CN115290792A - 一种原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，属于药物分析技术领域，包括以下步骤：样品溶解、液相色谱串联质谱联用检测和计算结果。本发明的方法能够有效检出氯乙酸在原料药中的残留，定量限达到40ng/mL；本发明相对于现有的液相色谱法或气相色谱质谱法，制样过程简单，操作安全简易，处理方便快捷，灵敏度更高，提高了检测效率和质量；本发明的方法测定LC‑MSMS谱基线平稳，不发生漂移，串联质谱检测器选择性强，干扰少，提高了方法的精密度和准确度；本发明的方法用于氯乙酸的残留测定，具有良好的灵敏度、线性关系、精密度、准确度和稳定性，在原料药质量研究以及杂质分析与控制研究等方面具有重要研究价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体是一种原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法。
背景技术
药物杂质是活性药物成分(API，原料药)或药物制剂中不希望存在的化学成分。原料药物中的杂质可能源于合成过程或起始物料、中间体、溶剂、催化剂、反应副产物、原料药成分不稳定、与辅料不兼容，或者是与包装材料发生反应等等。药物中各种杂质对于最终药物的安全性有很大的影响。其中基因毒性杂质(Genotoxic Impurity,GTI)是指化合物本身直接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。其特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生，因其毒性较强对用药的安全性产生了强烈的威胁。
氯乙酸是一种重要的有机化工原料，还是很多医药合成的中间体。而氯乙酸存在卤代烃类警示结构，在原料药中的残留则是典型的基因毒性杂质。
氯乙酸作为小分子酸一般可通过GC或者IC进行检测，但是目前这些方法的缺陷是灵敏度不够，不能满足基因毒性杂质低限度的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，包括以下步骤：
样品溶解：将样品和对照品溶解在溶剂中；
液相色谱串联质谱联用检测：设定色谱和质谱条件参数；
计算结果：将多个对照品溶液以及原料药样品溶液按色谱和质谱条件依次进样，记录LC-MSMS谱图，根据多个对照品溶液的图谱数据和浓度数据绘制线性相关工作曲线，将原料药样品的图谱数据带入并计算得出样品中残留对照品浓度，从而完成原料药中氯乙酸的残留测定。
作为本发明的进一步技术方案，所述样品溶解时，用精密称取适量原料药样品，用溶剂水溶解并定容得到一定浓度的样品溶液；用精密称取适量氯乙酸对照品，用溶剂水溶解并定容成具有一定浓度梯度的多个对照品溶液。
作为本发明的更进一步技术方案，所述对照品溶液的浓度依次为81ng/mL、135ng/mL、270ng/mL、405ng/mL和540ng/mL。
作为本发明的再进一步技术方案，所述液相色谱串联质谱联用检测时，色谱条件如下：
色谱柱采用苯基色谱柱；
流动相采用甲酸水溶液,甲酸乙腈溶液；
采用梯度洗脱；
质谱参数如下：
采用串联四级杆质谱检测器；
采用ESI离子源；
采用MRM模式进行定性定量检测。
作为本发明的再进一步技术方案，所述色谱柱型号为Agilent Eclipse PlusPhenyl-Hexyl 3.5μm 4.6×150mm。
作为本发明的再进一步技术方案，所述色谱柱流速为0.3mL/min，进样量为5μL，柱温为40℃。
作为本发明的再进一步技术方案，所述色谱柱流动相A为0.1％甲酸水溶液，B为0.1％甲酸乙腈溶液；梯度洗脱为：0-2min，A90％-90％；2-7min，A90％-35％；7-10min，A35％-35％；10-11min，A35％-90％；11-12min，A90％-90％。
作为本发明的再进一步技术方案，所述质谱检测器的ESI气帘气35psi，温度为600℃，离子化电压-4500V，喷雾器45psi，辅助加热气40psi。
作为本发明的再进一步技术方案，所述质谱检测器的扫描方式为负离子模式；多反应监测。
作为本发明的再进一步技术方案，所述质谱检测器的扫描定量离子对为93/49m/z，定性离子对为95/51m/z，DP电压均为-70V，CE电压均为-24V。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明的方法能够有效检出氯乙酸在原料药中的残留，定量限达到40ng/mL；
2、本发明相对于现有的液相色谱法或气相色谱质谱法，制样过程简单，操作安全简易，处理方便快捷，灵敏度更高，提高了检测效率和质量；
3、本发明的方法测定LC-MSMS谱基线平稳，不发生漂移，串联质谱检测器选择性强，干扰少，提高了方法的精密度和准确度；
4、本发明的方法用于氯乙酸的残留测定，具有良好的灵敏度、线性关系、精密度、准确度和稳定性，在原料药质量研究以及杂质分析与控制研究等方面具有重要研究价值。
附图说明
图1为空白溶液、灵敏度溶液、对照品溶液、样品溶液和加标样品溶液的LC-MSMS色谱图；
图2为本方法线性测试的工作曲线图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1：原料药中氯乙酸残留测定的专属性、灵敏度、精密度、线性、准确度和稳定性研究
分别精密称取约10mg氯乙酸水溶解到10mL容量瓶中，定容到刻度后摇匀，精密移取0.20mL该溶液到100mL容量瓶中，用水定容到刻度后摇匀，标记为对照品储备溶液。
LC-MSMS分析方法条件：
色谱柱采用Agilent Eclipse Plus Phenyl-Hexyl 3.5μm 4.6×150mm；
流速为0.3mL/min；
进样体积为10μL；
柱温为40℃；
进样盘温度为5℃；
流动相A为0.1％甲酸水溶液，B为0.1％甲酸乙腈溶液；
采用梯度洗脱：0-2min，A90％-90％；2-7min，A90％-35％；7-10min，A35％-35％；10-11min，A35％-90％；11-12min，A90％-90％。
采用串联四级杆质谱检测器；
采用ESI离子源，气帘气为30psi，离子源温度为600℃，碰撞气为9psi，离子化电压为-4500V，喷雾气为45psi，辅助加热气为40psi；
采用多反应监测(MRM)模式进行定量定性检测，定量离子对为93/49m/z，定性离子对为95/51m/z，DP电压均为-70V，CE电压均为-24V。
灵敏度测试：
精密移取0.2mL对照品储备溶液到10mL容量瓶中，用水定容到刻度后摇匀，标记为灵敏度溶液(40ng/mL)。
灵敏度溶液测试的LC-MSMS色谱图中，目标峰氯乙酸的信噪比为16，完全达到中国药典中对于定量限的要求(S/N≥10)。
专属性测试：
精密移取1mL对照品储备溶液到10mL容量瓶中，用水定容到刻度后摇匀，标记为对照品溶液(200ng/mL)；分别精密称取100mg已知氯乙酸残留量的原料药样品2份于10mL容量瓶中，分别用水，100％(200ng/mL)的对照品溶液溶解并定容。
空白溶液、对照品溶液和加标样品溶液均无干扰峰，完全达到中国药典中对于专属性要求(如图1所示)。
精密度测试：
精密移取1mL对照品储备溶液到10mL容量瓶中，用水定容到刻度后摇匀，标记为对照品溶液(200ng/mL)。
连续进样6次对照品溶液，LC-MSMS色谱图中，6针对照品溶液氯乙酸的保留时间的相对标准偏差(RSD)为0.2％，6针对照品溶液氯乙酸的峰面积的相对标准偏差(RSD)为2.4％。由此可见，该方法的精密度很好。
线性测试：
分别精密移取0.2mL，0.5mL，1mL，1.5mL，2mL对照品储备溶液到5个10mL容量瓶中，用水定容到刻度后摇匀，所得到的线性测试溶液的浓度依次为40ng/mL、100ng/mL、200ng/mL、300ng/mL、400ng/mL。
线性测试的LC-MSMS色谱图中，5个浓度的测试溶液峰面积的线性相关系数r＝0.999。由此可见，该方法对于氯乙酸的测试在40ng/mL-400ng/mL的范围内，有良好的线性相关关系(如图2所示)。
准确度测试：
分别精密称取100mg已知氯乙酸残留量的原料药样品9份于10mL容量瓶中，分别用50％(100ng/mL)，100％(200ng/mL)，150％(300ng/mL)的对照品溶液溶解并定容，各配制3份回收率溶液进行测试，9份溶液的回收率统计如下表，由此可见，该方法的准确度良好。
稳定性测试：
取同一对照品溶液，分别于0h，26h进样，测定；结果26h测定的氯乙酸峰面积相对于0h氯乙酸面积的比值为91％，表明对照品溶液在26小时内稳定。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
样品溶解：将样品和对照品溶解在溶剂中；
液相色谱串联质谱联用检测：设定色谱和质谱条件参数；
计算结果：将多个对照品溶液以及原料药样品溶液按色谱和质谱条件依次进样，记录LC-MSMS谱图，根据多个对照品溶液的图谱数据和浓度数据绘制线性相关工作曲线，将原料药样品的图谱数据带入并计算得出样品中残留对照品浓度，从而完成原料药中氯乙酸的残留测定。
2.根据权利要求1所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述样品溶解时，用精密称取适量原料药样品，用溶剂水溶解并定容得到一定浓度的样品溶液；用精密称取适量氯乙酸对照品，用溶剂水溶解并定容成具有一定浓度梯度的多个对照品溶液。
3.根据权利要求2所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述对照品溶液的浓度依次为81ng/mL、135ng/mL、270ng/mL、405ng/mL和540ng/mL。
4.根据权利要求1所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述液相色谱串联质谱联用检测时，色谱条件如下：
色谱柱采用苯基色谱柱；
流动相采用甲酸水溶液,甲酸乙腈溶液；
采用梯度洗脱；
质谱参数如下：
采用串联四级杆质谱检测器；
采用ESI离子源；
采用MRM模式进行定性定量检测。
5.根据权利要求4所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述色谱柱型号为Agilent Eclipse Plus Phenyl-Hexyl 3.5 μm 4.6×150 mm。
6.根据权利要求4所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述色谱柱流速为0.3mL/min，进样量为5μL，柱温为40℃。
7.根据权利要求4所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述色谱柱流动相A为0.1%甲酸水溶液，B为0.1%甲酸乙腈溶液；梯度洗脱为：0-2min，A90%-90%；2-7min，A90%-35%；7-10min，A35%-35%；10-11min，A35%-90%；11-12min，A90%-90%。
8.根据权利要求4所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述质谱检测器的ESI气帘气35psi，温度为600℃，离子化电压-4500V，喷雾器45psi，辅助加热气40psi。
9.根据权利要求4所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述质谱检测器的扫描方式为负离子模式；多反应监测。
10.根据权利要求4所述的原料药中氯乙酸残留的液相色谱质谱联用检测方法，其特征在于，所述质谱检测器的扫描定量离子对为93/49 m/z，定性离子对为95/51 m/z，DP电压均为-70V，CE电压均为-24V。
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| Title |
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| DESHENG HOU等: "Determination of small halogenated carboxylic acid residues in drugsubstances by high performance liquid chromatography-diode arraydetection following derivatization with nitro-substitutedphenylhydrazines", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A》 * |
| 李宗来等: "超高效液相色谱串联质谱法检测饮用水中卤乙酸", 《环境化学》 * |
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