CN115215780A - 一种利用n,n-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂smcc的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用N,N‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂4‑(N‑马来酰亚胺基甲基)环己烷‑1‑羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)的方法。本发明所述制备方法是以反式‑4‑(马来酰亚胺甲基)‑环己烷羧酸为原料，与试剂N,N‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯进行反应，制备SMCC粗品，然后用异丙醇进行精制得到SMCC纯品。本发明方法操作简单安全，产品纯化方便，能有效制备高纯度SMCC产品，适用于产业化。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域。具体涉及一种利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(简称SMCC)的方法。
背景技术
异双功能交联剂SMCC是一类含有N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活性酯和马来酰亚胺的双功能偶联剂，可以分别将含有巯基和氨基的化合物键接在一起，作为链接子将抗体与毒素分子连接起来，在免疫实验、肿瘤成像的放射性标记中应用广泛。
Yoshitake及其团队(Yoshitake S,et al.Eur.J.Biochem.1979,101(2),395-399)首先报道以反式氨甲环酸为原料合成SMCC，首先将反式氨甲环酸与马来酸酐反应生成反式氨甲环酸马来酰胺，在乙酸酐及醋酸钠作用下环合，再用氯化亚砜将羧基转化为酰氯，与N-羟基丁二酰亚胺经酯化反应得到SMCC，收率25％左右，如流程1所示。
流程1
但是该工艺中使用了氯化亚砜强腐蚀性试剂，并且使用了苯作为溶剂，不符合绿色化学的理念，尤其不符合药物合成溶剂的使用规范。
1991年，Nielsen和Buchardt报道(Nielsen O,et al.Synthesis.1991,10,819-821)了一锅法合成SMCC的方法，氨甲环酸与马来酸酐反应生成氨甲环酸的马来酰胺，然后再加入DCC和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，反应完成后经提取、浓缩、结晶得到SMCC，如流程2所示。
流程2
上述方法制备SMCC过程中，主要的问题是采用DCC缩合剂，缩合剂无法回收，分离困难，不适合大量制备。
Paterson和Eggleston(Paterson M J,et al.Syn Comm.2008,38(2),303-308)采用TFA-NHS作为酯化试剂，合成出SMCC，马来酸酐与氨甲环酸反应生成氨甲环酸的马来酰胺，然后一锅环合酯化生成SMCC，如流程3所示，但TFA-NHS试剂在使用之前需要单独配制好，操作步骤较繁琐。
流程3
Nicholas和Jarmila(Nicholas M L，et al.J.Org.Chem.2011,76(21),9169-9174)在对SMCC的合成优化过程中，发现采用TFA-NHS试剂能有效地促进羧酸转化为丁二酰亚胺酯及马来酸环合转化为马来酰亚胺，采用“一锅法”反应后，水洗及乙醚打浆后，可以分离得到SMCC，如流程4所示。
流程4
王新增等人(广州化学，2016，41(5)，1-4)采用Nicholas和Jarmila报道的“一锅法”反应生成SMCC，然后水洗，浓缩，得到SMCC固体后，用二氯甲烷和正庚烷重结晶得到SMCC。
Nicholas和Jarmila的方案采用了三甲基吡啶，气味大，不易后处理，重结晶过程中使用了溶剂乙醚或者正庚烷，不利于安全操作，同时原料的利用率较低。
发明内容
本发明提出了一种利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂SMCC的方法，所述的制备方法是以反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸为原料，与试剂N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯进行反应，制备SMCC粗品。进一步地，然后用醇进行精制得到SMCC纯品。本发明所述方法操作简单安全，产品纯化方便，能有效地制备高纯度的SMCC产品，适用于产业化。
本发明提出了一种利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂SMCC的方法，该方法的合成方法如下：
该方法的具体合成步骤如下：
具体包括如下步骤：
将反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸与N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯混合，滴加有机碱，滴加过程中，保持反应内温为0-40℃，生成SMCC粗品。进一步地，反应结束后，有机相水洗一次，减压回收卤代烷烃溶剂，用醇类溶剂进行精制得到SMCC纯品。
进一步，该方法的步骤中，所述反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸：N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯：有机碱的当量比例为为(1-1.2)：(1-2)：(1-4)；优选地，为1:1:1。
进一步，所述的反应内温保持在10-15℃。
进一步，所述有机碱为三乙胺、吡啶、DBU等有机碱；优选地，为三乙胺。
进一步，所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、氯苯、乙腈、丙酮等非质子性溶剂；优选地，为二氯甲烷。
进一步，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等；优选地，为异丙醇。
进一步，原料反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸的制备来自于马来酸酐和反式氨甲环酸在乙酸中回流反应制备。
进一步，所述方法的收率＞80％，所述方法制备得到的纯品SMCC，其纯度＞97％。
本发明所述方法的创新点在于首次利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯作为缩合试剂直接制备高纯度的SMCC，取得优异的结果。本发明所述方法的技术特点在于利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯直接作为缩合试剂，在温和的反应条件下，安全绿色地制备产品SMCC；反应体系中产品、溶剂和副产物易分离，利用异丙醇进行精制，可以有效得到高纯度的产品SMCC。
本发明所述方法的反应原理为：在碱性条件下，原料反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸的羧酸基团直接进攻N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，释放二氧化碳，形成产品SMCC和N-羟基琥珀酰亚胺有机碱盐。
本发明所述方法相对于先前报到的方法的优势如下：首先避免使用了高污染的氯化亚砜等酰化试剂，其次避免使用了大量的二甲基吡啶这类高沸点、恶臭味的溶剂，然后避免使用了三氟乙酸酐此类具有高腐蚀性的试剂，最后直接利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯作为缩合剂，避免造成类似DCC缩合剂的浪费，降低产品的制备成本。
本发明创新及有益效果包括：发明开发了一种利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂SMCC的方法，即：反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸与N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的反应制备SMCC，通过异丙醇重结晶可以有效得到高纯度的SMCC，该反应收率高，溶剂易回收套用，后处理方便，精制纯化容易，操作安全，原料简单易得，有利于产业化。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：SMCC的制备
反应式
500mL三口瓶中，机械搅拌下将15g反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸、16gN,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和200g二氯甲烷混合，缓慢滴加三乙胺12.4g，滴加过程中有大量气泡出现，保持反应内温10℃左右。滴加完毕后，搅拌1h，取样分析，原料反应完全，加入150g水洗涤两次，有机相加入异丙醇，减压回收二氯甲烷，然后升温至60℃，搅拌1h后，冷却至20℃，过滤，得17g SMCC固体纯品。收率80％，纯度99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,2H),3.26(d,J＝6.6Hz,2H),2.80(s,4H),2.74-2.65(m,1H),1.99(d,J＝11.8Hz,2H),1.67(d,J＝12.7Hz,2H),1.59(s,1H),1.37(dd,J＝24.3,11.9Hz,2H),1.04(dd,J＝24.2,11.8Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ171.8(2C),171.4,170.7(2C),134.9(2C),43.2,39.9,36.1,29.0(2C),28.3(2C),25.9(2C).ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+:calcd for C16H18N2NaO6357.1063；found 357.1064。
实施例2：SMCC的制备
500mL三口瓶中，机械搅拌下将15g反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸、16gN,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和200g二氯甲烷混合，缓慢滴加吡啶9.7g，滴加过程中有大量气泡出现，保持反应内温10℃左右。滴加完毕后，搅拌1h，取样分析，原料反应完全，加入150g水洗涤两次，有机相加入异丙醇，减压回收二氯甲烷，然后升温至60℃，搅拌1h后，冷却至20℃，过滤，得15g SMCC固体纯品。收率70％，纯度97％。
实施例3：SMCC的制备
500mL三口瓶中，机械搅拌下将15g反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸、16gN,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和200g甲苯混合，缓慢滴加三乙胺12.4g，滴加过程中有大量气泡出现，并且有部分固体洗出，保持反应内温10℃左右。滴加完毕后，搅拌1h，取样分析，原料反应完全，过滤，去除固体，有机滤液加入150g水洗涤两次，减压回收甲苯，得到SMCC粗品，将SMCC粗品和异丙醇混合，然后升温至60℃，搅拌1h后，冷却至20℃，过滤，得16g SMCC固体纯品。收率75％，纯度97％。
实施例4：SMCC的制备
500mL三口瓶中，机械搅拌下将15g反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸、16gN,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和200g二氯甲烷混合，缓慢滴加三乙胺12.4g，滴加过程中有大量气泡出现，保持反应内温10℃左右。滴加完毕后，搅拌1h，取样分析，原料反应完全，加入150g水洗涤两次，有机相加入甲醇，减压回收二氯甲烷，然后升温至60℃，搅拌1h后，冷却至20℃，过滤，得15g SMCC固体纯品。收率70％，纯度97％。
实施例5：SMCC的制备
500mL三口瓶中，机械搅拌下将15g反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸、16gN,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和200g二氯甲烷混合，缓慢滴加三乙胺24.8g，滴加过程中有大量气泡出现，保持反应内温10℃左右。滴加完毕后，搅拌1h，取样分析，原料反应完全，加入150g水洗涤两次，减压回收二氯甲烷和三乙胺，得到SMCC粗品，然后将SMCC粗品和异丙醇混合，升温至60℃，搅拌1h后，冷却至20℃，过滤，得16g SMCC固体纯品。收率75％，纯度97％。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (12)
1.一种利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂SMCC的方法，其特征在于，该方法的合成方法如下：
包括如下步骤：将反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸，N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和有机溶剂混合，滴加有机碱，滴加过程中，保持反应内温为0-40℃，制备SMCC粗品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：将所述SMCC粗品在反应结束后，有机相水洗一次，减压回收溶剂，用醇类溶剂进行精制得到SMCC纯品。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸：N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯：有机碱的当量比例为(1-1.2)：(1-2)：(1-4)。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反式-4-(马来酰亚胺甲基)-环己烷羧酸：N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯：有机碱的当量比例为1：1：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应内温保持在10-15℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、吡啶、DBU之任意一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为非质子性溶剂，为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、氯苯、乙腈、丙酮之一种或多种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇之一种或多种。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂为异丙醇。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的收率＞80％，所述方法制备得到的纯品SMCC的纯度＞97％。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
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