CN115244094A - 共聚物及其制造方法、测定装置以及测定用载体 - Google Patents

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Abstract

本公开的共聚物是包含下述式(1)所示的第1结构单元及下述式(2)所示的第2结构单元的共聚物。(式(1)中，R1为氢原子或甲基。R2及R3各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基。x1为1～4的整数。)(式(2)中，R4为氢原子或甲基。R5及R6各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基。x2为1～4的整数，y为3～7的整数。)
Figure DDA0003828523580000011

Description

共聚物及其制造方法、测定装置以及测定用载体
技术领域
本公开涉及形成测定装置中使用的高分子膜的共聚物及其制造方法、具备该高分子膜的测定装置及测定用载体。
背景技术
作为对测定对象物质(例如机体分子)的浓度进行测定的测定装置的一例，在专利文献1中公开有弹性表面波传感器。此种测定装置具备固定有与样品中含有的测定对象物质发生相互作用的物质(例如抗体)的检测部。为了在上述检测部，固定与样品中含有的测定对象物质发生相互作用的物质，而多形成高分子膜。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-286606号公报
发明内容
发明所要解决的课题
对于在测定装置的检测部形成的高分子膜，要求能够固定上述的发生相互作用的物质、并且具有高的化学稳定性。
一个实施方式的共聚物是包含下述式(1)所示的第1结构单元及下述式(2)所示的第2结构单元的共聚物。
[化1]
Figure BDA0003828523560000021
(式(1)中，
R1为氢原子或甲基。
R2及R3各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基。
x1为1～4的整数。)
[化2]
Figure BDA0003828523560000022
(式(2)中，
R4为氢原子或甲基。
R5及R6各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基。
x2为1～4的整数，y为3～7的整数。)
一个实施方式的共聚物的制造方法是包含下述式(1)所示的第1结构单元及下述式(2)所示的第2结构单元的共聚物的制造方法，
[化3]
Figure BDA0003828523560000031
(式(1)中，
R1为氢原子或甲基。
R2及R3各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基。
x1为1～4的整数。)
[化4]
Figure BDA0003828523560000032
(式(2)中，
R4为氢原子或甲基。
R5及R6各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基。
x2为1～4的整数，y为3～7的整数。)
所述制造方法包括使包含下述式(3)所示的结构单元的聚合物与下述式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物反应的工序，
[化5]
Figure BDA0003828523560000041
(式(3)中，
R7为氢原子或甲基。
R8及R9各自独立地为碳数1～4的烷基。
z为1～4的整数。)
[化6]
Figure BDA0003828523560000042
(式(4)中，y为3～7的整数。)
[化7]
Figure BDA0003828523560000043
上述工序是使包含上述式(3)所示的结构单元的聚合物与上述式(4)所示的化合物反应后、与上述式(5)所示的化合物反应的工序。
附图说明
图1是表示本公开的测定装置的一例的示意图。
图2是表示上述测定装置所具备的传感器的俯视图。
图3是表示图1所示的检测部23所具备的高分子的示意图。
图4是表示本公开的测定用载体的一例的俯视图。
图5是表示参考例1的各聚合物的TG曲线的测定结果的曲线图。
图6是表示本公开的共聚物的聚合度与非特异性吸附量的关系的曲线图。
图7是表示本公开的共聚物中的CBMA1的比例与抗体固定化量的关系的曲线图。
图8是表示本公开的共聚物中的CBMA1的比例与血清中含有的成分的非特异性吸附量的关系的曲线图。
具体实施方式
〔实施方式1〕
以下，适当地使用附图，对本公开的测定装置中具备的传感器进行说明。图1中表示本实施方式的测定装置100的传感器2的概略。
测定装置100可以从测定对象(样品)中作为目标检测出特定的物质(第1物质)。第1物质5例如为机体内物质。作为上述机体内物质的例子，可以例示出蛋白质、DNA、酶反应的底物等。测定装置100具备可以检测第1物质的传感器2及能够控制测定装置100的控制装置6。
传感器2例如为利用弹性波、QCM(石英晶体微天平：Quartz CrystalMicrobalance)、SPR(表面等离子体共振：Surface Plasmon Resonance)、或FET(场效应晶体管：Field Effect Transistor)等的传感器即可。即，传感器2只要能够将电信号与弹性波、QCM、SPR、FET等相互地转换即可。一个实施方式的传感器2为利用弹性波的传感器。即，一个实施方式的测定装置100中，通过使用传感器2，可以以电信号的变化的形式检测出基于第1物质的存在的弹性波的变化。传感器2除了下述高分子膜1以外，利用以往公知的方法制作即可，另外，该情况下，在识别信息中含有的检查信息中，可以包含弹性波的初始相位以及基板22的方位等利用弹性波的传感器中特有的信息。
本实施方式的测定装置100中，传感器2具有外部端子21。传感器2可以经由外部端子21与控制测定装置100的控制装置6电连接。即，传感器2和控制装置6可以经由外部端子21相互输入输出电信号。因此，控制装置6可以基于从传感器2输入的电信号，例如检测出第1物质。控制装置6例如也可以算出样品中含有的第1物质的浓度。或者，控制装置6例如还可以鉴定第1物质。控制装置6及外部端子21只要利用以往公知的技术制作即可。另外，将传感器2与控制装置6电连接的构成并不限定于外部端子21。例如，只要是能够将传感器2与控制装置6电连接，则传感器2与控制装置6也可以不通过端子等来物理地连接。例如，传感器2与控制装置6可以通过电磁感应来电连接。
传感器2可以是一次性的盒子。由此，在测定后无需清洗传感器2的工序，可以排除由不充分的清洗所致的对测定结果的影响。
图2中表示传感器2的俯视图。传感器2具备基板22、位于基板22上的检测部23、参照部24、在基板22上夹持检测部23地配置的一对第1IDT(叉指式换能器：Inter DigitalTransducer)电极25a和一对第2IDT电极25b。检测部23、参照部24、一对第1IDT电极25a以及一对第2IDT电极25b可以位于基板22上。
(基板)
基板22例如为具有压电性的基板。具体而言，基板22例如为水晶基板。基板22只要能够传播弹性波，则不限于水晶基板。即，基板22只要由能够传播弹性波的任意的材料形成即可。例如，基板22可以是包含金、银、铜、铂及铝等金属、钽酸锂、水晶等具有压电性的单晶的基板。另外，基板22只要利用以往公知的方法制作即可。
(检测部)
在检测部23固定有与第1物质5发生反应的物质(第2物质)。因而，在检测部23，样品中含有的第1物质与被固定了的第2物质可以发生反应。检测部23中，使第1物质与第2物质反应，由此使基板22的弹性波的传播特性变化。具体而言，检测部23中，例如使第1物质与第2物质反应，由此使施加在基板22的重量、或与基板22的表面接触的液体的粘度变化。这些变化的大小同第1物质与第2物质的反应量相关。另外，弹性波的特性(例如相位、振幅、或周期等)通过在检测部23中传播而变化。特性变化的大小例如同施加在基板22的重量的大小、或与基板22的表面接触的液体的粘度的大小等相关。因而，传感器2可以基于弹性波的特性的变化来检测出第1物质。具体而言，测定装置100例如可以测定样品中含有的第1物质的浓度。关于检测部23的详情将在后面叙述。
一对第1IDT电极25a可以使一对第1IDT电极25a间产生弹性波。所产生的弹性波中的在基板22的表面传播的弹性波也称作弹性表面波(SAW：Surface Acoustic Wave)。一对第1IDT电极25a在基板22中只要夹持检测部23地设置位置即可。在一个实施方式的测定装置100中，向一对第1IDT电极25a的一方输入电信号。所输入的电信号被转换为朝向检测部23传播的弹性波而从一方的第1IDT电极25a发出。所发出的弹性波穿过检测部23。另一方的第1IDT电极25a可以接收穿过检测部23的弹性波。所接收的弹性波被转换为电信号。一对第1IDT电极25a例如由金、铬或钛等金属材料形成即可。另外，一对第1IDT电极25a可以是由单一的材料形成的单层的电极、或由多种材料形成的多层的电极。
传感器2可以具有2个以上的检测部23及一对第1IDT电极25a的组合。该情况下，测定装置100例如可以检测随着组合而不同的种类的目标物质。或者，测定装置100例如可以在多个组合中检测相同种类的目标物质，并对各自的检测结果进行比较。
图3中给出表示检测部23所具备的高分子膜1的示意图。在检测部23中，在基板22上固定有包含聚合物3的高分子膜1。此外，在高分子膜1上，固定有与第1物质5发生反应的物质(第2物质4)。
高分子膜1为以使特异性吸附性变高的方式进行了调整的膜，且为以减少非特异性吸附的方式进行了调整的膜。
(第1物质和第2物质)
第1物质5与第2物质4的反应只要是给传感器2的输出带来变化的反应即可。作为此种反应，例如可以是因氧化还原反应、酶反应、抗原抗体反应、化学吸附、分子间相互作用、或离子间相互作用等而使第1物质5与第2物质4结合的反应。或者，第1物质5与第2物质4的反应也可以是因酶反应等而生成新的物质(第3物质)的反应。
固定于检测部23的第2物质4只要根据第1物质5适当地选择即可。例如在第1物质5为样品中的特定的蛋白质、DNA或细胞等情况下，第2物质4可以使用抗体、肽或适体等。另外，例如，在第1物质5为抗体的情况下，第2物质4可以使用抗原。另外，例如，在第1物质5为底物的情况下，第2物质4可以使用酶。
测定装置100可以间接地检测作为目标的第1物质5。例如，可以将类似于第1物质5的物质作为第2物质4固定于检测部23。即，例如，可以使以第1物质5为抗原的抗体与第1物质5预先反应，使没有反应的抗体与被固定了的第2物质4反应。该情况下，例如若抗体的量已知，则测定装置100可以根据检测出的抗体的量间接地算出第1物质5的量。
(聚合物)
聚合物3形成高分子膜1。以下，对本公开的方式的聚合物3的一例(以下简记为“本实施方式的聚合物”)进行说明。
本实施方式的聚合物是包含下述式(1)所示的第1结构单元及下述式(2)所示的第2结构单元的共聚物。
[化8]
Figure BDA0003828523560000091
(式(1)中，
R1为氢原子或甲基。
R2及R3各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基。
x1为1～4的整数。)
[化9]
Figure BDA0003828523560000092
(式(2)中，
R4为氢原子或甲基。
R5及R6各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基。
x2为1～4的整数，y为3～7的整数。)
第1结构单元例如可以为来自于N-(羧基甲基)-N，N-二甲基-2-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯-1-基)-氧基]乙铵(CBMA1)的结构单元。
第2结构单元例如可以为来自于下述式(8)所示的化合物的结构单元。
[化10]
Figure BDA0003828523560000101
(式(8)中，R4、R5、R6、x2及y各自与式(2)中的R4、R5、R6、x2及y同义。)
此处，本实施方式的聚合物因具有化学上稳定的、式(1)所示的第1结构单元，而能够提高高分子膜的化学稳定性。另外，本实施方式的聚合物因具有与第2物质4的反应性良好的、式(2)所示的第2结构单元中的羧基，而易于固定第2物质4。因而，利用具有这2个结构单元的本实施方式的聚合物，可以制造易于固定第2物质4、化学上稳定的高分子膜。另外，本实施方式的聚合物具有高热稳定性、耐水解性。
在生物传感器等测定装置中使用本实施方式的聚合物时，从在具有高化学稳定性的同时、使与第2物质4的反应性良好的方面考虑，上述共聚物中含有的第1结构单元及第2结构单元的合计的含有比例可以为80摩尔％以上，也可以为90摩尔％以上，也可以为95摩尔％以上。
本实施方式的聚合物中，从在具有高化学稳定性的同时、减少非特异性吸附的方面考虑，上述共聚物中含有的第1结构单元的比例可以为50摩尔％以上，也可以为60摩尔％以上，也可以为80摩尔％以上。另外，上述比例也可以为95摩尔％以下，也可以为90摩尔％以下。
对于本实施方式的聚合物，从在减少非特异性吸附的同时、使与第2物质4的反应性良好的方面考虑，上述共聚物中含有的第2结构单元相对于第1结构单元的摩尔比(第2结构单元/第1结构单元)可以为1以下，也可以为0.7以下，也可以为0.3以下。另外，为了体现出和与样品中含有的测定对象物质相互作用的物质的反应性，上述摩尔比可以为0.05以上，也可以为0.1以上。
对于本实施方式的聚合物，从使与第2物质4的反应性良好的方面考虑，上述共聚物中含有的第2结构单元的比例可以为5摩尔％以上，也可以为10摩尔％以上，也可以为20摩尔％以上。另外，从减少非特异性吸附的观点考虑，上述比例可以为50摩尔％以下，也可以为45摩尔％以下，也可以为40摩尔％以下。
本实施方式的聚合物可以在不损害本公开的效果的范围中，具有第1结构单元及第2结构单元以外的构成单元。例如，本实施方式的聚合物可以还包含下述式(3)所示的第3结构单元。
[化11]
Figure BDA0003828523560000111
(式(3)中，
R7为氢原子或甲基。
R8及R9各自独立地为碳数1～4的烷基。
z为1～4的整数。)
第3结构单元例如可以为来自于(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯以及(甲基)丙烯酸N，N-二异丙基氨基乙酯等的结构单元。
本实施方式的聚合物中，从减少非特异性吸附的方面考虑，上述共聚物中含有的第3结构单元的比例可以为20摩尔％以下，也可以为10摩尔％以下，也可以为5摩尔％以下。
从高分子膜向基板22(测定基板12)的固定的容易度的方面考虑，本实施方式的聚合物的主链的至少一个末端可以具有硫醇基或二硫酯基，也可以为硫醇基。
从膜形成密度的方面考虑，本实施方式的聚合物的数均聚合度可以为25以上，也可以为50以上，也可以为200以上。在第1物质5为尿中含有的物质时，本实施方式的聚合物可以为高分子量。另外，本实施方式的聚合物可以为无规共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物的任意者。
包含上述第1结构单元及上述第2结构单元的共聚物可以利用以往公知的有机分析方法进行鉴定。例如，该共聚物可以利用NMR(核磁共振：Nuclear Magnetic Resonance)鉴定。或者，例如也可以利用液相色谱鉴定。或者，例如也可以利用红外分光法鉴定。即，在鉴定该共聚物时，只要使用能够实施这些方法的装置即可。只要能够鉴定该共聚物，则鉴定方法及装置并不限定于这些方法及装置。
<制造方法>
本实施方式的聚合物的制造方法可以利用自由基聚合等公知的聚合方法来制造。以下，给出本实施方式的聚合物的制造方法的一例。
本实施方式的聚合物的制造方法的一例包括中间体的合成工序(步骤1及2)、中间体的脱保护工序(步骤3)、将聚合物的末端置换为硫醇基(SH基)的置换工序(步骤4)。以下，对各工序进行说明。
<步骤1及2：中间体的合成工序>
本工序中，利用使包含上述式(3)所示的第3结构单元的聚合物(以下有时简记为“起始聚合物”)与式(4)所示的化合物及式(5)所示的化合物反应的工序，来合成中间体。中间体是包含式(6)所示的结构单元及式(7)所示的结构单元的聚合物。
[化12]
Figure BDA0003828523560000121
(式(4)中，y为3～7的整数。)
[化13]
Figure BDA0003828523560000131
[化14]
Figure BDA0003828523560000132
(式(6)中的R1、R2、R3及x1各自与式(1)中的R1、R2、R3及x1同义。)
[化15]
Figure BDA0003828523560000133
(式(7)中的R1、R2、R3、x2及y各自与式(2)中的R1、R2、R3、x2及y同义。)
起始聚合物可以是市售品，也可以是通过合成而得的物质。起始聚合物中含有的第3结构单元的比例可以为80摩尔％以上，也可以为90摩尔％以上。
起始聚合物的一例为以下的化学式(9)所示的聚合物。
[化16]
Figure BDA0003828523560000141
(式(9)中，n为25～1000的整数。)
起始聚合物例如可以利用RAFT聚合(可逆加成断裂链转移聚合)来合成。起始聚合物可以以DMAEMA(甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯)等单体为起始材料、利用使用RAFT剂及聚合引发剂的RAFT聚合来合成。利用RAFT聚合得到的聚合物由于在末端具有二硫酯基，因此能够简便地并且在短时间内进行后述的置换为硫醇基的置换工序(步骤4)。
作为RAFT剂的例子，可以举出二硫酯、三硫代碳酸酯、二硫代氨基甲酸酯及二硫代碳酸酯等。作为聚合引发剂的例子，可以举出过硫酸盐、过氧化物及偶氮化合物等。对于RAFT聚合中使用的反应溶剂、反应催化剂、反应温度以及反应时间等，也可以参照实施例的记载以及RAFT聚合的一般的条件等。
从控制反应的方面考虑，在使起始聚合物与式(4)所示的化合物反应后，与式(5)所示的化合物反应。从控制组成比率的方面考虑，可以使起始聚合物与式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物分别反应。
作为起始聚合物与式(4)所示的化合物的反应条件，从促进反应的方面出发，反应温度可以为40℃以上，也可以为60℃以上，也可以为溶剂的回流温度。反应溶剂为极性溶剂即可，作为反应溶剂可以例示出DMF(二甲基甲酰胺)、乙腈、甲醇、乙醇等，也可以为乙醇。从控制共聚比的观点出发，添加式(4)所示的化合物的量可以设为在起始聚合物中含有的氨基的量上乘以所期望的第2结构体的共聚比率而得的量。例如，在意欲将第2结构体的共聚比率设为20％的情况下，可以添加在起始聚合物中含有的氨基的量上乘以0.2而得的量的式(4)所示的化合物。从使式(4)所示的化合物全都与起始聚合物的氨基反应的观点出发，反应时间可以为6小时以上，也可以为12小时以上，也可以为24小时以上。
对于使起始聚合物与式(4)所示的化合物反应而得的反应产物与式(5)所示的化合物的反应条件，从促进反应的方面出发，反应温度可以为0℃以上，也可以为10℃以上，也可以为20℃以上。反应溶剂为极性溶剂即可，作为反应溶剂可以例示出DMF、乙腈、甲醇、乙醇等，也可以为乙醇。从提高使起始聚合物与式(4)所示的化合物反应而得的反应产物中含有的氨基的、与式(5)所示的化合物的反应比例的观点出发，添加式(5)所示的化合物的量相对于使起始聚合物与式(4)所示的化合物反应而得的反应产物中含有的氨基的量可以为1.1倍以上，也可以为1.2倍以上，也可以为1.3倍以上。另一方面，从减少废弃物量的观点出发，添加式(5)所示的化合物的量相对于使起始聚合物与式(4)所示的化合物反应而得的反应产物中含有的氨基的量可以为3倍以下，也可以为2倍以下。从提高使起始聚合物与式(4)所示的化合物反应而得的反应产物中含有的氨基的、与式(5)所示的化合物的反应比例的观点出发，反应时间可以为1小时以上，也可以为2小时以上，也可以为6小时以上。在结束反应后，可以利用再沉淀纯化，除去包含未反应的式(5)所示的化合物的杂质。
<步骤3：中间体的脱保护工序>
本工序中，除去上述工序中得到的中间体的保护基(叔丁基)(脱保护工序)。利用中间体的脱保护工序，得到本实施方式的聚合物。例如，通过使TFA(三氟乙酸)等强酸作用，可以除去保护基。对于脱保护工序中使用的反应溶剂、反应催化剂、反应温度以及反应时间等，也可以参照实施例的记载以及进行脱保护处理时的一般的条件等。
利用本工序得到的聚合物的一例为以下的化学式(10)所示的聚合物。
[化17]
Figure BDA0003828523560000161
(式(10)中，n为25～1000的整数。)
<步骤4：聚合物末端置换为硫醇基的置换工序>
本工序中，将聚合物主链的末端置换为硫醇基。通过将聚合物主链的末端置换为硫醇基，易于将聚合物固定于基板22(测定基板12)。在包含式(3)所示的第3结构单元的聚合物为利用RAFT聚合得到的聚合物时，步骤3中得到的聚合物的末端具有二硫酯基。通过向包含该聚合物的溶液中添加乙醇胺，将二硫酯基置换为硫醇基。对于置换为硫醇基的置换工序中使用的反应溶剂、反应催化剂、反应温度以及反应时间等，也可以参照实施例的记载以及置换为硫醇基时的一般的条件等。
利用本工序得到的聚合物的一例为以下的化学式(11)所示的聚合物。
[化18]
Figure BDA0003828523560000171
(式(11)中，n为25～1000的整数。)
作为将聚合物3固定化于基板22的方法，例如可以举出将在溶剂中溶解聚合物3而得的聚合物溶液涂布于基板22并使之干燥的方法、利用辐射线或紫外线的接枝聚合、与基板22的官能团的化学反应等。利用这些方法，在基板22上形成由聚合物3形成的高分子膜1。
作为将第2物质4固定于聚合物3(高分子膜1)上的方法，例如可以举出使聚合物3所具有的羧基共价键合第2物质4的方法。例如，使聚合物3与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)反应(NHS/EDC活化)。然后，将聚合物3所具有的羧基置换为NHS酯基。通过使该经过活化的NHS酯基与第2物质4的氨基反应，而将第2物质4固定化于聚合物3(高分子膜1)上。聚合物3的NHS/EDC活化可以在固定化于基板22前进行，也可以在基板22的固定化后进行。由于本实施方式的聚合物具有高的化学稳定性，因此不易因NHS/EDC活化而发生分解。因而，可以减少由伴随着NHS/EDC活化的分解物引起的非特异性吸附。
〔实施方式2〕
以下，适当地使用附图，对一个实施方式的测定用载体进行说明。为了说明的方便，对于具有与上述实施方式中说明的构件相同功能的构件，附注相同的符号，不重复进行其说明。图4中给出本实施方式的测定用载体11的概略构成。作为测定用载体11的例子，可以举出ELISA(酶联免疫吸附)用的平板等。
测定用载体11在测定基板12的表面具备用于特异性地捕捉样品中含有的目标物质(第1物质5)的检测区31及非选择性地吸附封闭剂等的非检测区32。在检测区31中固定有高分子膜1。
在高分子膜1上，与实施方式1中说明的高分子膜1同样地固定有与第1物质5反应的第2物质4。也可以在非检测区32中固定以使非特异性吸附性变高的方式调整了的膜。
(测定用载体的使用例)
首先，在检测区31的高分子膜1固定所期望的第2物质4。另外，使非检测区32非选择性地吸附封闭剂。其后，使样品接触检测区31，由此样品中含有的作为目标物质的第1物质5与第2物质4反应，利用检测试剂检测出该反应。作为检测试剂的例子，可以举出氧化还原物质、荧光物质、酶及色素化合物等。
(测定基板)
测定基板12例如为金、银、铜、铂及铝等金属；聚乙烯及聚丙烯等塑料；氧化钛、二氧化硅、玻璃及陶瓷等无机材料；等即可。测定基板12并不限定于这些例子。
测定基板12的形状例如为板状、粒子、微小结构体及微量滴定板等即可。测定基板12的形状并不限定于这些例子。
(测定试剂盒)
包含固定有高分子膜1的测定基板12、第2物质4和检测试剂的测定试剂盒也包含于本公开的范围中。第2物质4可以在产品的制造时预先固定于高分子膜1，也可以在测定前由用户固定。
本实施方式的测定试剂盒可以包含其他的试剂、器具。例如，可以具备上述的第2物质4及检测试剂以外的成分。另外，也可以具备缓冲液等。另外，本实施方式的测定试剂盒可以以恰当的容量和/或形态混合多种不同的试剂，也可以分别利用不同的容器提供。另外，在本实施方式的测定试剂盒中，可以包含记载有用于获得上述第1物质5与第2物质4的反应的检测的步骤等的指导说明书。可以书写、印刷于纸或其他介质，或者也可以附加于磁带、计算机等能够读取的盘片或CD-ROM等之类的电子介质。
以上，对本公开的发明基于各个附图及实施例进行了说明。但是，本公开的发明并不限定于上述的各实施方式。即，本公开的发明可以在本公开中给出的范围中进行各种变更，对于适当地组合在不同的实施方式中分别公开的技术手段而得的实施方式也包含于本公开的发明的技术范围中。即，应当注意的是，本领域技术人员易于基于本公开进行各种变形或修正。另外，应当注意的是，这些变形或修正包含于本公开的范围中。
实施例
在以下的实施例中，只要没有特别记载，则％表示质量％。在以下的实施例中，所谓CBMA1，是指N-(羧基甲基)-N，N-二甲基-2-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯-1-基)-氧基]乙铵。所谓CBMA3，是上述式(8)所示的化合物，并且是式(8)中R4～R6分别为甲基、x2为2、y为3的化合物。
〔实施例1〕共聚物的热稳定性的评价
对于下面所示的3种共聚物A～C以及CBMA2((2-羧基-N，N-二甲基-N-[2’-(甲基丙烯酰基)氧基乙基]乙铵(3-[[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基铵]丙酸酯)))的均聚物(p(CBMA2))，评价了其热稳定性。
共聚物A：作为CBMA1与CBMA3的共聚物、且CBMA1与CBMA3的比率为8比2、聚合度为50的共聚物
共聚物B：作为CBMA1与CBMA3的共聚物、且CBMA1与CBMA3的比率为8比2、聚合度为200的共聚物
共聚物C：作为CBMA1与CBMA3的共聚物、且CBMA1与CBMA3的比率为6比4、聚合度为50的共聚物
使用热重差热分析装置，在以下的测定条件下进行热稳定性的评价。
测定装置：理学制EVO-TG 8120
测定条件：升温速度：10℃/分钟
测定温度：室温～700℃
气氛：氮气
测定容器：Pt
参照：Al2O3
样本量：约4mg
将评价结果表示于图5中。
在图5中，升温到100℃以前所有的聚合物的重量减少是因为吸附于聚合物的水的蒸发。共聚物A～C在100～130℃时重量恒定，可知热稳定性高。它们当中，共聚物A及B直到150℃为止重量恒定，可知热稳定性特别高。
〔实施例2〕共聚物对于NHS/EDC活化的稳定性的评价
在将抗体及酶等第2物质4固定时，使聚合物(高分子膜)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)反应(NHS/EDC活化)。评价了下述共聚物D及CBMA2的均聚物对于NHS/EDC活化的稳定性。
共聚物D：作为CBMA1与CBMA3的共聚物、且CBMA1与CBMA3的比率为8比2、聚合度为100的共聚物
将各聚合物的粉末溶解于0.2mol/L NHS、0.3mol/L EDC·HCl、37.5mmol/L HCl混合溶液中，使得浓度为10mg/mL，并进行了10分钟活化处理。测定出NHS/EDC活化前后的聚合物中的-N+(CH3)2-及-N(CH3)2的量。将其结果表示于表1中。表1中的％为摩尔％。表1中的各数值是将聚合物中的-N+(CH3)2-及-N(CH3)2的含量设为100摩尔％时的比例。进行3次NHS/EDC活化，表1中的数值是实施3次后的数值。
[表1]
Figure BDA0003828523560000211
如表1所示，对于共聚物D，在NHS/EDC活化前后-N+(CH3)2-的量没有变化。与之不同，对于CBMA2的均聚物，在NHS/EDC活化后-N+(CH3)2-的量减少，-N(CH3)2增加。根据这些结果可知，共聚物D不易因NHS/EDC活化而发生分解。
〔实施例3〕CBMA1与CBMA3的比率为8比2的聚合物(共聚物)的制备
依照以下的合成方案，制备出共聚物。
[化19]
Figure BDA0003828523560000221
<1.聚合物A1的合成>
利用RAFT聚合来合成聚合物A1。将作为单体的甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)硫代戊酸(CTA)溶解于甲苯中，使它们分别为500mmol/L、3mmol/L和10mmol/L，在脱氧下、在60℃反应24小时。反应后，投入己烷与异丙醇(IPA)的混合溶剂(己烷/IPA＝9/1(体积比))。此后，过滤沉淀物并使之干燥，由此得到聚合物A1(n＝50)。利用NMR分光法测定出所得的聚合物A1的聚合度。根据在下述测定条件下得到的1H-NMR谱图中的、来自于末端的苯环的7.50ppm～8.50ppm的峰的面积与来自于针对叔胺的甲基的质子的2.30ppm附近的峰的面积的比率算出。
测定装置：Bruker BioSpin株式会社ADVANCEIII HD 400型
测定条件：溶剂：重水
温度：30℃
基准：将H2O峰设为4.70ppm
累积：300次
另外，制作出n(聚合度)＝25、100或200的聚合物A1。表2中给出合成n＝25、50、100或200的聚合物A1时使用的DMAEMA、AIBN及CTA的浓度。
[表2]
n DMAEMA(mmol/L) AIBN(mmol/L) CTA(mmol/L)
25 500 6 20
50 500 3 10
100 500 1.5 5
200 500 0.75 2.5
<2.聚合物A1与化合物B1的反应(Step_1)>
在乙醇5mL中溶解聚合物A1，使得聚合物A1中的单体重复单元的量为5.0mmol，向所得的溶液中加入1.0mmol的B1，一边进行回流一边反应18小时。
<3.与化合物B2的反应(Step_2)>
向Step_1的反应后的溶液中加入4.5mmol的B2，在室温下反应8小时～10小时后，投入己烷/异丙醇＝9/1(体积比)的混合溶剂中，回收所得的沉淀物，使之干燥，得到聚合物C1的固体。
<4.保护基的削除(Step_3)>
将Step_2中得到的聚合物C1的固体溶解于TFA中，使得聚合物C1中的单体重复单元的量的浓度为0.75mol/L，在室温下反应8小时。反应后蒸馏除去溶剂，得到聚合物F1的干固物。
<5.聚合物末端置换为SH基的置换(Step_4)>
将利用Step_3得到的聚合物F1溶解于水中，使之为50mg/mL，加入相对于该聚合物为30倍摩尔量的乙醇胺、和相对于该聚合物为等摩尔量的三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)，在室温下反应1小时。蒸馏除去溶剂后，使所得的固体溶解于甲醇中，投入四氢呋喃中，回收所得的沉淀物。继而，制成使所得的沉淀物溶解于水中的水溶液，填充到用半透膜制作的袋中。将所得的加入了水溶液的袋浸渍于大幅度过量的水中，由此进行利用透析的杂质的除去。透析后，利用冷冻干燥使由半透膜制作的袋中的水溶液干燥，得到聚合物E1的固体。
利用NMR分光法分析所得的聚合物，其结果是，CBMA1与CBMA3的比率为8比2(CBMA1/CBMA3＝8/2)。在下述的条件下进行分析。
测定装置：Bruker BioSpin株式会社ADVANCEIII HD 400型测定条件：溶剂：重水
温度：30℃
基准：将H2O峰设为4.70ppm
累积：300次
CBMA1与CBMA3的比率的算出方法：
根据来自于针对CBMA1单元中的季胺的甲基的质子的3.30ppm～3.35ppm的峰面积与来自于针对CBMA3单元中的季胺的甲基的质子的3.20ppm～3.25ppm的峰面积的比率，算出CBMA1与CBMA3的比率。
〔实施例4〕CBMA1与CBMA3的比率为6比4的聚合物(共聚物)的制备
在“2.聚合物A1与化合物B1的反应(Step_1)”中，将化合物B1的添加量变更为2mmol，在“3.与化合物B2的反应(Step_2)”中，将化合物B2的添加量变更为3.5mmol，除此以外，依照与实施例3相同的合成方案，制备出共聚物(聚合物E1)。利用NMR分光法分析所得的聚合物，其结果是，CBMA1与CBMA3的比率为6比4(CBMA1/CBMA3＝6/4)。
〔实施例5〕共聚物的聚合度与非特异性吸附量的关系
研究作为CBMA1与CBMA3的共聚物、且CBMA1与CBMA3的比率为8比2的共聚物(总称为共聚物E)的聚合度与非特异性吸附量的关系。具体而言，使包含聚合度不同的共聚物E的高分子膜接触作为样品的尿，利用下述条件测定出尿成分向该高分子膜的非特异性吸附量。
测定装置：GE Healthcare公司制Biacore X100
测定条件：运行缓冲液：HBS-P
温度：25℃
流速：10μL/分钟
样品接触时间：9分钟(样品注入量90μL)
使用在表面形成有聚合物膜的SPR芯片，将样品注入后流过运行缓冲液9分钟后的SPR信号值与样品注入前的SPR信号值的差设为非特异性吸附量。
形成有聚合物膜的SPR芯片的制成条件：将SIA kit Au(GE Healthcare公司制)用食人鱼溶液洗涤后，在以使浓度为5mg/mL的方式溶解有聚合物的50％甲醇溶液中浸渍18小时，形成聚合物膜。其后，用milli-Q洗涤芯片，利用氮气流使之干燥。
图6中给出其结果。如图6所示，随着共聚物E的聚合度变高，尿成分的非特异性吸附量减少。根据该结果可以清楚地知道，为了减少本实施例的包含共聚物E的高分子膜的非特异性吸附量，提高共聚物E的聚合度即可。
〔实施例6〕共聚物中的CBMA1的比例与抗体固定化量或血清非特异性吸附量的关系
使用以下的4种聚合物，评价了共聚物中的CBMA1的比例与抗体固定化量或血清中含有的成分的非特异性吸附量(血清非特异性吸附量)的关系。4种聚合物的聚合度分别为200。
(1)CBMA1的均聚物(CBMA1的比例为100％)
(2)CBMA3的均聚物(CBMA1的比例为0％)
(3)实施例4中制备的共聚物E(CBMA1的比例为60％)
(4)实施例5中使用的共聚物(CBMA1的比例为80％)
利用SPR装置测定出抗体固定化量。另外，除了将样品从尿变更为血清以外，利用与实施例5同样的步骤测定出血清非特异性吸附量。
测定装置：GE Healthcare公司制Biacore X100
测定条件：运行缓冲液：HBS-P
温度：25℃
流速：10μL/分钟
抗体溶液接触时间：9分钟(抗体溶液注入量90μL)
使用在表面形成聚合物膜后、进行了活化处理的SPR芯片，将抗体注入后流过包含0.3M的氯化钠的10mM碳酸缓冲液(pH＝9)15分钟后的SPR信号值与抗体溶液注入前的SPR信号值的差设为抗体固定化量。
■形成有聚合物膜的SPR芯片的制成条件：将SIA kit Au(GE Healthcare公司制)用食人鱼溶液洗涤后，在以使浓度为5mg/mL的方式溶解有聚合物的50％甲醇溶液中浸渍18小时，形成聚合物膜。其后，用milli-Q洗涤芯片，利用氮气流使之干燥。
■活化处理条件：向形成有聚合物膜的SPR芯片滴下0.2mol/LNHS、0.3mol/LEDC·HCl、37.5mmol/L HCl混合溶液，进行10分钟活化处理。10分钟后，除去该溶液，用milli-Q洗涤20秒，利用氮气流使之干燥。
将各聚合物的抗体固定化量的测定结果表示于图7中，将血清非特异性吸附量的测定结果表示于图8中。另外，表3是汇总了实施例6的结果的表。
[表3]
Figure BDA0003828523560000271
表3中，“CBMA1的比例”表示聚合物中含有的CBMA1的比例。对各评价项目如下所示地设定基准。
<抗体固定化量的评价基准>
A：抗体固定化量高(大于1000RU)。
B：是足够测定装置或测定用载体的高分子膜的使用的抗体固定化量(250～1000RU)。
C：是不适于测定装置或测定用载体的高分子膜的使用的抗体固定化量(小于250RU)。
<血清非特异性吸附量的评价基准>
A：血清非特异性吸附量低(小于800RU)。
B：是测定装置或测定用载体的高分子膜的使用中容许的血清非特异性吸附量(800～1300RU)。
C：血清非特异性吸附量多(大于1300RU)。
<综合评价>
A：在“抗体固定化量”或“血清非特异性吸附量”的评价项目中不存在“C”、适于在测定装置或测定用载体的高分子膜中的使用。
B：在“抗体固定化量”或“血清非特异性吸附量”的评价项目中存在“C”、不适于在测定装置或测定用载体的高分子膜中的使用。
CBMA1的比例为60％的聚合物及CBMA1的比例为80％的聚合物如表3所示综合评价为A，可知适于在测定装置或测定用载体的高分子膜中的使用。
另一方面，CBMA1的均聚物(CBMA1的比例为100％的聚合物)虽然血清非特异性吸附量减少，然而抗体固定化量低，综合评价为B。另外，CBMA3的均聚物(CBMA1的比例为0％的聚合物)虽然抗体固定化量高，然而血清非特异性吸附量多，综合评价为B。
基于以上的实施例，根据包含上述式(1)所示的第1结构单元及上述式(2)所示的第2结构单元的共聚物，具有高的化学稳定性。因此示出，能够制造出与以往材料相比更加易于处置、并且能够固定与样品中含有的测定对象物质发生相互作用的物质的高分子膜。
产业上的可利用性
本公开可以在具备形成有高分子膜的检测部的测定装置、测定用平板中利用。
附图标记说明
1高分子膜，2传感器，3聚合物，4第2物质，5第1物质，6控制装置，11测定用载体，12测定基板，21外部端子，22基板，23检测部，24参照部，25a第1IDT电极，25b第2IDT电极，26流路构件，27供给口，28排出口，31检测区，32非检测区，100测定装置。

Claims (10)

1.一种共聚物，其包含下述式(1)所示的第1结构单元及下述式(2)所示的第2结构单元：
Figure FDA0003828523550000011
式(1)中，
R1为氢原子或甲基；
R2及R3各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基；
x1为1～4的整数；
Figure FDA0003828523550000012
式(2)中，
R4为氢原子或甲基；
R5及R6各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基；
x2为1～4的整数，y为3～7的整数。
2.根据权利要求1所述的共聚物，其中，
所述共聚物中含有的所述第1结构单元及所述第2结构单元的合计的含有比例为80摩尔％以上。
3.根据权利要求1或2所述的共聚物，其中，
所述共聚物中含有的所述第1结构单元的比例为50摩尔％以上且95摩尔％以下。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的共聚物，其中，
所述共聚物中含有的所述第2结构单元的比例为5摩尔％以上且50摩尔％以下。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的共聚物，其中，
所述共聚物中含有的所述第2结构单元相对于所述第1结构单元的摩尔比即第2结构单元/第1结构单元为1以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的共聚物，其还包含下述式(3)所示的第3结构单元：
Figure FDA0003828523550000021
式(3)中，
R7为氢原子或甲基；
R8及R9各自独立地为碳数1～4的烷基；
z为1～4的整数。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的共聚物，其中，
所述共聚物的至少一个末端具有硫醇基或二硫酯基。
8.一种测定装置，其具备包含权利要求1～7中任一项所述的共聚物的高分子膜。
9.一种测定用载体，其具备包含权利要求1～7中任一项所述的共聚物的高分子膜。
10.一种共聚物的制造方法，是包含下述式(1)所示的第1结构单元及下述式(2)所示的第2结构单元的共聚物的制造方法，
Figure FDA0003828523550000031
式(1)中，
R1为氢原子或甲基；
R2及R3各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基；
x1为1～4的整数；
Figure FDA0003828523550000032
式(2)中，
R4为氢原子或甲基；
R5及R6各自独立地为氢原子或碳数1～4的烷基；
x2为1～4的整数，y为3～7的整数；
所述制造方法包括使包含下述式(3)所示的结构单元的聚合物与下述式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物反应的工序，
Figure FDA0003828523550000041
式(3)中，
R7为氢原子或甲基；
R8及R9各自独立地为碳数1～4的烷基；
z为1～4的整数；
Figure FDA0003828523550000042
式(4)中，y为3～7的整数；
Figure FDA0003828523550000043
所述工序是在使包含所述式(3)所示的结构单元的聚合物与所述式(4)所示的化合物反应后、与所述式(5)所示的化合物反应的工序。
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