JP2023014346A - インターロイキン-23受容体のペプチド阻害剤および炎症性疾患を治療するためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、2017年1月18日出願の米国仮出願第62/447,778号に対する優先権を主張する。
本願と関連した配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、PRTH_027_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは、255KBであり、2018年1月18日に作成され、EFS-Webを介して電子的に提出されている。
明らかに、腸管内の自己免疫性炎症と関連したものを含む、IL-23関連疾患を治療および予防するために使用され得る、IL-23経路を標的とする新しい治療薬の必要性が、当該技術分野において依然としてある。加えて、腸の管腔側からのIL-23Rの特異的な標的化のための化合物および方法は、腸組織の局所炎症を患うIBD患者に治療的利益を提供し得る。本発明は、IL-23Rを結合して、IL-23結合およびシグナル伝達を阻害し、かつ経口投与に好適である新規のペプチド阻害剤を提供することによって、これらの必要性に対処する。
のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、式中、
X0は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X1は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X2は、(D)Asp、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2-Nal、Thr、Leu、(D)Gln、(D)Asn、IsoGlu、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X3は、(D)Arg、(D)Tyr、Gly、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X4は、Abu、Cys、(D)Cys、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、またはPenであり;
X5は、Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Pro、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはGlnであり;
X6は、Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、アルファ-MeThr、アルファ-MeSer、またはValであり;
X7は、Trp、Trp(5-F)、1-Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Trp(7-Aza)、またはPhe(3,4-ジメトキシ)であり;
X8は、Gln、アルファ-Me-Lys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys(Ac)、ベータ-ホモGln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはTrpであり;
X9は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはAbuであり;
X10は、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]、アルファ-MeTyr、またはPhe(4-CONH2)であり;
X11は、2-Nal、Trp、Trp(5-F)、Trp(7-Aza)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12は、4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン(THP)、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、またはAibであり;
X13は、Glu、Cit、Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MeGlu、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-Me-Asn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLysであり;
X14は、Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Asn、n-Leu、Gln、Ser、Tic、Trp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLys(Ac)であり;
X15は、Asn、Aib、ベータ-Ala、Cit、Gln、Asp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)であるか、または存在せず;
X16は、Glu、Phe、Lys、Asn、Trp、Gly、Thr、Pro、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X17は、Lys、Gly、Pro、The、Phe、Trp、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X18は、Gly、Lys、Glu、Phe、Thr、Arg、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X19は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X20は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X21は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X22は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X23は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず、
ペプチド阻害剤は、X4とX9との間の結合を介して環化し、
ペプチド阻害剤は、インターロイキン-23(IL-23)のIL-23受容体への結合を阻害する。
X0-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23(V)(配列番号238)
のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、式中、
X0は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X1は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X2は、(D)Asp、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2-Nal、Thr、Leu、(D)Gln、(D)Asn、IsoGlu、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X3は、(D)Arg、(D)Tyr、Gly、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、Lys(Ac)、Lys(Y1-Ac)であるか、または存在せず、式中、Y1は、アミノ酸であり;
X4は、Abu、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはPen(スルホキシド)であり;
X5は、Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Pro、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、Gln、Asp、またはCysであり;
X6は、Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、アルファ-MeThr、アルファ-MeSer、またはValであり;
X7は、Trp、Trp(5-F)、1-Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Trp(7-Aza)、またはPhe(3,4-ジメトキシ)であり;
X8は、Gln、アルファ-Me-Lys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys(Ac)、ベータ-ホモGln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、またはTrpであり;
X9は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはAbuであり;
X10は、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]、アルファ-MeTyr、またはPhe(4-CONH2)であり;
X11は、2-Nal、Trp、Trp(5-F)、Trp(7-Aza)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12は、4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン(THP)、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、Ala、シクロへキシルAla、Lys、またはAibであり;
X13は、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、アルファ-MeArg、アルファ-MeGlu、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-Me-Asn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、Lys、PEG化Lys、b-ホモGlu、またはLys(Y2-Ac)であり、
式中、Y2は、アミノ酸であり;
X14は、Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Asn、n-Leu、Gln、Ser、Tic、Trp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLys(Ac)であり;
X15は、Asn、Aib、ベータ-Ala、Cit、Gln、Asp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)であるか、または存在せず;
X16は、Glu、Phe、Lys、Asn、Trp、Gly、Thr、Pro、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAsp、Ala、Asp、Tyr、Arg、Leu、Gln、Ser、Ile、1-Nal、2-Nal、(D)Ala、(D)Asp、(D)Tyr、(D)Arg、(D)Leu、(D)Ser、(D)Ileであるか、または存在せず;
X17は、Lys、Gly、Pro、The、Phe、Trp、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X18は、Gly、Lys、Glu、Phe、Thr、Arg、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X19は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X20は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X21は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X22は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X23は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず、
ペプチド阻害剤は、X4とX9との間の結合を介して環化し、ペプチド阻害剤は、インターロイキン-23(IL-23)のIL-23受容体への結合を阻害する。
R1-X-R2(Z)
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ペプチド阻害剤を含み、式中、
R1は、結合、水素、C1~C6アルキル、C6~C12アリール、C6~C12アリール、C1~C6アルキル、C1~C20アルカノイルであり、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてPEG化型を含み;
R2は、結合、OH、またはNH2であり;
Xは、本明細書に記載されるアミノ酸配列のうちのいずれかを含むペプチドであり、式(I)、式(II)、式(IIIa)、(IVa)、式(V)、式(XII)~(XVIIIh)のアミノ酸配列、または本明細書の表に記載されるペプチド酸配列のうちのいずれかを含むペプチドを含む。
ゲノムワイド関連解析(GWAS)は、IL-23受容体(IL-23R)遺伝子の炎症性腸疾患(IBD)との有意な関連を実証しており、IL-23シグナル伝達の摂動が、この疾病ならびに他の炎症性疾病および疾患の原因に関連し得ることを示唆する。本発明は、IL-23Rの拮抗作用を通してIL-23経路を調節するための組成物および方法を提供する。
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載されるアミノ酸配列のうちのいずれかを有するペプチド、本明細書に記載されるペプチド配列のうちのいずれかを含む化合物を含む、本明細書に記載される構造のうちのいずれかを有する化合物、ならびにそのようなペプチドおよび化合物のうちのいずれかの二量体を含む。本発明に対するペプチド阻害剤は、例えば、架橋がX4とX9との間に導入される前および後に、X4とX9との間の結合を有しないペプチドおよび有するペプチドの両方を含む。本発明の例示的なペプチドは、添付の表のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列または構造を含む。
X0-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23(I)(配列番号241)
のアミノ酸配列を含み、式中、
X0は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず
X1は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X2は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X3は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X4は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、Pen、(D)Pen、Abu、または(D)Abuであり;
X5は、任意のアミノ酸であり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、任意のアミノ酸であり;
X8は、任意のアミノ酸であり;
X9は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、Pen、(D)Pen、Abu、または(D)Abuであり;
X10は、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]、アルファ-MeTyr、またはPhe(4-CONH2)であり;
X11は、Trp、Trp(5-F)、1-Nal、Trp(7-Aza)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または2-Nalであり;
X12は、4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン(THP)、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、またはAibであり;
X13は、Glu、Cit、Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MeGlu、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-Me-Asn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLysであり;
X14は、任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
X16は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X17は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X18は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X19は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず;
X20は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
のアミノ酸配列を含み、式中、
X0は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X1は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X2は、(D)Asp、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2-Nal、Thr、Leu、(D)Gln、(D)Asn、IsoGlu、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X3は、(D)Arg、(D)Tyr、Gly、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X4は、Abu、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、またはPenであり;
X5は、Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Pro、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはGlnであり;
X6は、Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、アルファ-MeThr、アルファ-MeSer、またはValであり;
X7は、Trp、Trp(5-F)、1-Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Trp(7-Aza)、またはPhe(3,4-ジメトキシ)であり;
X8は、Gln、アルファ-Me-Lys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys(Ac)、ベータ-ホモGln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはTrpであり;
X9は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはAbuであり;
X10は、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]、アルファ-MeTyr、またはPhe(4-CONH2)であり;
X11は、2-Nal、Trp、Trp(5-F)、Trp(7-Aza)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12は、4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン(THP)、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、またはAibであり;
X13は、Glu、Cit、Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MeGlu、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-Me-Asn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLysであり;
X14は、Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Asn、n-Leu、Gln、Ser、Tic、Trp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLys(Ac)であり;
X15は、Asn、Aib、ベータ-Ala、Cit、Gln、Asp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)であるか、または存在せず;
X16は、Glu、Phe、Lys、Asn、Trp、Gly、Thr、Pro、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X17は、Lys、Gly、Pro、The、Phe、Trp、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X18は、Gly、Lys、Glu、Phe、Thr、Arg、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X19は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X20は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X21は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X22は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X23は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず、
式中、X4およびX9は、互いと結合を形成することが可能である。
X0-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23(V)(配列番号238)
のアミノ酸配列を含み、式中、
X0は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X1は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X2は、(D)Asp、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2-Nal、Thr、Leu、(D)Gln、(D)Asn、IsoGlu、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X3は、(D)Arg、(D)Tyr、Gly、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、Lys(Ac)、Lys(Y1-Ac)であるか、または存在せず、式中、Y1が、アミノ酸であり;
X4は、Abu、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはPen(スルホキシド)であり;
X5は、Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Pro、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、Gln、Asp、またはCysであり;
X6は、Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、アルファ-MeThr、アルファ-MeSer、またはValであり;
X7は、Trp、Trp(5-F)、1-Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Trp(7-Aza)、またはPhe(3,4-ジメトキシ)であり;
X8は、Gln、アルファ-Me-Lys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys(Ac)、ベータ-ホモGln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、またはTrpであり;
X9は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはAbuであり;
X10は、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]、アルファ-MeTyr、またはPhe(4-CONH2)であり;
X11は、2-Nal、Trp、Trp(5-F)、Trp(7-Aza)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12は、4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン(THP)、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、Ala、シクロへキシルAla、Lys、またはAibであり;
X13は、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、アルファ-MeArg、アルファ-MeGlu、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-Me-Asn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、Lys、PEG化Lys、b-ホモGlu、またはLys(Y2-Ac)であり、式中、Y2は、アミノ酸であり;
X14は、Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Asn、n-Leu、Gln、Ser、Tic、Trp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLys(Ac)であり;
X15は、Asn、Aib、ベータ-Ala、Cit、Gln、Asp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)であるか、または存在せず;
X16は、Glu、Phe、Lys、Asn、Trp、Gly、Thr、Pro、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAsp、Ala、Asp、Tyr、Arg、Leu、Gln、Ser、Ile、1-Nal、2-Nal、(D)Ala、(D)Asp、(D)Tyr、(D)Arg、(D)Leu、(D)Ser、(D)Ileであるか、または存在せず;
X17は、Lys、Gly、Pro、The、Phe、Trp、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X18は、Gly、Lys、Glu、Phe、Thr、Arg、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X19は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X20は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X21は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X22は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X23は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず、
ペプチド阻害剤は、X4とX9との間の結合を介して環化し、ペプチド阻害剤は、インターロイキン-23(IL-23)のIL-23受容体への結合を阻害する。
R1-X-R2(XI)
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、式中、
R1は、結合、水素、C1~C6アルキル、C6~C12アリール、C6~C12アリール、C1~C6アルキル、C1~C20アルカノイル、アルキルスルホネート、酸、γ-GluまたはpGluであり、N末端に付加され、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてPEG化型(例えば、200Da~60,000Da)を含み;
R2は、結合、OH、またはNH2であり;
Xは、8~20個のアミノ酸または8~35個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
X2-X3-X4-X5-T-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(XII)(配列番号275)
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、
X2は、Arg、(D)Arg、Glnであるか、または存在せず;
X3は、(D)Arg、Phe、(D)Phe、Lys、(D)Lys、Lys(Y1-Ac)、(D)Lys(Y1-Ac)であるか、または存在せず、式中、Y1は、アミノ酸であるか、またはY1が存在せず;
X4は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、Abu、(D)Pen、Pen、(D)Penスルホキシド、またはPenスルホキシドであり;
X5は、Cit、Lys、Asn、Asp、Glu、Lys(Ac)、またはGlnであり;
X7は、Trp、置換Trp、または1-Nalであり;
X8は、Gln、Lys、Lys(Ac)、a-MeLeu、Cit、Glu、1-Nal、2-Nal、Trp、置換Trp、またはLys(Peg12)であり;
X9は、Cys、Abu、またはPenであり;
X10は、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe(Cmd)、またはPhe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]であり;
X11は、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12は、アルファ-MeLeu、Aib、Lys、シクロへキシルAla、テトラヒドロピランAla、またはLys(Peg12)であり;
X13は、Glu、b-ホモGlu、Lys、(D)Lys、Lys(Y2-Ac)、または(D)Lys(Y2-Ac)であり;式中、Y2がアミノ酸であるか、またはY2が存在せず;
X14は、Asn、Asp、Cit、またはLys(Ac)であり;
X15は、Asn、Lys、Lys(Ac)、Cit、Asp、Gly、Ala、b-Ala、またはSarcであり;
X16は、アミノ酸であるか、または存在せず;置換Trpは、ハロまたはアザTrpで置換されたTrpであり;
式中、X4およびX9は、ジスルフィド結合もしくはチオエーテル結合を形成することが可能であるか、またはジスルフィド結合もしくはチオエーテル結合を介して連結される。
X3-X4-X5-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XIII)(配列番号276)
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、X3、X4、X5、X8、X9、X12、X13、X14、またはX16は、式XIIについて記載される通りである。
X3-Abu-X5-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XIVa)(配列番号277);または
X3-Pen-X5-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XIVb)(配列番号278);
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、X3、X5、X8、X9、X12、X13、X14、またはX16は、式XIIについて記載される通りである。
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVa)(配列番号279);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVb)(配列番号280);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVc)(配列番号281);または
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVd)(配列番号:282);
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、X3、X8、X9、X12、X13、X14、またはX16は、式XIIについて記載される通りである。
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIa)(配列番号283);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIb)(配列番号284);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIc)(配列番号285);
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVId)(配列番号286);
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIe)(配列番号287);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIf)(配列番号288);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIg)(配列番号289);または
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIh)(配列番号290);
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、X3、X8、X12、X13、X14、またはX16は、式XIIについて記載される通りである。
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIa)(配列番号291);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIb)(配列番号292);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIc)(配列番号293);
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIId)(配列番号294);
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIe)(配列番号295);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIf)(配列番号296);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIg)(配列番号297);または
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIh)(配列番号298);
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、X3、X8、X12、X13、またはX16は、式XIIについて記載される通りである。
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIa)(配列番号299);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIb)(配列番号300);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIc)(配列番号301);
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIId)(配列番号302);
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIe)(配列番号303);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIf)(配列番号304);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIg)(配列番号305);または
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIh)(配列番号306);
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、X3、X8、X13、またはX16は、式XIIについて記載される通りである。
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン-23受容体のペプチド阻害剤を含み、ペプチド阻害剤は、式III:
R1-X-R2(III)
R1は、結合、水素、C1~C6アルキル、C6~C12アリール、C6~C12アリール、C1~C6アルキル、C1~C20アルカノイル、アルキルスルホネート、酸、γ-GluまたはpGluであり、N末端に付加され、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてPEG化型(例えば、200Da~60,000Da)を含み;
X0-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23(IIIa)(配列番号265)
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、
X0は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X1は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X2は、(D)Asp、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2-Nal、Thr、Leu、(D)Gln、(D)Asn、IsoGlu、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X3は、(D)Arg、(D)Tyr、Gly、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X4は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Pen、またはPenであり;
X5は、Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Pro、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはGlnであり;
X6は、Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、アルファ-MeThr、アルファ-MeSer、またはValであり;
X7は、Trp、Trp(5-F)、1-Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Trp(7-Aza)、またはPhe(3,4-ジメトキシ)であり;
X8は、Gln、アルファ-Me-Lys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys(Ac)、ベータ-ホモGln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはTrpであり;
X9は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Pen、またはPenであり;
X10は、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]、アルファ-MeTyr、またはPhe(4-CONH2)であり;
X11は、2-Nal、Trp、Trp(5-F)、Trp(7-Aza)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12は、4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン(THP)、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、またはAibであり;
X13は、Glu、Cit、Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MeGlu、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-Me-Asn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLysであり;
X14は、Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Asn、n-Leu、Gln、Ser、Tic、Trp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLys(Ac)であり;
X15は、Asn、Aib、ベータ-Ala、Cit、Gln、Asp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)であるか、または存在せず;
X16は、Glu、Phe、Lys、Asn、Trp、Gly、Thr、Pro、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X17は、Lys、Gly、Pro、The、Phe、Trp、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X18は、Gly、Lys、Glu、Phe、Thr、Arg、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X19は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X20は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X21は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X22は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X23は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず、
式中、X4およびX9は、ジスルフィド結合を形成することが可能である。
[Pen]-X5-X6-X7-X8-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン](配列番号266);
[Pen]-X5-X6-X7-X8-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-W-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)](配列番号267);または
[Pen]-X5-X6-X7-X8-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)](配列番号268)のうちのいずれかを含み、
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン-23受容体のペプチド阻害剤を含み、ペプチド阻害剤は、式IV:
R1-X-R2(IV)
X0-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23(IVa)(配列番号270)
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、
X0は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X1は、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X2は、(D)Asp、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2-Nal、Thr、Leu、(D)Gln、(D)Asn、IsoGlu、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X3は、(D)Arg、(D)Tyr、Gly、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X4は、Abu、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、またはPenであり;
X5は、Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Pro、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはGlnであり;
X6は、Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、アルファ-MeThr、アルファ-MeSer、またはValであり;
X7は、Trp、Trp(5-F)、1-Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Trp(7-Aza)、またはPhe(3,4-ジメトキシ)であり;
X8は、Gln、アルファ-Me-Lys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys(Ac)、ベータ-ホモGln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはTrpであり;
X9は、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはAbuであり;
X10は、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]、アルファ-MeTyr、またはPhe(4-CONH2)であり;
X11は、2-Nal、Trp、Trp(5-F)、Trp(7-Aza)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12は、4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン(THP)、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、またはAibであり;
X13は、Glu、Cit、Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MeGlu、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-Me-Asn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLysであり;
X14は、Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Asn、n-Leu、Gln、Ser、Tic、Trp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLys(Ac)であり;
X15は、Asn、Aib、ベータ-Ala、Cit、Gln、Asp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)であるか、または存在せず;
X16は、Glu、Phe、Lys、Asn、Trp、Gly、Thr、Pro、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X17は、Lys、Gly、Pro、The、Phe、Trp、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X18は、Gly、Lys、Glu、Phe、Thr、Arg、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X19は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X20は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X21は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X22は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X23は、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず、
式中、X4およびX9は、チオエーテル結合を形成することが可能である。
[Abu]-X5-X6-X7-X8-[Cys]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン](配列番号271);
[Abu]-X5-X6-X7-X8-[Cys]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-W-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)](配列番号272);または
[Abu]-X5-X6-X7-X8-[Cys]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)](配列番号273)のうちのいずれかを含み、
Alexa488-[PEG4]-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号71);
[ビオチン]-[PEG4]-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号89);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QT-[Trp(5-F)]-QC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-ENN-NH2(配列番号105);
Ac-シクロ[[Abu]-QT-[Trp(5-F)]-QC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-ENN-NH2(配列番号106);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-ENN-NH2(配列番号107);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-ENN-NH2(配列番号138);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[3-シクロへキシル-Ala]-ENN-NH2(配列番号147);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[Aib]-ENN-NH2(配列番号148);Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNY-NH2(配列番号159);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNR-NH2(配列番号161);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNQ-NH2(配列番号164);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNS-NH2(配列番号165);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号170);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Arg]-NH2(配列番号174);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号175);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Gln]-NH2(配列番号177);
(Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Lys]-NH2)2-DIG(配列番号184);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNG-NH2(配列番号195);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[β-Ala]-NH2(配列番号196);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Ahx]-NH2(配列番号197);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Sar]-NH2(配列番号198);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-(D)Asn)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号218);
Ac-[Lys(Ac-Glu)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号223);
Ac-[Lys(Ac-Phe)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号224);
Ac-[Lys(Ac-Tyr)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号225);
Ac-[Lys(Ac-Ser)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号226);
Ac-[Lys(Ac-Arg)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号227);
Ac-[Lys(Ac-Leu)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号228);
Ac-[Lys(Ac-Pro)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号229);
Ac-[(D)Lys(Ac-Glu)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号230);
Ac-[(D)Lys(Ac-Phe)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号231);
Ac-[(D)Lys(Ac-Tyr)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号232);
Ac-[(D)Lys(Ac-Ser)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号233);
Ac-[(D)Lys(Ac-Arg)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号234);
Ac-[(D)Lys(Ac-Leu)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号235);または
Ac-[(D)Lys(Ac-Pro)]-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号236)の配列を含むか、またはそれからなる。
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-QTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号1);
Ac-[Pen]-N-[Dab]-WQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号3);
Ac-[Pen]-NT-[2-Nal]-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号5);
Ac-[Pen]-NTWE-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号6);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-W-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号8);
Ac-[Pen]-NT-[Trp(5-F)]-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-W-[a-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号9);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-END-NH2(配列番号73)
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWEC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号75);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-ETWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号76);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWEC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-END-NH2(配列番号78);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-ETWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-END-NH2(配列番号79);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-ETWEC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号82);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-OH(配列番号83);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWEC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-OH(配列番号86);
[Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-ETWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-OH(配列番号87);
[NH2-PEG4]-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号88);
[NH2-PEG4]-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)-(PEG4-NH2)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号90);
[NH2-PEG4]-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)-(PEG4)-(ビオチン)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号91);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTW-[a-MeLeu]-C]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号93);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTW-[a-MeLys(Ac)]-C]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号95);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWWC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号100);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QT-[Trp(5-F)]-QC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号104);
Ac-シクロ[[(D)Abu]-NTWQ-[Pen]]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号136);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTW-[2-Nal]-C]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号139);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTW-[1-Nal]-C]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号140);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTW-[5-フルオロ-Trp]-C]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号141);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-OH(配列番号142);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-ND-NH2(配列番号143);
Ac-[Pen]-NTWE-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号145);
Ac-[Pen]-DTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号146);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTW-[Lys(PEG12)]-C]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-ENN-NH2(配列番号154);
Ac-[(D)Arg]-シクロ[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン]-[Lys(PEG12)]-NN-NH2(配列番号156);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NND-NH2(配列番号158);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNW-NH2(配列番号160);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNL-NH2(配列番号162);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNG-NH2(配列番号163);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-N-[Lys(Ac)]-NH2(配列番号166);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-ENN-NH2(配列番号168);
Ac-[Pen]-[Lys(Ac)]-TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号169);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Asp]-NH2(配列番号171);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Tyr]-NH2(配列番号172);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[2-Nal]-NH2(配列番号173);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Ala]-NH2(配列番号176);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Ser]-NH2(配列番号178);
Ac-[Lys(Ac)]-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号179);
Ac-[Lys(Ac)]-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号180);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Lys(Ac)]-NH2(配列番号181);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[Lys(Ac)]-NH2(配列番号182);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Lys]-NH2(配列番号183);
Ac-[Pen]-NT-[5-フルロ-Trp]-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号185);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[β-homo-Glu]-NN-NH2(配列番号186);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-[Cit]-N-NH2(配列番号188);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-N-[Cit]-NH2(配列番号189);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NG-NH2(配列番号190);
Ac-[Pen]-NTW-[Cit]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号191);
Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-N-[Sarc]-NH2(配列番号192);
Ac-[Pen]-[Cit]-TW-[Cit]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号193);
Ac-[Pen]-NTWQ[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[Deg]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号194);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Arg]-NH2(配列番号199);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号200);
Ac-[Pen]-NT-[Trp(5-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2(配列番号202);
Ac-[Pen]-NT-[Trp(5-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NNG-NH2(配列番号203);
(Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2)2-DIG(配列番号204);
(Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2)2-PEG4(配列番号207);
(Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH2)2-PEG13(配列番号208);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-Arg)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号209);
Ac-[Pen]-NTW[-Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-Tyr)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号210);
Ac-[Pen]-NTW[-Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-Asn)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号211);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-Thr)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号212);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-Asp)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号213);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-Leu)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号214);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-Phe)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号215);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-(D)Arg)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号216);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-(D)Tyr)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号217);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-(D)Thr)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号219);
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-(D)Asp)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号220);または
Ac-[Pen]-NTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac-(D)Phe)]-NN-[(D)Ile]-NH2(配列番号222)の配列を含むか、またはそれからなる。
本発明のペプチド阻害剤のうちのいずれかは、例えば、以下に記載されるようにさらに定義され得る。本明細書に記載されるさらなる決定的な特徴の各々が、任意のペプチド阻害剤に適用され得、特定の位置において指定されるアミノ酸が、さらなる決定的な特徴の存在を可能にすることが理解される。特定の実施形態では、これらの特徴は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(XII)~(XVIIIh)のペプチドのうちのいずれかに存在し得る。
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるか、または付随する表中の単量体ペプチド阻害剤のうちのいずれかの二量体を含む、本明細書に記載される単量体ペプチド阻害剤の二量体を含む。これらの二量体は、本明細書で使用される「ペプチド阻害剤」という一般用語の範囲内に入る。本発明の例示的な二量体もまた、付随する表に示され、これは、リンカーが後に続く括弧内の二量体化された単量体サブユニットを示す。別途記載のない限り、サブユニットは、それらのC末端を介して連結されている。ペプチド二量体にあるような「二量体」という用語は、2つのペプチド単量体サブユニットが連結されている化合物を指す。本発明のペプチド二量体阻害剤は、ホモ二量体をもたらす2つの同一の単量体サブユニット、またはヘテロ二量体をもたらす2つの同一ではない単量体サブユニットを含んでもよい。システイン二量体は、一方の単量体サブユニットのシステイン残基ともう一方の単量体サブユニットのシステイン残基との間のジスルフィド結合を通して連結された、2つのペプチド単量体サブユニットを含む。
(R1-X-R2)2-L(VI)
ある特定の実施形態では、単量体および二量体の両方を含む本発明のペプチド阻害剤は、親油性置換基およびポリマー部分などの1つ以上の共役した化学置換基を含み、これらは、本明細書において半減期延長部分と称され得る。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、親油性置換基は、血流中のアルブミンに結合し、それによりペプチド阻害剤を酵素的分解から保護し、したがってその半減期を強化すると考えられている。加えて、ポリマー部分は、半減期を強化し、血流中のクリアランスを低減すると考えられている。
本発明のペプチド阻害剤は、当業者に既知である多くの技術によって合成され得る。ある特定の実施形態では、単量体サブユニットは、付随する実施例に記載される技術を使用して、合成、精製、および二量体化される。ある特定の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤(またはその単量体サブユニット)を生成する方法を提供し、式I、II、または本明細書の表のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるペプチドを化学的に合成することを含む。他の実施形態では、ペプチドは、化学的に合成される代わりに、組み換え技術によって合成される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、二量体であり、方法は、ペプチド二量体阻害剤の両方の単量体サブユニットを合成し、次いで、2つの単量体サブユニットを二量体化して、ペプチド二量体阻害剤を生成することを含む。様々な実施形態では、二量体化は、本明細書に記載される様々な方法のうちのいずれかを介して達成される。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤(またはその単量体サブユニット)を生成する方法は、その合成後にペプチド阻害剤(またはその単量体サブユニット)を環化することをさらに含む。特定の実施形態では、環化は、本明細書に記載される様々な方法のうちのいずれかを介して達成される。ある特定の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤(またはその単量体サブユニット)を生成する方法を提供し、式(I)、(II)、(III)、(IV)、または付随する実施例もしくは表のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるペプチド内の2つのアミノ酸残基間の分子内結合、例えば、ジスルフィド、アミド、またはチオエーテル結合を導入することを含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞上のIL-23RへのIL-23結合を阻害する方法を含み、IL-23を本発明のペプチド阻害剤と接触させることを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳類細胞である。特定の実施形態では、方法は、インビトロまたはインビボで実施される。結合の阻害は、当該技術分野で既知の様々な習慣的な実験方法およびアッセイによって決定され得る。
the leading technologies.Ther.Delivery 2(12),1567-1573に記載されている。
本発明のペプチド阻害剤は、非侵襲的診断手技の一部として、ペプチド阻害剤がキレート基または検出可能な標識で標識される、マイクロPET撮像による腸炎の検出、評価、および診断のために使用されてもよい。一実施形態では、ペプチド阻害剤は、二官能性キレート剤と共役している。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、放射線標識されている。標識化ペプチド阻害剤は、次いで、対象に経口または直腸投与される。一実施形態では、標識化ペプチド阻害剤は、飲料水中に含まれる。ペプチド阻害剤の取り込みに続いて、対象の腸および消化管全体を通した炎症を可視化するために、マイクロPET撮像が使用され得る。
ペプチド阻害剤の合成
本発明のペプチド単量体を、Protein Technology’s Symphony複数チャネル合成器上で、Merrifield固相合成技術を使用して合成した。HBTU(O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)カップリング条件を使用して、ペプチドを接合組み立てた。一部のアミノ酸カップリングについては、PyAOP(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスポニウム(tripyrrolidinophosponium)ヘキサフルオロホスフェート)およびDIEA条件を使用した。C末端アミドを有するペプチドには、Rink Amide MBHA樹脂(100~200メッシュ、0.57mmol/g)を使用し、C末端酸を有するペプチドには、N-α-Fmoc保護アミノ酸を有する予め充填されたWang Resinを使用した。カップリング試薬(HBTUおよびDIEA事前混合)を、100mmol濃度で調製した。同様に、アミノ酸溶液を100mmol濃度で調製した。本発明のペプチド阻害剤を、医化学最適化および/またはファージディスプレイに基づき同定し、優れた結合および/または阻害特性を有するものを同定するためにスクリーニングした。
標準的なSymphonyプロトコルを使用して、ペプチドを構築した。ペプチド配列を以下の通り構築した。各反応バイアル内の樹脂(250mg、0.14mmol)を4mLのDMFで2回洗浄し、その後、10分間にわたって2.5mLの20% 4-メチルピペリジン(Fmoc脱保護)での処理を行った。その後、樹脂を濾過し、DMF(4mL)で2回洗浄し、N-メチルピペリフィンでさらに30分間再処理した。樹脂を再度洗浄し、DMF(4mL)で3回洗浄し、2.5mlのアミノ酸および2.5mlのHBTU-DIEA混合物の添加を続けた。45分間の頻繁な撹拌の後、樹脂を濾過し、DMF(各4ml)で3回洗浄した。本発明の典型的なペプチドに対して、二重カップリングを実施した。カップリング反応の完了後、この樹脂をDMFで3回(各4mL)洗浄してから、次のアミノ酸カップリングに進んだ。
樹脂(100μmol)を2mLのDCM(3×1分)、次いで、2mLのDCE(3×1分)で洗浄した後、DCE中のGrubbsの第一世代触媒の6mM溶液の2mLの溶液で処理した(樹脂置換に関して4.94mg mL-1;20mol%)。溶液を窒素下で一晩(12時間)還流させた後、排水した。樹脂をDMF(各4mL)で3回、DCM(4mL)で洗浄した後、乾燥させ、切断した。
ペプチド組み立ての完了に続けて、試薬K(82.5%トリグルオロ酢酸、5%水、5%チオアニソール、5%フェノール、2.5%1,2-エタンジチオール)などの切断試薬での処理によってペプチドを樹脂から切断した。この切断試薬は、ペプチドならびに残存する側鎖保護基を樹脂から切断することに成功した。
遊離チオール(例えば、ジPen)を含有するペプチドを、一般的なFmoc-SPPS手順に従ってRink Amide-MBHA樹脂上に構築した。切断試薬(90%トリフルオロ酢酸、5%水、2.5% 1,2-エタンジチオール、2.5%トリ-イソプロピルシラン)を用いた処理によって、ペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを寒冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、エチルエーテルでの2回の洗浄を続けた。濾液を注ぎ出し、第2の一定分量の寒冷エーテルを添加し、手技を繰り返した。粗製のペプチドをアセトニトリル:水溶液(1%TFAを含んで7:3)中に溶解し、濾過し、望ましい未酸化ペプチドである粗製のペプチドを得た。
遊離チオール(例えば、Cys)およびhSer(OTBDMS)を含有するペプチドを、一般的なFmoc-SPPS手順に従ってRink Amide-MBHA樹脂上に構築した。DCM中PPh3(10当量)およびCl3CCN(10当量)で樹脂を2時間処理することによって、塩素化を実施した。切断試薬(90%トリフルオロ酢酸、5%水、2.5% 1,2-エタンジチオール、2.5%トリ-イソプロピルシラン)を用いた処理によって、ペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを寒冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、エチルエーテルでの2回の洗浄を続けた。濾液を注ぎ出し、第2の一定分量の寒冷エーテルを添加し、手技を繰り返した。粗製のペプチドをアセトニトリル:水溶液(1%TFAを含んで7:3)中に溶解し、濾過し、望ましい未環化の粗製のペプチドを得た。
分析的逆相、Gemini C18カラム(4.6mm×250mm)(Phenomenex)上に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を実施した。半分取逆相HPLCを、Gemini 10μm C18カラム(22mm×250mm)(Phenomenex)またはJupiter 10μm、300A℃18カラム(21.2mm×250mm)(Phenomenex)上で行った。1mL/分(分析)および15mL/分(分取)の流速で、A中の緩衝液Bの線形勾配を使用して、分離を達成した(移動相A:0.15%TFAを含有する水、移動相B:0.1%TFAを含有するアセトニトリル(ACN))。1mL/分(分析)および15mL/分(分取)の流速で、A中の緩衝液Bの線形勾配を使用して、分離を達成した(移動相A:0.15%TFAを含有する水、移動相B:0.1%TFAを含有するアセトニトリル(ACN))。
インターロイキン-23のインターロイキン-23受容体への結合のペプチド阻害
低濃度(例えば、10nM未満のIC50)で活性であったIL-23シグナル伝達のペプチド阻害剤を同定するために、ペプチド最適化を実施した。以下に記載されるように、IL-23のヒトIL-23Rへの結合を阻害し、かつIL-23/IL-23R機能活性を阻害するペプチドを同定するために、ペプチドを試験した。
Immulon(登録商標)4HBXプレートを50ng/ウェルのIL23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、3%スキムミルクを含有するPBSで、室温において1時間遮断し、PBSTで再び4回洗浄した。アッセイ緩衝液(1%スキムミルクを含有するPBS)に希釈された2nMの最終濃度の、試験ペプチドおよびIL-23の連続希釈液を各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、アッセイ緩衝液に希釈された50ng/ウェルのヤギ抗p40ポリクローナル抗体(R&D Systems #AF309)を用いて、室温で1時間インキュベートすることによって、結合したIL-23を検出した。ウェルをPBSTで再び4回洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液に1:5000で希釈された二次抗体、HRP共役ロバ抗ヤギIgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories #705-035-147)を添加し、室温で30分間インキュベートした。最後に、プレートを上記の通り洗浄した。TMB One
Component HRP Membrane Substrateでシグナルを可視化し、2M硫酸を用いてクエンチし、450nmにおいて分光光度法で読み取った。これらのデータから判定された様々な試験ペプチドに対するIC50値は、表E1およびE2に示される。
アッセイプレートを300ng/ウェルのラットIL-23R_huFCでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄、遮断、および再び洗浄した。7nMの最終濃度の試験ペプチドおよびIL-23の連続希釈液を各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ヤギ抗p40ポリクローナル抗体、続いてHRP共役ロバ抗ヤギIgGを用いて、結合したIL-23を検出した。TMB One Component HRP Membrane Substrateでシグナルを可視化し、2M硫酸を用いてクエンチした。これらのデータから判定された様々な試験ペプチドに対するIC50値は、表E1およびE2に示される。
IL-23は、インビボでのTh17分化を支持および維持することにおいて中心的役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達兼転写活性化因子3(STAT3)を通して媒介されると考えられ、(pSTAT3を得るための)STAT3のリン酸化は、RORCおよび炎症誘発性IL-17の上方制御をもたらす。この細胞アッセイは、試験化合物の存在下においてIL-23で刺激されたときのIL-23R発現DB細胞中のpSTAT3のレベルを検査する。10%FBSおよび1%グルタミンが補充されたRPMI-1640培地(ATCC #30-2001)中で培養されたDB細胞(ATCC #CRL-2289)を、96ウェル組織培養プレート中で5×10E5細胞/ウェルにおいて播種した。0.5nMの最終濃度の試験ペプチドおよびIL-23の連続希釈液を各ウェルに添加し、5%CO2加湿インキューベータ内で37℃において30分間インキュベートした。細胞溶解物中のホスホ-STAT3レベルの変化を、製造業者のTwo Plate Assayプロトコルに従って、Cisbio HTRF pSTAT3 Cellular Assay Kitを使用して検出した。これらのデータから判定されたIC50値は、表E1、E2、およびE3に示される。*=≦1nM;**=1nM~10nM;***=10nM~100nM;****=>100nM。示されない場合、データは未判定であった。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
インターロイキン-23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記ペプチド阻害剤が、式(V):
X0-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23(V)(配列番号238)
のアミノ酸配列を含み、式中、
X0が、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X1が、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X2が、(D)Asp、Arg、(D)Arg、Phe、(D)Phe、2-Nal、Thr、Leu、(D)Gln、(D)Asn、IsoGlu、Gly、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyrであるか、または存在せず;
X3が、(D)Arg、(D)Tyr、Gly、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、Lys(Ac)、Lys(Y1-Ac)であるか、または存在せず、式中、Y1が、アミノ酸であり;
X4が、Abu、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはPen(スルホキシド)であり;
X5が、Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Pro、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、Gln、Asp、またはCysであり;
X6が、Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、アルファ-MeGln、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeAsn、アルファ-MeThr、アルファ-MeSer、またはValであり;
X7が、Trp、Trp(5-F)、1-Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Trp(7-Aza)、またはPhe(3,4-ジメトキシ)であり;
X8が、Gln、アルファ-Me-Lys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys(Ac)、ベータ-ホモGln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal、またはTrpであり;
X9が、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、(D)Abu、(D)Pen、Pen、またはAbuであり;
X10が、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]、アルファ-MeTyr、またはPhe(4-CONH2)であり;
X11が、2-Nal、Trp、Trp(5-F)、Trp(7-Aza)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12が、4-アミノ-4-カルボキシ-テトラヒドロピラン(THP)、アルファ-MeLys、アルファ-MeLeu、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、Ala、シクロへキシルAla、Lys、またはAibであり;
X13が、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、アルファ-MeArg、アルファ-MeGlu、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-Me-Asn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、Lys、ペグ化Lys、b-ホモGlu、またはLys(Y2-Ac)であり、式中、Y2が、アミノ酸であり;
X14が、Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Asn、n-Leu、Gln、Ser、Tic、Trp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)、またはLys(Ac)であり;
X15が、Asn、Aib、ベータ-Ala、Cit、Gln、Asp、アルファ-MeGln、アルファ-MeAsn、Lys(Ac)、アルファ-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、ホモ-Lys(Ac)であるか、または存在せず;
X16が、Glu、Phe、Lys、Asn、Trp、Gly、Thr、Pro、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAsp、Ala、Asp、Tyr、Arg、Leu、Gln、Ser、Ile、1-Nal、2-Nal、(D)Ala、(D)Asp、(D)Tyr、(D)Arg、(D)Leu、(D)Ser、(D)Ileであるか、または存在せず;
X17が、Lys、Gly、Pro、The、Phe、Trp、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X18が、Gly、Lys、Glu、Phe、Thr、Arg、Gln、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X19が、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X20が、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X21が、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X22が、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず;
X23が、Arg、Phe、Glu、Gln、Thr、(D)Arg、(D)Phe、(D)Glu、(D)Thr、(D)Leu、(D)Gln、アルファ-MeArg、アルファ-MePhe、アルファ-MeLeu、アルファ-MeLys、アルファ-MeAsn、アルファ-MeTyr、アルファ-MeAspであるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤が、X4とX9との間の結合を介して環化し、前記ペプチド阻害剤が、インターロイキン-23(IL-23)のIL-23受容体への結合を阻害する、インターロイキン-23受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目2)
前記X4とX9との間の結合が、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目3)
X4がPenであり、X9がPenであり、前記結合がジスルフィド結合である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目4)
前記ペプチド阻害剤が、式(III)の構造を有する、項目3に記載のペプチド阻害剤。
(項目5)
前記ペプチド阻害剤が、式(IIIa)または表E1に記載されるアミノ酸配列を含む、項目3に記載のペプチド阻害剤。
(項目6)
X4がAbuであり、X9がCysであり、前記結合がチオエーテル結合である、項目1に記載のペプチド阻害剤。
(項目7)
前記ペプチド阻害剤が、式(IV)の構造を有する、項目6に記載のペプチド阻害剤。
(項目8)
前記ペプチド阻害剤が、式(IVa)または表E2に記載されるアミノ酸配列を含む、項目6に記載のペプチド阻害剤。
(項目9)
前記ペプチド阻害剤に共役した1つ以上の半減期延長部分および/または1つ以上のリンカー部分をさらに含む、項目1~8のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤。
(項目10)
前記半減期延長部分が、1つ以上のリンカー部分を介して前記ペプチド阻害剤に共役している、項目9に記載のペプチド阻害剤。
(項目11)
前記ペプチド阻害剤が、式(Z):
R1-X-R2(Z)
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、式中、
R1が、結合、水素、C1~C6アルキル、C6~C12アリール、C6~C12アリール、C1~C6アルキル、C1~C20アルカノイルであり、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてペグ化型を含み;Xが、式(I)、式(II)、式(IIIa)、式(IVa)、式(V)、式(XII)~(XVIIIh)のアミノ酸配列、または表E1、E2、もしくはE3のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列であり;R2が、OHまたはNH2である、項目1~10のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤。
(項目12)
インターロイキン-23受容体のペプチド二量体阻害剤であって、前記ペプチド二量体阻害剤が、1つ以上のリンカー部分を介して接続された2つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、式(I)、(II)、(IIIa)、(IVa)、式(V)、式(XII)~(XVIIIh)のアミノ酸配列もしくは構造、または表E1、E2、もしくはE3のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む、ペプチド二量体阻害剤。
(項目13)
前記1つ以上のリンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸(IDA)リンカー、β-Ala-イミノ二酢酸(β-Ala-IDA)リンカー、またはPEGリンカーである、項目12に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目14)
各ペプチド単量体サブユニットのN末端が、前記リンカー部分によって接続されるか、または各ペプチド単量体サブユニットのC末端が、前記リンカー部分によって接続される、項目12または項目13に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目15)
Xが、式XII:
X2-X3-X4-X5-T-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(XII)(配列番号275)
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、
X2が、Arg、(D)Arg、Glnであるか、または存在せず;
X3が、(D)Arg、Phe、(D)Phe、Lys、(D)Lys、Lys(Y1-Ac)、(D)Lys(Y1-Ac)であるか、または存在せず、式中、Y1がアミノ酸であるか、またはY1が存在せず;
X4が、Cys、(D)Cys)、アルファ-MeCys、Abu、(D)Pen、Pen、(D)Penスルホキシド、またはPenスルホキシドであり;
X5が、Cit、Lys、Asn、Asp、Glu、Lys(Ac)、またはGlnであり;
X7が、Trp、置換Trp、または1-Nalであり、式中、置換Trpが、ハロまたはアザTrpで置換されたTrpであり;
X8が、Gln、Lys、Lys(Ac)、a-MeLeu、Cit、Glu、1-Nal、2-Nal、Trp、置換Trp、またはLys(Peg12)であり;
X9が、Cys、Abu、またはPenであり;
X10が、Phe、Phe[4-(2-アミノエトキシ)]、Phe(Cmd)、またはPhe[4-(2-アセチルアミノエトキシ)]であり;
X11が、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-ジメトキシ)、または1-Nalであり;
X12が、アルファ-MeLeu、Aib、Lys、シクロへキシルAla、テトラヒドロピランAla、Lys(Peg12)、またはDegであり;
X13が、Glu、b-ホモGlu、Lys、(D)Lys、Lys(Y2-Ac)、または(D)Lys(Y2-Ac)であり;式中、Y2がアミノ酸であるか、またはY2が存在せず;
X14が、Asn、Asp、Cit、またはLys(Ac)であり;
X15が、Asn、Lys、Lys(Ac)、Cit、Asp、Gly、Ala、b-Ala、またはSarcであり;
X16が、アミノ酸であるか、または存在せず;
式中、X4およびX9が、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成することが可能である、項目11に記載のペプチド阻害剤または項目12に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目16)
Xが、式XIII:
X3-X4-X5-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XIII)(配列番号276)に従っている、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目17)
X4およびX9が共に結合されて、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成する、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目18)
Xが、式XIVaまたはXIVb:
X3-Abu-X5-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XIVa)(配列番号277);または
X3-Pen-X5-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XIVb)(配列番号278)に従っている、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目19)
Xが、式XVa、XVb、XVc、またはXVd:
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVa)(配列番号279);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVb)(配列番号280);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVc)(配列番号281);または
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-X9-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVd)(配列番号282)に従っている、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目20)
Xが、式XVIa、XVIb、XVIc、XVId、XVIe、XVIf、XVIg、またはXVIh:
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIa)(配列番号283);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIb)(配列番号284);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIc)(配列番号285);
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVId)(配列番号286);
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIe)(配列番号287);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIf)(配列番号288);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIg)(配列番号289);または
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-X12-X13-X14-Asn-X16(XVIh)(配列番号290)に従っている、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目21)
Xが、式XVIIa、XVIIb、XVIIc、XVIId、XVIIe、XVIIf、XVIIg、またはXVIIh:
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIa)(配列番号291);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIb)(配列番号292);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIc)(配列番号293);
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIId)(配列番号294);
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIe)(配列番号295);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIf)(配列番号296);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIg)(配列番号297);または
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[THP-Ala]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIh)(配列番号298)に従っている、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目22)
Xが、式XVIIIa、XVIIIb、XVIIIc、XVIIId、XVIIIe、XVIIIf、XVIIIg、またはXVIIIh:
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIa)(配列番号299);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIb)(配列番号300);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIc)(配列番号301);
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Cys-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIId)(配列番号302);
X3-Abu-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIe)(配列番号303);
X3-Pen-Asn-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIf)(配列番号304);
X3-Abu-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIg)(配列番号305);または
X3-Pen-Gln-T-Trp-X8-Pen-Phe[4-(2-アミノエトキシ)]-(2-Nal)-[a-MeLeu]-X13-Asn-Asn-X16(XVIIIh)(配列番号306)に従っている、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目23)
X3が、Gln、Glu、Lys(Ac)、またはa-MeLeuである、項目15~22のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目24)
X8が、Lys(Y1-Ac)または(D)Lys(Y1-Ac)であり、Y1が、Glu、Phe、Trp、Pro、またはArgである、項目15~23のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目25)
X13が、Glu、b-ホモGlu、Lys、(D)Lys、Lys(Y2-Ac)、または(D)Lys(Y2-Ac)であり、Y2が、アミノ酸であるか、または存在しない、項目15~24のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目26)
X16が、Sar、Lys、(D)Lys、Ahx、b-Ala、Gly、Arg、(D)Arg、Ile、Gln、(D)Gln、Tyr、Ser、(D)Ser、(D)Tyr、Ala、Trp、Asp、または(D)Aspである、項目15~25のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目27)
abuおよびPen;abuおよびCys;PenおよびPen;またはPenおよびCysが共に結合されて、ジスルフィド結合を形成する、項目15~26のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
(項目28)
共役した化学置換基をさらに含む、項目1~11のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤または項目12~14のいずれか1項に記載のペプチド二量体阻害剤。
(項目29)
前記共役した化学置換基が、親油性置換基またはポリマー部分である、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
(項目30)
前記共役した化学置換基が、Ac、Palm、ガマGlu-Palm(gamaGlu-Palm)、イソGlu-Palm、PEG2-Ac、PEG4-イソGlu-Palm、(PEG)5-Palm、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、IVA、オクタン酸、1,4ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
(項目31)
前記共役した化学置換基が、400Da~40,000Daの分子量を有するポリエチレングリコールである、項目15に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
(項目32)
項目1~11のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤、または項目12~14のいずれか1項に記載のペプチド二量体阻害剤の、一方もしくは両方のペプチド単量体サブユニット、をコードする配列を含む、ポリヌクレオチド。
(項目33)
項目32に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目34)
項目1~33のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
(項目35)
腸溶コーティングをさらに含む、項目34に記載の医薬組成物。
(項目36)
前記腸溶コーティングが、対象の下部消化管系内で前記医薬組成物を保護および放出する、項目35に記載の医薬組成物。
(項目37)
対象における、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、膠原線維性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法と関連した大腸炎、白血球接着不全症1型にあるような先天性免疫の疾患と関連した大腸炎、慢性肉芽腫性疾患、糖原病1b型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・オルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合の後に起こる嚢炎、胃腸癌、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の項目1~32のいずれか1項に記載のペプチド阻害剤もしくはペプチド二量体阻害剤または項目34~36のいずれか1項に記載の医薬組成物を提供することを含む、方法。
(項目38)
前記医薬組成物が、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、眼内、吸入、局所、膣内、または局所投与経路によって前記対象に提供される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記医薬組成物が、前記対象に経口で提供される、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための項目37に記載の方法。
(項目40)
前記医薬組成物が、前記対象に経口、局所、非経口、静脈内、皮下、腹膜、または静脈内で提供される、乾癬を治療するための項目37に記載の方法。
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