备DMSO储备液(2mM)以用于测试化合物。将DMSO溶液的等分试样投配至各含有0.5mL SIF的6个个别试管中，使各试管预温热至37℃。最终测试化合物浓度为20μm。在实验期间，将瓶保持在台式
Figure BDA0003846877400002232
中。在各时间点(0、5、10、20、40、60或360分钟或24小时)，将1.0mL含有1％甲酸的乙腈添加至一个瓶中以终止反应。在4℃下储存样品，直至实验结束。在取样最终时间点之后，混合试管且随后在3,000rpm下离心10分钟。移除上清液的等分试样，1:1稀释至含有内标的蒸馏水中，并且通过LCMS/MS分析。基于测试与化合物与内标的峰面积反应比率来计算各时间点时剩余的百分比。时间0设定成100％，并且相对于时间0计算所有较晚时间点。通过使用Graphpad拟合至一阶指数衰减等式来计算半衰期。SIF分析中的稳定性展示于表E9和E10中。
SGF通过添加20mg NaCl、32mg猪胃蛋白酶(MP Biochemicals，目录02102599)和70μl HCl至10ml水(最终pH＝2)中来制备。在37℃下预温热SGF的等分试样(各0.5ml)。为了开始反应，将1μl肽储备溶液(10mM于DMSO中)添加至0.5ml SGF中且充分混合，使得最终肽浓度为20μM。反应物在37℃下在平缓震荡下培育。在各时间点(0、15、30、60分钟)时，移除50μl等分试样且添加至含有0.1％甲酸的200μl乙腈中，以淬灭反应。将样品储存在4℃下，直至实验结束且在10,000rpm下离心5分钟。移除上清液的等分试样，1:1稀释至含有内标的蒸馏水中，并且通过LCMS/MS分析。基于测试与化合物与内标的峰面积反应比率来计算各时间点时剩余的百分比。时间0设定成100％，并且相对于时间0计算所有较晚时间点。通过使用GraphPad拟合至一阶指数衰减等式来计算半衰期。SGF分析中的稳定性展示于表E3中。
表E3.模拟肠液(SIF)和模拟胃液(SGF)中例示性肽抑制剂的稳定性
Figure BDA0003846877400002241
Figure BDA0003846877400002251
Figure BDA0003846877400002261
Figure BDA0003846877400002271
§所用基质为标准SIF浓度的100倍稀释。
实施例5：人类和食蟹猕猴(猴)粪便中的肽抑制剂的稳定性
在人类或食蟹猕猴粪便匀浆中进行研究，以评估本发明的肽抑制剂的胃肠稳定性。
通过向每克粪便(混合的新收集的人类或食蟹猕猴粪便)中添加4mL生长培养基(1公升含有2g蛋白胨水粉末，2g酵母抽提物，0.1g NaCl，0.04g KH2PO4，0.01g CaCl2·6H2O，0.01g MgSO4·7H2O，2mL Tween 80，0.5g胆汁盐，0.5g L-半胱氨酸HCl，2g NaHCO3和10μL维生素K，pH调节至6.8且通过经由0.22μm过滤器过滤来灭菌)制备出粪便匀浆(20％)。使悬浮液涡旋以分解大凝集块，并且使用珠粒研磨机均质器均质化。以2800×g离心匀浆15分钟。取出上清液且用于培育。首先制备DMSO储备液(10mM)以用于测试化合物。在调节成37℃的厌氧室中进行培育。将DMSO溶液的等分试样投配至20％粪便匀浆的1.0mL等分试样中，使其预温热至37℃。最终测试化合物浓度为20μm。在各时间点(0、20分钟、1、3、6或24小时)时，取出各培育混合物的100μL等分试样且添加至含有300μL 50％乙腈/50％甲醇和内标的单独试管中，以终止反应。自厌氧室取出样品且储存在4℃下，直至实验结束。在取样最终时间点之后，混合试管且随后在3,000rpm下离心10分钟。移除上清液的等分试样，1:1稀释至含有0.1％甲酸的蒸馏水中，并且通过LC/MS/MS分析。基于测试与化合物与内标的峰面积反应比率来计算各时间点时剩余的百分比。时间0设定成100％，并且相对于时间0计算所有较晚时间点。通过使用Graphpad或Excel拟合至一阶指数衰减等式来计算半衰期。粪便匀浆分析中的稳定性展示于表中。
实施例6：大鼠血浆中的肽抑制剂的稳定性
在37℃下将所关注肽(20μM)与预温热大鼠血浆(SD大鼠，混合性别合并，EDTA，经由0.22μm过滤，BioreclamationIVT)一起培育。在至多24小时的各种时间点(例如0、0.25、1、3、6和24小时)时获取等分试样，并且立即用4体积的有机溶剂(乙腈/甲醇(1:1)和0.1％甲酸，含有1μM内标)淬灭。将淬灭的样品储存在4℃下，直至实验结束且在4,000rpm下离心10分钟。用去离子水将上清液1:1稀释且使用LC-MS分析。根据峰值面积比率(内标内的分析物)计算在各时间点时相对于时间零时的初始量的剩余的百分比。通过使用GraphPad拟合至一阶指数衰减等式来计算半衰期。
表E4.人类粪便、猴粪便和大鼠血浆中例示性肽抑制剂的稳定性
Figure BDA0003846877400002281
Figure BDA0003846877400002291
Figure BDA0003846877400002301
Figure BDA0003846877400002311
Figure BDA0003846877400002321
本说明书中提及和/或申请数据表中所列的以上美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外来专利、外来专利申请和非专利公开中的全部全文以引用的方式并入本文中。
根据以上内容应了解，尽管已出于说明的目的在本文中描述本发明的特定实施方案，但可在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，本发明不受除随附权利要求书以外的限制。

Claims (186)

1.一种介白素-23受体的单环肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列，
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为Cit、Glu、Gly、取代的Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Gln或Asp；
X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val；
X7为未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-高Gln、Cit、Glu、Phe、取代的Phe、Tyr、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、Lys(b-Ala)、Lys(Gly)、Lys(苯甲基，Ac)、Lys(丁基，Ac)、Lys(异丁基，Ac)、Lys(丙基，Ac)或Trp；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为Tyr或取代的Tyr、未取代的Phe或被以下取代的Phe：卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰氨基乙氧基；并且
X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、2Quin、3Quin、1-Nal、未取代的Trp或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、Acvc、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、Lys或Aib；
X13为任何氨基酸；
X14为任何氨基酸；
并且
i)X15为除His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal外的任何氨基酸；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2；
或
ii)X15为His、(D)His、取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal、4三唑Ala或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp；并且所述化合物不为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-NH2；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure FDA0003846877390000031
Figure FDA0003846877390000032
并且
5Pyal为5-嘧啶取代的丙氨酸：
Figure FDA0003846877390000033
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
并且
其中所述肽抑制剂抑制介白素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
2.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为除以下之外的任何氨基酸：His、(D)His或取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal；X16为Sarc、aMeLeu、(D)NMeTyr、His、(D)Thr、bAla、Pro或(D)Pro；并且所述化合物不为
Ac-[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2。
3.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Ia)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Ia)
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；X15为任何氨基酸；并且所述化合物不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
4.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Ib)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Ib)
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；X15为任何氨基酸。
5.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Ic)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Ic)
其中Pal为2Pal、3Pal或4Pal；X16不存在；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure FDA0003846877390000041
并且X4和X9形成二硫键或硫醚键。
6.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Id)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-[His']-X16(Id)
其中His'为His或3-MeHis；X16不存在；并且X4和X9形成二硫键或硫醚键。
7.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为任何氨基酸；X16为bA、aMe(D)Tyr、(D)NMeTyr、Sarc、Pro或(D)Pro；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-NNPG-NH2；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[bA]-NH2。
8.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为任何氨基酸；X16为bA、aMe(D)Tyr、(D)NMeTyr、Sarc、Pro或(D)Pro，
并且所述化合物不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
9.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为任何氨基酸；X16为(D)NMeTyr或Sarc；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
10.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为3Quin、Asn、His、(D)His、(D)Leu、(D)Lys、3-Pal、4-Pal、Phe、取代的Phe、(D)Thr、取代的Trp或(D)Val；X16为(D)NMeTyr或Sarc；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
11.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X16为(D)NMeTyr。
12.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X16为Sarc；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
13.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为His、(D)Lys、3-Pal或4-Pal；X16为(D)NMeTyr或Sarc；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
14.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为Asn、His、(D)、His、(D)Leu、(D)Lys、3-Pal、取代或未取代的Phe、(D)Thr或(D)Val；X16为(D)NMeTyr。
15.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为3Quin、Asn、His、(D)His、(D)Leu、(D)Lys、3-Pal、4-Pal或取代的Trp；
X16为Sarc；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
16.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为(3-Me)His、3-Pal或4-Pal；并且X16不存在、为Sarc或(D)NMeTyr。
17.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为(3-Me)His或3-Pal；并且X16不存在或为Sarc。
18.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为3-Pal；并且X16为Sarc。
19.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为Asn、His、(D)Lys或3-Pal；X16为(D)NMeTyr或Sarc；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sarc]-NH2；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[Sarc]-NH2。
20.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为5-Pyal、(D)His、(1-Me)His、(3-Me)His、2-Pal或3-Pal；并且X16不存在；并且所述肽抑制剂不为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-NH2。
21.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为5-Pyal、(1-Me)His或(3-Me)His；并且X16不存在。
22.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为5-Pyal或(3-Me)His；并且X16不存在。
23.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为His、(D)His、或取代或未取代的His、2Pal、3Pal、4Pal或5Pyal；并且X16不存在、为(D)aMeTyr、(D)NMeTyr或除以下之外的任何氨基酸：THP、取代或未取代的Phe、取代或未取代的(D)Phe、取代或未取代的His、取代或未取代的(D)His、取代或未取代的Trp、取代或未取代的2-Nal或N取代的Asp。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4或X9独立地为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen；并且X4与X9之间的键为二硫键。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为Pen。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
28.根据权利要求1至3中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Pen或(D)Pen。
29.根据权利要求1至23中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Pen。
30.根据权利要求1至23中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为Pen并且X9为Pen，并且所述键为二硫键。
31.根据权利要求1至23中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4或X9为Abu；并且X4与X9之间的键为硫醚键。
32.根据权利要求1至23中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为Abu。
33.根据权利要求1至27或31至32中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
34.根据权利要求1至26或28至32中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Pen或(D)Pen。
35.根据权利要求1至26或28至32中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Pen。
36.根据权利要求1至27或31至33中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Cys。
37.根据权利要求1至24、27至29或31至32中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为Abu并且X9为Cys或Pen，并且所述键为硫醚键。
38.根据权利要求1至24、27至29或31至32中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为Abu并且X9为Cys，并且所述键为硫醚键。
39.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(IIa)、(IIb)或(IIc)的氨基酸序列：
Pen-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIa)，
Abu-X5-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIb)，或
Abu-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIc)，
其中X5-X8和X10-X14如权利要求1中所述；X15为His、(D)His、或取代或未取代的His、2Pal、3Pal或4Pal，并且X16为任何氨基酸；或X15为任何氨基酸，并且X16为Sarc；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化；或所述肽抑制剂经由Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为2Pal、3Pal或4Pal，并且X16为任何氨基酸。
41.根据权利要求1至39中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为His或3MeHis；并且X16为任何氨基酸。
42.根据权利要求1至39中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为任何氨基酸，并且X16为Sarc。
43.根据权利要求1至39中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为任何氨基酸，并且X16为(D)NMeTyr。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X5为Asn、Ser、Gln或Glu。
45.根据权利要求1至43中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X5为Asn或Gln。
46.根据权利要求1至43中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X5为Asn。
47.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIa)，
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIb)，
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIIc)，或
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IIId)，
其中X6-X8和X10-X14如权利要求1中所述；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure FDA0003846877390000101
并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
48.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVa)，
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVb)，
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVc)，
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(IVd)，Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(IVe)，
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(IVf)，
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(IVg)，或
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(IVh)，
其中X6-X8和X10-X14如权利要求1中所述；X15为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X6为Thr。
50.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Va)，
Pen-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Vb)，
Abu-Asn-Thr-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Vc)，或
Abu-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(Vd)，
其中X7-X8和X10-X14如权利要求1中所述；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure FDA0003846877390000111
并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
51.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)或(VIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIa)，
Pen-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIb)，
Abu-Asn-Thr-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIc)，
Abu-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VId)，
Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIe)，
Pen-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIf)，
Abu-Asn-Thr-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIg)(SEQ ID NO:536)，或
Abu-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIh)，
其中X7-X8和X10-X14如权利要求1中所述；X15为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLys(Ac)、Lys(Ac)或Glu。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X8为Gln。
54.根据权利要求1至51中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X8为Lys(Ac)。
55.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)或(VIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(VIIa)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(VIIb)，Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(VIIc)(SEQ ID NO:448)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(VIId)，
其中X7和X10-X14如权利要求1中所述；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure FDA0003846877390000131
并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
56.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、(VIIIf)、(VIIIg)或(VIIIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIIIa)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIIIb)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIIIc)，
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(VIIId)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIIIe)(SEQ IDNO:450)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIIIf)(SEQ IDNO:451)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIIIg)(SEQ IDNO:452)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(VIIIh)(SEQ IDNO:453)，
其中X7和X10-X14如权利要求1中所述；X15为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)]、Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]或Phe(4-CONH2)。
58.根据权利要求1至56中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]或Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]。
59.根据权利要求1至56中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]。
60.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IXa)(SEQ IDNO:454)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IXb)(SEQ IDNO:455)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IXc)(SEQ IDNO:456)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-[Pal]-X16(IXd)(SEQ IDNO:457)，
其中X7和X11-X14如权利要求1中所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure FDA0003846877390000141
并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
61.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、(Xg)或(Xh)的氨基酸序列：
Pen Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Xa)(SEQ ID NO:458)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Xb)(SEQ ID NO:459)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Xc)(SEQ ID NO:460)，
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-Sarc(Xd)(SEQ ID NO:461，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Xe)(SEQID NO:462)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Xf)(SEQID NO:463)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Xg)(SEQID NO:464)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-(D)NMeTyr(Xh)(SEQID NO:465)，
其中X7和X11-X14如权利要求1中所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、Ala、环己基Ala、Lys或Aib。
63.根据权利要求1至61中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys或α-MeLeu。
64.根据权利要求1至61中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X12为α-MeLeu。
65.根据权利要求1至61中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X12为THP。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)、Lys、聚乙二醇化Lys、b-高Glu或Lys(Y2-Ac)；其中Y2为氨基酸。
67.根据权利要求1至65中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X13为Glu、Gln、Lys(Ac)或Lys。
68.根据权利要求1至65中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X13为Lys(Ac)或Lys。
69.根据权利要求1至65中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X13为Lys(Ac)。
70.根据权利要求1至65中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X13为Glu。
71.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-[Pal]-X16(XIa)(SEQ ID NO:466)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-[Pal]-X16(XIb)(SEQ ID NO:467)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-[Pal]-X16(XIc)(SEQ ID NO:468)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-[Pal]-X16(XId)(SEQ ID NO:469)，
其中X7、X11和X14以及X14如权利要求1中所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure FDA0003846877390000171
并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
72.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)或(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIg)或(XIIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIa)(SEQ ID NO:470)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIb)(SEQ ID NO:471)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIc)(SEQ ID NO:472)，
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIId)(SEQ ID NO:473)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIe)(SEQ ID NO:474)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIf)(SEQ ID NO:475)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIg)(SEQ ID NO:476)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-X14-X15-(D)NMeTyr(XIIh)(SEQ ID NO:477)，
其中X7、X11和X14如权利要求1中所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
73.根据权利要求1至72中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高-Lys(Ac)或Lys(Ac)。
74.根据权利要求1至72中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X14为Asn。
75.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)或(XIIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XIIIa)(SEQ ID NO:478)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XIIIb)(SEQ ID NO:479)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XIIIc)(SEQ ID NO:480)，
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XIIId)(SEQ ID NO:481)，
其中X7和X11如权利要求1中所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；
其中2Pal为2-吡啶基取代的丙氨酸，并且3Pal为3-吡啶基取代的丙氨酸，并且4Pal为4-吡啶基取代的丙氨酸
Figure FDA0003846877390000191
并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
76.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XIVg)或(XIVh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XIVa)(SEQ ID NO:482)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XIVb)(SEQ ID NO:483)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XIVc)(SEQ ID NO:484)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XIVd)(SEQ ID NO:485)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XIVe)(SEQ ID NO:486)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XIVf)(SEQ ID NO:487)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XIVg)(SEQ ID NO:488)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XIVh)(SEQ ID NO:489)，
其中X7和X11如权利要求1中所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
77.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为未取代或被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、苯基、取代的苯基或噻吩基；并且X11如权利要求1中所述。
78.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为被以下取代的Trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、苯基、取代的苯基或噻吩基；并且所述取代位于4-、5-、6-或7-位置。
79.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为被以下取代的Trp：氰基、F、Cl、Br、I、Me、Et、i-Pr、n-Pr、n-Bu、t-Bu、CF3、羟基、OMe、OEt；并且所述取代位于4-、5-、6-或7-位置。
80.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为被以下取代的Trp：i)未取代或被以下取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤烷基、芳基羟基、烷氧基或卤烷氧基；或ii)噻吩基。
81.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为被苯基取代的Trp，所述苯基是未取代或被以下取代的：Me、Et、n-Pr、i-Pr、t-Bu、OMe、OEt、Cl、F、CF3、OCF3、苯基、取代的苯基或酰胺基。
82.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为被以下取代的Trp：未取代的苯基或未取代的噻吩基。
83.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为被7-Ph取代的Trp。
84.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为被以下取代的Trp：5-F、6-F、7-F、5-Cl、6-Cl、7-Cl、5-Me、6-Me、7-Me、5-OH、6-OH、7-OH、5-OMe、6-OMe或7-OMe。
85.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为被以下取代的Trp：7-Me、5-F、7-F、6-Cl、6-Me、4-OMe、5-OMe或5-Br。
86.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为被以下取代的Trp：7-Me、6-Me、4-OMe或6-Cl。
87.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为被7-Me或7-Ph取代的Trp。
88.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为被7-ME取代的Trp。
89.根据权利要求1至76中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为被7-Ph取代的Trp。
90.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(XVa)、(XVb)、(XVc)或(XVd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVa)(SEQ ID NO:490)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVb)(SEQ ID NO:491)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVc)(SEQ ID NO:492)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVd)(SEQ ID NO:493)，
其中X11如权利要求1中所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
91.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(XVIa)、(XVIb)、(XVIc)、(XVId)、(XVIe)、(XVIf)、(XVIg)或(XVIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIa)(SEQ ID NO:494)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIb)(SEQ ID NO:495)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIc)(SEQ ID NO:496)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVId)(SEQ ID NO:497)，
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIe)(SEQ ID NO:498)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIf)(SEQ ID NO:499)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIg)(SEQ ID NO:500)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIh)(SEQ ID NO:501)，
其中X11如权利要求1中所述；F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
92.根据权利要求1至91中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。
93.根据权利要求1至91中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X11为2-Nal或1-Nal。
94.根据权利要求1至91中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X11为2-Nal。
95.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)或(XVIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVIIa)(SEQ ID NO:502)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVIIb)(SEQ ID NO:503)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVIIc)(SEQ ID NO:504)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-[Pal]-X16(XVIId)(SEQ ID NO:505)，
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；Pal为2Pal、3Pal或4Pal；并且X16为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
96.根据权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XVIIIc)、(XVIIId)、(XVIIIe)、(XVIIIf)、(XVIIIg)或(XVIIIh)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIIIa)(SEQ ID NO:506)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIIIb)、(SEQ ID NO:507)
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIIIc)(SEQ ID NO:508)，
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-Sarc(XVIIId)(SEQ ID NO:509)，
Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIIIe)(SEQ ID NO:510)，
Pen-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIIIf)(SEQ ID NO:511)，
Abu-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIIIg)(SEQ ID NO:512)，或
Abu-Gln-Thr-[W(7-Me)]-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-Lys(Ac)-Asn-X15-(D)NMeTyr(XVIIIh)(SEQ ID NO:513)，
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；X15为任何氨基酸；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
97.根据权利要求1至96中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为2Pal、3Pal、4Pal、His、(D)His、Lys、(D)Lys、Leu、(D)Leu、2Quin或3Quin。
98.根据权利要求1至96中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为3Pal、4Pal、His、(D)His、(D)Lys或(D)Leu。
99.根据权利要求1至96中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为3Pal、His、(D)Lys或(D)Leu。
100.根据权利要求1至96中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为His。
101.根据权利要求1至96中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X15为3Pal。
102.根据权利要求1至101中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X16不存在。
103.根据权利要求90至102中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中W(7-Me)被W(7-Ph)置换。
104.根据权利要求1至103中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z)的结构：
R1-X-R2(Z)
其中
R1为氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；X为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或式(II)-(XVIIId)中的任一者的氨基酸序列；并且R2为OH、NH2或N(H)Me。
105.根据权利要求104所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z')
其中
R1为氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独或作为前述任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；并且R2为OH、NH2或N(H)Me。
106.根据权利要求105所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)。
107.根据权利要求105至106中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为Pen。
108.根据权利要求105至107中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Pen或(D)Pen。
109.根据权利要求105至108中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X9为Pen。
110.根据权利要求105至109中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X4为Pen并且X9为Pen，并且所述键为二硫键。
111.根据权利要求105至110中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-A)
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
112.根据权利要求105至111中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X5为Asn、Ser、Gln或Glu。
113.根据权利要求105至112中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X5为Asn。
114.根据权利要求105至113中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-B)
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
115.根据权利要求105至114中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X6为Thr。
116.根据权利要求105至115中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-C)
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
117.根据权利要求105至116中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLys(Ac)、Lys(Ac)或Glu。
118.根据权利要求105至117中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X8为Lys(Ac)。
119.根据权利要求105至118中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-D)其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
120.根据权利要求105至119中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)]、Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]或Phe(4-CONH2)。
121.根据权利要求105至120中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]或Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]。
122.根据权利要求105至121中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]。
123.根据权利要求105至122中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-E)(SEQ ID NO:514)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
124.根据权利要求105至123中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。
125.根据权利要求105至124中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X11为2-Nal或1-Nal。
126.根据权利要求105至125中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X11为2-Nal。
127.根据权利要求105至126中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-F)(SEQ ID NO:515)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
128.根据权利要求105至127中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、Ala、环己基Ala、Lys或Aib。
129.根据权利要求105至128中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X12为THP。
130.根据权利要求105至129中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-X13-X14-X15-X16-R2(Z'-G)(SEQ ID NO:516)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
131.根据权利要求105至130中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X13为Glu、Gln、Lys(Ac)或Lys。
132.根据权利要求105至131中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X13为Glu。
133.根据权利要求105至132中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-X14-X15-X16-R2(Z'-H)(SEQ ID NO:517)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
134.根据权利要求105至133中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X14为Asn。
135.根据权利要求105至134中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-X7-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-X15-X16-R2(Z'-I)(SEQ ID NO:518)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
136.根据权利要求105至135中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为Trp或被烷基或苯基取代的Trp；并且所述取代位于4-、5-、6-或7-位置。
137.根据权利要求105至136中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为Trp或被以下取代的Trp：Me、Et、i-Pr、n-Pr、n-Bu、t-Bu或苯基；并且所述取代位于4-、5-、6-或7-位置。
138.根据权利要求105至137中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为Trp或被以下取代的Trp：5-Me、6-Me、7-Me、5-苯基、6-苯基或7-Ph。
139.根据权利要求105至138中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为Trp或被以下取代的Trp：7-Me、6-Me或7-Ph。
140.根据权利要求105至139中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为Trp或被以下取代的Trp：7-Me或7-Ph。
141.根据权利要求105至140中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X7为7-Me取代的Trp。
142.根据权利要求105至141中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-X3-Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-X15-X16-R2(Z'-J)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
143.根据权利要求105至142中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X3不存在或为(D)Arg。
144.根据权利要求105至143中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X3不存在。
145.根据权利要求105至143中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中X3为(D)Arg。
146.根据权利要求105至143中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
R1-Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-X15-X16-R2(Z'-K)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
147.根据权利要求105所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X3不存在或为(D)Arg；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys或Pen；
X5为Ala、(烯丙基)Gly、Ile、Leu、Asn、Nle或Gln；
X6为Asp或Thr；
X7为(7-甲基)Trp、(4-F)Trp或Trp；
X8为Cit、Lys(Ac)、Lys(苯甲基，Ac)、Lys(丁基，Ac)、Lys(异丁基，Ac)、Lys(丙基，Ac)、Gln、4-金刚烷基-Phe、(4-AcNH)Phe或Tyr；
X9为Cys、α-MeCys或Pen；
X10为Phe或取代的Phe、Tyr或取代的Tyr；
X11为2-Nal；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、Acpx、Acvc、α-MeLys或α-MeLeu；
X13为α-甲基Glu、Glu或Lys(Ac)；并且
X14为Asn。
148.根据权利要求104至147中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-C20烷酰基。
149.根据权利要求104至148中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中R1为H或Ac。
150.根据权利要求104至149中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中R1为Ac。
151.根据权利要求104至150中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2或N(H)Me。
152.根据权利要求104至151中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2。
153.根据权利要求105至151中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
R1为Ac；
X3不存在或为(D)Arg；
X4为Pen；
X5为Asn；
X6为Thr；
X7为Trp或(7-Me)Trp或(7-Ph)Trp；
X8为Lys(Ac)；
X9为Pen；
X10为Phe(2-氨基乙氧基)；
X11为2-Nal；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)；
X13为Gln；
X14为Asn；并且
R2为NH2或N(H)Me。
154.根据权利要求153所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
R1为Ac；
X3不存在；
X4为Pen；
X5为Asn；
X6为Thr；
X7为7-甲基Trp；
X8为Lys(Ac)；
X9为Pen；
X10为Phe(2-氨基乙氧基)；
X11为2-Nal；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)；
X13为Glu；
X14为Asn；并且
R2为NH2或N(H)Me。
155.根据权利要求105至154中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为Aib、β-Ala、(D)Phe、(D)Lys、(D)Leu、(D)Orn、取代的(D)Phe、(D)Arg、(D)Val、(D)Tyr、Phe、Hph、Asn、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、取代的Tyr或Tyr；并且
X16为β-Ala、(D)NMeTyr、(D)Pro、NMeTyr、Pro或Sarc。
156.根据权利要求105至154中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为3Pal、取代的3Pal、4Pal、4-三唑-Ala、(D)His、His或取代的His；并且
X16不存在、为Aib、α-MePro、(D)Leu、(D)NMeTyr、(D)Pro、(D)Tyr、取代的Gly、MeLeu、MeNLe、Pro、Paf、4-二-氟-Pro、Sarc或Tyr。
157.根据权利要求105至154或156中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为(D)His、取代的His、2Pal、3Pal、4Pal、4三唑Ala或5Pyal；并且
X16不存在、为(D)NMeTyr或Sarc。
158.根据权利要求105至154、156、157中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为(3-Me)His或3Pal；并且
X16不存在或为Sarc。
159.根据权利要求105至154或156至158中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
Ac-Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-[3-Pal]-X16-NH2(Z'-L)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
160.根据权利要求105至159中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(Z')的结构：
Ac-Pen-Asn-Thr-[W(7-Me)]-Lys(Ac)-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-THP-Glu-Asn-X15-Sarc-NH2(Z'-M)
其中F(4-2-ae)为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]，并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
161.根据权利要求105至154或156至160中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中
X15为3Pal；并且X16为Sarc。
162.一种介白素-23受体的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂包含或为表E1A和表E1B中的任一者中所阐述的氨基酸序列中的任一者；或其药学上可接受的盐。
163.根据权利要求162所述的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂包含或为下列氨基酸序列中的任一者：
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-dK-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:1)；
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Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:120)；
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Ac-[Pen]-N-T-[W(4-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:157)；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:158)；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:159、285)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(5-Ca)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:160)；
Ac-[Pen]-N-T-[Trp_4氮杂]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:161)；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:162)；
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:163)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(5Pyal)]-NH2(SEQ ID NO:164)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-Me-Lys]-[Lys(Ac)]-N-[(5Pyal)]-NH2(SEQ ID NO:165)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(1-Me)His]-NH2(SEQ ID NO:166)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(1-Me)His]-NH2(SEQ ID NO:167)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-Me-Lys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ IDNO:168)；
并且其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化；
或其药学上可接受的盐。
164.根据权利要求163所述的肽抑制剂，其中所述肽包括或为：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-NH2(SEQ ID NO:80)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:104)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:108)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:110)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:112)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Quin]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:118)；
Ac-[Pen]-S-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-S-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:124)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-S-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:125)；
并且其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化；
或其药学上可接受的盐。
165.根据权利要求163所述的肽抑制剂，其中所述肽包括或为：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:105)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:106)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:117)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:126)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:127)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:134)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:135)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:136)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:137)；或
Ac-[Pen]-E-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:139)；
并且其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化；
或其药学上可接受的盐。
166.根据权利要求162所述的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂包含或为下列氨基酸序列中的任一者：
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:201)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[(D)His]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:202)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Orn]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:203)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Ser]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:204)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Phe]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:205)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:206)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[(D)Tyr]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:207)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-P-NH2(SEQ ID NO:208)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-[(D)Pro]-NH2(SEQ ID NO:209)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Phe(4-CONH2)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:210)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-(D)Phe[4-NH2]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:211)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-H-NH2(SEQ ID NO:212)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-H-N(H)Me(SEQ ID NO:213)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Phe(4-NH(Ac))]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:214)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Tyr]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:215)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:216)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)His]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:217)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[bAla]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:218)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[bAla]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:219)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[bAla]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:220)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-E-N-H-N(H)Me(SEQ ID NO:221)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-P-NH2(SEQ ID NO:222)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-[(D)Pro]-NH2(SEQ ID NO:223)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[bAla]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:224)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Val]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:225)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Arg]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:226)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[Hph]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:227)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-Phe[4-NH2]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:228)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-Phe[4-NH2]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:229)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-F-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:230)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[THP]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:231)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Leu]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:232)，
Ac-[(D)Arg]-[Cys]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[aMeCys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-H-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:233)，
Ac-[(D)Arg]-[Cys]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[aMeCys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Leu]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:234)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:235)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[bAla]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:236)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Val]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:237)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Arg]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:238)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Hph]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:239)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Tyr]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:240)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Tyr]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:241)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[4Pal]-NH2(SEQ ID NO:242)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Phe(4-CF3)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:243)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-Tyr_CHF2-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:244)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-P-NH2(SEQ ID NO:245)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[3Pal]-[(D)NMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:246)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:247)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[4Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:248)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Phe(2-胺基甲基)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:249)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Pro(4,4diF)]-NH2(SEQ ID NO:250)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[aMePro]-NH2(SEQ ID NO:251)，
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Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(N-乙酰基-N-苯甲基)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:335)，
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:339)，
Ac-[Pen]-L-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:347)，或
Ac-[Abu]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:373)，
并且其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-C硫醚键环化；
或其药学上可接受的盐。
167.根据权利要求163或166所述的肽抑制剂，其中所述肽为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:104)，
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:106)，
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:158、162、284)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:247、266)，
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:261)，或
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-N(H)Me(SEQ ID NO:267)，
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，
或其药学上可接受的盐。
168.根据权利要求167所述的肽抑制剂，其中所述肽为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:104)，
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，
或其药学上可接受的盐。
169.根据权利要求167所述的肽抑制剂，其中所述肽为
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:106)，
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，
或其药学上可接受的盐。
170.根据权利要求167所述的肽抑制剂，其中所述肽为
Ac-[Pen]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:158、162、284)，
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，
或其药学上可接受的盐。
171.根据权利要求167所述的肽抑制剂，其中所述肽为
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NOs:247、266)，
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，
或其药学上可接受的盐。
172.根据权利要求167所述的肽抑制剂，其中所述肽为
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[His(3-Me)]-[Sarc]-NH2(SEQ ID NO:261)，
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，
或其药学上可接受的盐。
173.根据权利要求167所述的肽抑制剂，其中所述肽为
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3Pal]-N(H)Me(SEQ ID NO:267)，
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化，
或其药学上可接受的盐。
174.一种聚核苷酸，所述聚核苷酸包含编码根据权利要求1至173中任一项所述的肽抑制剂的序列。
175.一种载体，所述载体包含根据权利要求174所述的聚核苷酸。
176.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至173中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
177.根据权利要求176所述的药物组合物，所述药物组合物还包含肠溶包衣。
178.根据权利要求177所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣在受试者的下胃肠道系统内保护和释放所述药物组合物。
179.一种用于治疗受试者中的炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn'sdisease)、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻(nontropical Sprue))、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸性球性胃肠炎、与放射性疗法或化学疗法相关的结肠炎、与如白血球黏附缺乏症-1的先天性免疫病症相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b型肝糖贮积病、赫曼斯基-普拉克症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、薛迪克-东氏症候群(Chediak-Higashi syndrome)和韦-奥二氏症候群(Wiskott-Aldrich Syndrome)、在直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术之后造成的结肠袋炎、胃肠癌、胰脏炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳房炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周围炎(pericholangitis)、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、牛皮癣、牛皮癣性关节炎或移植物抗宿主疾病的方法，所述方法包括向所述受试者提供有效量的根据权利要求1至173中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或者根据权利要求176至178中任一项所述的药物组合物。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述药物组合物通过经口、非经肠、静脉内、腹膜、皮内、皮下、肌内、鞘内、吸入、汽化、喷雾、舌下、颊内、非经肠、经直肠、眼内、吸入、局部、经阴道或局部施用途径提供给所述受试者。
181.根据权利要求179所述的用于治疗炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎或克隆氏病的方法，其中所述药物组合物经口提供给所述受试者。
182.根据权利要求179所述的用于治疗牛皮癣的方法，其中所述药物组合物经口、局部、非经肠、静脉内、皮下、腹膜或静脉内提供给所述受试者。
183.根据权利要求1至173中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或者根据权利要求176至178中任一项所述的药物组合物，其用于治疗受试者中的炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克隆氏病、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸性球性胃肠炎、与放射性疗法或化学疗法相关的结肠炎、与如白血球黏附缺乏症-1的先天性免疫病症相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b型肝糖贮积病、赫曼斯基-普拉克症候群、薛迪克-东氏症候群和韦-奥二氏症候群、在直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术之后造成的结肠袋炎、胃肠癌、胰脏炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳房炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周围炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、牛皮癣、牛皮癣性关节炎或移植物抗宿主疾病，包括向所述受试者提供有效量的根据权利要求1至173中任一项所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或者根据权利要求176至178中任一项所述的药物组合物。
184.根据权利要求183所述的用于用途的组合物，其中所述药物组合物通过经口、非经肠、静脉内、腹膜、皮内、皮下、肌内、鞘内、吸入、汽化、喷雾、舌下、颊内、非经肠、经直肠、眼内、吸入、局部、经阴道或局部施用途径提供给所述受试者。
185.根据权利要求183所述的用于用途的组合物，其用于治疗炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎或克隆氏病，其中所述药物组合物经口提供给所述受试者。
186.根据权利要求183所述的用于用途的组合物，其用于治疗牛皮癣，其中所述药物组合物经口、局部、非经肠、静脉内、皮下、腹膜或静脉内提供给所述受试者。
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