CN115260077A - 一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，公开了一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，该类化合物实现硫氰基官能团与二氢吲哚骨架结构的有效结合，以满足不同的使用需求。本发明方法以N‑(2‑烯丙基苯基)对甲苯磺酰胺作为反应的起始原料，金属溴化物为催化剂，双氧水为氧化剂，硫氰化物为硫氰基源，通过硫氰化反应，分子内亲电环化反应，制备得到含硫氰基的二氢吲哚类化合物。本发明反应步骤少，反应体系绿色，产率高。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
二氢吲哚类化合物广泛存在于自然界中，很多天然产物和药物分子都含有二氢吲哚的结构骨架(见图1)。二氢吲哚的衍生物具有较好的药理活性和生理活性，例如在抗菌、抗惊厥、抗肿瘤和抗炎等方面具有较好的活性等。具有二氢吲哚骨架的化合物在医药、农药、染料等方面也具有良好活性。另外，含S的化合物在天然产物和药物中也广泛存在。例如，phospholipase inhibitor中就同时含有二氢吲哚结构骨架和含硫基团。
获得二氢吲哚骨架的主要方法：(1)吲哚的脱芳构化，然而使用非环状化合物制备二氢吲哚类衍生物的实例很少；(2)利用吲哚酮还原二氢吲哚，此法反应条件十分严苛。另外，2位被硫氰甲基取代的二氢吲哚合成方法较少。因此，对二氢吲哚及其衍生物的合成研究仍具备重要意义。
Xiong等邻烯丙基芳胺为原料，在I2作用下与NaSCN反应生成了2位被硫氰甲基取代的二氢吲哚化合物(Tetrahedron,2018,74,2669-2676)。该反应需要3.5当量的碘作为促进剂，反应在70℃下进行8小时，产率为30～52％。
Abdrakhmanov等人以2-环己烯基芳胺为原料，在I2和碱作用下与KSCN反应生成了制备了同时含二氢吲哚和硫氰基的化合物Russ.J.Org.Chem.2004, 40,986-991)。该反应需要2当量的碘作为促进剂，10当量的碳酸氢钠作碱，反应 24-120小时。
鉴于二氢吲哚骨架的重要活性，以及硫氰基在有基官能团转换中的重要性，开发一种条件温和、反应体系简单，产率高的2号位被硫氰甲基取代的二氢吲哚类化合物的方法十分必要。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，反应条件温和、绿色、产率高。
为实现上述目的，本发明采用技术方案是：
一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，在0-25℃下将金属溴化物、硫氰化物、N-(2-烯丙基苯基)对甲苯磺酰胺或N-(2-烯丙基苯基)乙酰胺，以及溶剂加入到烧瓶中，然后分批加入双氧水，反应液在室温下搅拌，得到含硫氰基的二氢吲哚类化合物；
反应式为：
其中，R1选自氢、C1～C3直链或支链烷基、甲氧基、卤素、氰基中的任意一种；R2选自对甲苯磺酰基(Ts)、乙酰基(Ac)中的任意一种。
进一步地，所述的金属溴化物、N-(2-烯丙基苯基)对甲苯磺酰胺或N-(2-烯丙基苯基)乙酰胺、双氧水和硫氰化物的摩尔投料比为0.1～0.3：1：3～5：2～5。
进一步地，所述的金属溴化物选自FeBr3、FeBr2、CuBr2和CeBr3中的一种。
进一步地，所述的硫氰化物选自硫氰酸铵、硫氰化钠、硫氰化钾中的一种。
进一步地，所述的有机溶剂选自乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六氟异丙醇中的一种。
进一步地，原料1的浓度为0.04～0.2mol/L。
进一步地，反应在室温下搅拌6～12小时。
进一步地，反应用薄层层析TLC监测反应进程，反应物(1)完全消失后，向反应体系中加入水，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到含硫氰基的二氢吲哚类化合物(2)。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明提供了一种2号位被硫氰甲基取代的二氢吲哚类化合物的通用合成方法，为此类化合物的实际合成奠定了基础。
2、本发明提供的含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，无需使用昂贵过渡金属催化剂，反应以双氧水为氧化剂，副产物为水，反应在室温条件下进行，更安全、更绿色。
3、本发明提供的含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，反应条件简单，反应在空气中即可进行，后处理简便，有利于产物纯化和放大规模生产。
附图说明
图1为具有二氢吲哚结构的代表性化合物。
具体实施方式
本发明不局限于下列具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
具体反应式为：
化合物1a的合成按照文献方法制备(J.Org.Chem.2014,79,769-776)。在一个洁净干燥的10mL Schlenk耐压反应管中依次加入底物1a(0.2mmol)、三溴化铁(0.02mmol)、硫氰酸铵(0.4mmol)和乙腈(1mL)，将反应管密封置于冰浴中，并在0℃温度下分三次加入双氧水(0.6mmol)；然后，将反应液在室温下继续搅拌12h。反应结束后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物2a，产率为47％。所合成的化合物2a核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49–7.28(m,4H),7.13(td,J＝15.0,3.0Hz, 1H),7.00(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),6.70–6.49(m,2H),5.06(s,1H),3.64(dd,J＝ 24.8,9.2Hz,1H),3.25(dd,J＝24.7,13.7Hz,1H),3.00(dd,J＝24.8,13.8Hz,1H), 2.76(dd,J＝24.8,9.2Hz,1H),2.43(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.8, 140.1,137.5,134.4,129.6,126.9,126.6,125.1,125.0,119.5,115.9,68.3,37.9,37.2, 21.1.
实施例2
具体反应式为：
化合物1b的合成按照文献方法制备(J.Org.Chem.2014,79,769-776)。在一个洁净干燥的10mL Schlenk耐压反应管中依次加入底物1b(0.2mmol)、溴化亚铁(0.04mmol)、硫氰化钠(0.6mmol)和1,4-二氧六环(2mL)，将反应管密封置于冰浴中，并在0℃温度下分三次加入双氧水(0.8mmol)；然后，将反应液在室温下继续搅拌10h。反应结束后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物2b，产率为64％。所合成的化合物2b核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,4H),6.98(dd,J＝15.0,3.1Hz, 1H),6.75(d,J＝3.1Hz,1H),6.61(d,J＝15.0Hz,1H),5.10–4.96(m,1H),3.25 (dd,J＝24.7,13.6Hz,1H),3.11(dd,J＝24.8,12.4Hz,1H),2.95(ddd,J＝37.2, 24.8,13.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.8, 137.5,137.2,136.6,131.3,130.9,129.6,126.8,126.5,118.5,115.8,68.3,37.9,37.6, 21.2,21.1.
实施例3
具体反应式为：
化合物1c的合成按照文献方法制备(J.Am.Chem.Soc.2012,134, 2020-2023)。在一个洁净干燥的10mL Schlenk耐压反应管中依次加入底物1c(0.2 mmol)、溴化铜(0.06mmol)、硫氰化钾(1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，将反应管密封置于冰浴中，并在0℃温度下分三次加入双氧水(1mmol)；然后，将反应液在室温下继续搅拌8h。反应结束后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物2c，产率为61％。所合成的化合物2c核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43–7.26(m,4H),6.79(d,J＝2.6Hz,1H),6.72 –6.58(m,2H),5.10–4.93(m,1H),3.70(s,3H),3.25(dd,J＝24.7,13.6Hz,1H), 3.14(dd,J＝24.7,12.6Hz,1H),2.98(ddd,J＝24.7,16.8,13.2Hz,2H),2.43(s, 3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.4,144.8,137.4,135.1,134.8,129.6,126.8, 122.0,115.9,113.9,110.8,68.3,56.1,37.9,37.6,21.1.
实施例4
具体反应式为：
化合物1d的合成按照文献方法制备(Adv.Synth.Catal.2017,359, 2499-2508)。在一个洁净干燥的10mL Schlenk耐压反应管中依次加入底物1d(0.2 mmol)、溴化铈(0.06mmol)、硫氰酸铵(1mmol)和二甲亚砜(4mL)，将反应管密封置于冰浴中，并在0℃温度下分三次加入双氧水(0.6mmol)；然后，将反应液在室温下继续搅拌6h。反应结束后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取 (5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物2d，产率为55％。所合成的化合物2d核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43–7.37(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.10(d, J＝15.0Hz,1H),6.91(d,J＝3.1Hz,1H),6.76(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H),5.07(tt,J ＝13.8,10.7Hz,1H),3.55(dd,J＝24.8,10.7Hz,1H),3.25(dd,J＝24.8,13.8Hz, 1H),3.10–2.92(m,2H),2.43(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.8,141.2, 137.4,133.8,131.8,129.6,126.8,126.7,126.5,118.9,115.8,68.3,37.9,37.2,21.1.
实施例5
具体反应式为：
化合物1e的合成按照文献方法制备(Org.Lett.2017,19,4600-4603)。在一个洁净干燥的10mL Schlenk耐压反应管中依次加入底物1e(0.2mmol)、溴化铈(0.04mmol)、硫氰酸铵(0.8mmol)和六氟异丙醇(5mL)，将反应管密封置于冰浴中，并在0℃温度下分三次加入双氧水(0.8mmol)；然后，将反应液在室温下继续搅拌12h。反应结束后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物2e，产率为74％。所合成的化合物2e核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.37(m,2H),7.37–7.29(m,3H),7.24(dd, J＝15.0,2.9Hz,1H),7.01(d,J＝2.9Hz,1H),5.02(dd,J＝13.4,11.2Hz,1H),3.57 (dd,J＝24.9,11.2Hz,1H),3.25(dd,J＝24.9,13.4Hz,1H),3.13–2.92(m,2H), 2.43(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ146.1,144.8,138.5,137.5,135.6,129.6, 126.9,122.0,120.4,118.8,115.9,111.6,68.3,37.9,37.2,21.1.
实施例5
具体反应式为：
化合物1f的合成按照文献方法制备(Tetrahedron,2018,74,2669-2676)。在一个洁净干燥的10mL Schlenk耐压反应管中依次加入底物1f(0.2mmol)、溴化铈(0.04mmol)、硫氰酸铵(0.8mmol)和六氟异丙醇(5mL)，将反应管密封置于冰浴中，并在0℃温度下分三次加入双氧水(0.8mmol)；然后，将反应液在室温下继续搅拌12h。反应结束后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL× 3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物2f，产率为80％。所合成的化合物2f核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18–7.04(m,4H),5.35(tt,J＝12.3,7.7Hz, 1H),3.41(dd,J＝24.8,12.2Hz,1H),3.21–3.06(m,2H),2.91(dd,J＝24.8,7.6Hz, 1H),2.12(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.0,143.6,129.9,126.3,125.4, 125.0,117.4,115.9,60.9,37.7,37.1,23.2.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
在0-25℃下将金属溴化物、硫氰化物和N-(2-烯丙基苯基)对甲苯磺酰胺或N-(2-烯丙基苯基)乙酰胺，以及溶剂加入到烧瓶中，然后分批加入双氧水，反应液在室温下搅拌，得到含硫氰基的二氢吲哚类化合物；
反应式为：
其中，R1选自氢、C1～C3直链或支链烷基、甲氧基、卤素、氰基中的任意一种；R2选自对甲苯磺酰基或乙酰基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的金属溴化物、N-(2-烯丙基苯基)对甲苯磺酰胺或N-(2-烯丙基苯基)乙酰胺、双氧水和硫氰化物的摩尔投料比为0.1～0.3：1：3～5：2～5。
3.根据权利要求1所述的一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的金属溴化物选自FeBr3、FeBr2、CuBr2或CeBr3中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的硫氰化物选自硫氰酸铵、硫氰化钠或硫氰化钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六氟异丙醇中的一种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：N-(2-烯丙基苯基)对甲苯磺酰胺或N-(2-烯丙基苯基)乙酰胺的浓度为0.04～0.2mol/L。
7.根据权利要求1所述的一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：反应在室温下搅拌6～12小时。
8.根据权利要求1所述的一种含硫氰基的二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：反应用薄层层析TLC监测反应进程，反应物(1)完全消失后，向反应体系中加入水，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到含硫氰基的二氢吲哚类化合物。
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