CN115215767A - 制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化工技术领域，公开了一种制备2‑氰基‑3‑乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法，该方法包括：在催化剂存在下，使式(II)所示的化合物在R3OH中进行反应，得到式(I)所示的化合物，
其中，式(I)和式(II)中，R1和R2各自独立地选自氰基、C2‑C6的酯基；R3为C1‑C10的烷基。此外，本发明还提供了一种制备2‑氰基‑3‑乙氧基丙烯酸乙酯的方法，利用2‑氰基‑3‑(二甲基氨基)丙烯酸乙酯为原料，氯化氢为催化剂，乙醇为溶剂，回流状态下即可。本发明提供的方法具有制备工艺简便安全、绿色环保、转化率高以及成本较低的优势，利于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法。
背景技术
2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯是一种高附加值的药物中间体，具有广泛的应用价值，其下游产品包括别嘌醇、2-乙基巯基-4-氨基嘧啶-5-羧酸、3-氨基-4-乙氧羰基吡唑、2-羟基-4-氨基嘧啶-5-羧酸、2-甲基巯基-4-氨基嘧啶-5-羧酸、2-甲基巯基-4-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯、2-羟基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶等；用于制备知名代表性药物有吡嘧司特钾、抑制剂Pelitinib等。因此，在当下以及未来，2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯无论在农药、医药上都具有广泛的应用前景，是很具有经济价值的精细化工中间体。
但是在过去制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯的方法有限，一般是通过腈基乙酸酯、醋酐、原甲酸酯回流，如US20060004046A1；或者腈基乙酸酯、原甲酸酯、醋酸和路易斯酸(如氯化锌)回流制备，如CH687326A5。
以上现有方法具有一定的缺陷，例如用到了价格昂贵的原甲酸酯，或者不易处理的路易斯酸氯化锌等，在生产2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯及其衍生物的过程中，也带来了难以处理的固废，后处理难度大且成本高，环保压力大。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的问题，提供一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法，该方法具有高效、经济、稳定生产等特点，具有极高的工业价值的优势。
本发明的发明人经大量的研究发现，一般地，当N,N-二甲胺取代的烯烃与醇回流时，往往得到的是缩醛，而很难得到烯醚的结构；但是，当式(II)所述的结构中，R1和R2为吸电子基团(例如氰基或酯基)，特别是位阻较大的吸电子基团，形成较强共轭效应的情况下，能够在酸催化剂的存在下，与醇简单回流即可稳定的获得式(I)所示的结构，半缩醛形式的化合物具有较高的反应活性，能广泛应用于工业生产。
基于以上发现，本发明提供了一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法，该方法包括：在催化剂存在下，使式(II)所示的化合物在R3OH中进行反应，得到式(I)所示的化合物，
其中，式(I)和式(II)中，R1和R2各自独立地选自氰基、C2-C6的酯基；R3为C1-C10的烷基。
本发明第二方面提供了一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯的方法，该方法包括：在氯化氢的存在下，使2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯在乙醇中进行反应。
与现有技术相比，本发明提供了一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯及其衍生物的新方法，本发明通过巧妙地设计式(II)所示的化合物的结构(选用特殊的R1和R2基团)，在酸的存在下，能够与醇回流稳定且高效地制备得到目标化合物(具有烯醚结构的化合物)。本发明提供的方法，具有原料易得、制备工艺简便安全、绿色环保、转化率高且成本低的优势，利于工业化。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法，该方法包括：在催化剂存在下，使式(II)所示的化合物在R3OH中进行反应，得到式(I)所示的化合物，
其中，式(I)和式(II)中，R1和R2各自独立地选自氰基、C2-C6的酯基；R3为C1-C10的烷基。
根据本发明的一些实施方式，R3为C1-C4的烷烃，优选为甲基或乙基。
根据本发明的一些实施方式，R1为氰基，R2为C2-C4的酯基，R3为C1-C4的烷基。
根据本发明的一些实施方式，R1为氰基，R2为-COOMe或-COOEt，R3为甲基或乙基。
根据本发明的一些实施方式，所述反应的条件可以包括：温度为50-90℃，优选为70-80℃；时间为1-10h，优选为2-5h。
本发明中，为了使得反应更好地进行，优选地，所述方法包括：向含有R3OH和式(II)所示的化合物的体系中，加入催化剂；其中相对于1mol式(II)所示的化合物，催化剂的加入速度为1-2.5mol/h(1mol/h、1.5mol/h、2mol/h、2.5mol/h或上述数值之间的任意值)。
优选地，在70-80℃搅拌下，向含有R3OH和式(II)所示的化合物的混合物中，缓慢加入催化剂的醇溶液，进行反应。其中，相对于1mol式(II)所示的化合物，催化剂的溶液的加入速度为1-2.5mol/h。催化剂的醇溶液的浓度为3-5M。
根据本发明的一些实施方式，所述催化剂选自酸和/或酸式盐。
根据本发明的一些实施方式，所述催化剂可以选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、磺酸树脂、硫酸氢钾和硫酸氢钠中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述催化剂可以选自盐酸和/或硫酸。
根据本发明的一些实施方式，所述催化剂为盐酸。
本发明中，盐酸优选以氯化氢的醇溶液的形式存在，更优选地，氯化氢的醇溶液的浓度为3-5M。
根据本发明的一些实施方式，相对于1kg式(II)所示的化合物，R3OH的用量可以为1-8kg(1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、6kg、7kg、8kg或上述数值之间的任意值)，优选为1.2-3kg。
根据本发明的一些实施方式，相对于1mol式(II)所示的化合物，所述催化剂的用量可以为0.01-10mol，优选为0.03-6mol，更优选为4.5-5.5mol。
本发明中，当所述催化剂为难挥发性的酸(例如浓硫酸和对甲苯磺酸)和/或酸式盐时，对所述催化剂的用量需求较小，优选地，相对于1mol式(II)所示的化合物，所述酸的用量为0.01-0.05mol，优选为0.03-0.04mol；当所述催化剂为易挥发性的酸(例如氯化氢)时，对所述催化剂的用量需求较大，优选地，相对于1mol式(II)所示的化合物，所述酸的用量为2-10mol，优选为4-6mol，更优选为4.5-5.5mol。
本发明中，式(II)所示的结构可以通过商购获得，也可以通过如下方法制备(以式(IIa)所示的化合物为例)：在-5℃至5℃下，将腈乙酸乙酯与乙醇钠混合并保温反应1-2h；之后向上述体系中加入Vilsmeier试剂，-5℃至5℃下保温反应1-2h，待反应完成后，用饱和氯化铵水溶液洗涤反应后的体系，有机相脱溶，即可得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(式(IIa)所示结构的化合物)。
本发明中，Vilsmeier试剂可以通过N,N-二取代的酰胺和酰氯经氯代反应制备而成。其中，对Vilsmeier试剂的制备方法没有特别的限定，可以参照本领域常规的方式进行。
优选地，所述N,N-二取代的酰胺为N,N-二甲基甲酰胺；所述酰氯选自POCl3、氯化亚砜、草酰氯和邻苯二甲酰氯中的至少一种。
优选地，所述vilsmeier试剂通过N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜经氯代反应制备而成。
本发明第二方面提供一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯的方法，该方法包括：在氯化氢的存在下，使2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯在乙醇中进行反应。
根据本发明的一些实施方式，所述反应的条件可以包括：温度为50-90℃，优选为70-80℃；时间为1-10h，优选为2-5h。
根据本发明的一些实施方式，相对于1kg的2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，乙醇的用量可以为1-8kg，优选为1.2-3kg。
根据本发明的一些实施方式，相对于1mol的2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，氯化氢的用量可以为2-10mol，优选为4-6mol，更优选为4.5-5.5mol。
本发明中，对反应的时间没有特别的限定，优选情况下，待起始原料的转化率达99％以上即可。
本发明中，对所述反应的后处理，没有特别的限定，优选地，可以通过如下方式进行：首先将反应后的体系脱溶(脱除溶剂)，然后加入萃取溶剂二氯甲烷和水，得到有机相，弃去水相，有机相经脱溶后，即可得到式(I)所示的化合物。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下制备例和实施例用到的原料、溶剂、催化剂等均通过商购获得。通过液相色谱(HPLC)检测产品的纯度和转化率，用实际得到的产品的摩尔量/实际反应的起始原料的摩尔量×100％计算得到收率。
以下制备例用于说明式(II)所示化合物的制备
制备例1
本制备例用于说明式(IIa)所示化合物的制备
本制备例中，R1＝氰基，R2＝-COOEt
向带有温度计和搅拌桨的反应瓶中，依次加入350g二氯乙烷，56.53g腈乙酸乙酯，0℃下缓慢添加37.41g(1.1eq)乙醇钠，0.5h加完，0℃下保温反应1h；之后向上述体系中缓慢滴加Vilsmeier试剂69.85g(1.1eq)，0.5h加完，0℃下保温反应2小时，监控反应完成后，用饱和氯化铵水溶液洗涤反应后的体系，有机相脱溶，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(式(IIa)所示结构的化合物)95.03g，纯度为86.11wt％，收率为97.37％。
制备例2
本制备例用于说明式(IIb)所示化合物的制备
本制备例中，R1＝氰基，R2＝-COOMe
按照制备例1的方式进行，不同的是，用等摩尔量的腈乙酸甲酯代替腈乙酸乙酯、用等摩尔量的甲醇钠替代乙醇钠。
最终，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(式(IIb)所示结构的化合物)89.13g，纯度为83.73wt％，收率为96.88％。
实施例1-8用于说明式(I)所示化合物的制备
实施例1
本实施例用于说明式(Ia)所示化合物的制备
本实施例中，R1＝氰基，R2＝-COOEt，R3＝乙基
向带有温度计、回流冷凝管和搅拌桨的反应瓶中，依次加入150mL乙醇和制备例1得到的式(IIa)所述的化合物(2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯)(0.5mol，84.02g)，于搅拌下升温至78℃进行微回流，然后缓慢滴加氯化氢的饱和乙醇溶液(4M，625mL)，2h滴加完毕，回流反应3h，监控反应完成后，脱除溶剂，并加入500mL二氯乙烷和500mL水进行萃取，得到有机相，并用500mL的饱和食盐水进行洗涤有机相，取有机相并脱溶，得到式(Ia)所示的化合物(2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯)86.73g，纯度为95.72wt％，收率为98.21％。
氢谱核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 8.032(s，1H)，4.366(q，2H)，4.273(q，2H)，1.451(t,3H)，1.329(t，3H)。
实施例2
本实施例用于说明式(Ia)所示化合物的制备
本实施例中，R1＝氰基，R2＝-COOEt，R3＝乙基
向带有温度计、回流冷凝管和搅拌桨的反应瓶中，依次加入150mL乙醇和制备例1得到的式(IIa)所述的化合物(2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯)(0.5mol，84.02g)，于搅拌下升温至70℃进行微回流，然后缓慢滴加氯化氢的饱和乙醇溶液(4M，750mL)，2h滴加完毕，回流反应6h，监控反应完成后，脱除溶剂，并加入500mL二氯乙烷和500mL水进行萃取，得到有机相，并用500mL的饱和食盐水进行洗涤，取有机相并脱溶，得到式(Ia)所示的化合物85.66g，纯度为96.02wt％，收率为97.30％。
经核磁氢谱检测，结果为化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
实施例3
本实施例用于说明式(Ia)所示化合物的制备
本实施例中，R1＝氰基，R2＝-COOEt，R3＝乙基
向带有温度计、回流冷凝管和搅拌桨的反应瓶中，依次加入150mL乙醇和制备例1得到的式(IIa)所述的化合物(2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯)(0.5mol，84.02g)，于搅拌下升温至80℃进行微回流，然后缓慢滴加氯化氢的饱和乙醇溶液(4M，500mL)，2h滴加完毕，回流反应2.5h，监控反应完成后，脱除溶剂，并加入500mL二氯乙烷和500mL水进行萃取，得到有机相，并用500mL的饱和食盐水进行洗涤，取有机相并脱溶，得到式(Ia)所示的化合物86.46g，纯度为95.53wt％，收率为97.74％。
经核磁氢谱检测，结果为化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
实施例4
本实施例用于说明式(Ib)所示化合物的制备
本实施例中，R1＝氰基，R2＝-COOEt，R3＝乙基
按照实施例1的方式进行，不同的是，将4M的氯化氢的饱和乙醇溶液的加入量由625mL改为250mL。
最终，得到式(Ia)所示的化合物65.71g，纯度为84.36wt％，收率为65.57％。
经核磁氢谱检测，结果为化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
实施例5
本实施例用于说明式(Ia)所示化合物的制备
本实施例中，R1＝氰基，R2＝-COOEt，R3＝乙基
按照实施例1的方式进行，不同的是，反应温度由78℃改为50℃。
最终，得到式(Ia)所示的化合物76.25g，纯度为87.43wt％，收率为78.86％。
经核磁氢谱检测，结果为化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
实施例6
本实施例用于说明式(Ia)所示化合物的制备
本实施例中，R1＝氰基，R2＝-COOEt，R3＝乙基
按照实施例1的方式进行，不同的是，反应温度由78℃改为90℃。
最终，得到式(Ia)所示的化合物85.29g，纯度为90.86wt％，收率为91.67％。
经核磁氢谱检测，结果为化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
实施例7
本实施例用于说明式(Ia)所示化合物的制备
本实施例中，R1＝氰基，R2＝-COOEt，R3＝乙基
按照实施例1的方式进行，不同的是，
用酸催化剂硫酸代替氯化氢的乙醇溶液。
最终，得到式(Ia)所示的化合物62.95g，纯度为75.72wt％，收率为56.39％。
经核磁氢谱检测，结果为化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
实施例8
本实施例用于说明式(Ib)所示化合物的制备
本实施例中，R1＝氰基，R2＝-COOMe，R3＝甲基
向带有温度计、回流冷凝管和搅拌桨的反应瓶中，依次加入150mL甲醇和制备例1得到的式(Ib)所述的化合物(2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯)(0.5mol)，于搅拌下升温至78℃进行微回流，然后缓慢滴加氯化氢的饱和甲醇溶液(4M，625mL)，2h滴加完毕，回流反应3h，监控反应完成后，脱除溶剂，并加入500mL二氯乙烷和500mL水进行萃取，得到有机相，并用500mL的饱和食盐水进行洗涤有机相，取有机相并脱溶，得到式(Ib)所示的化合物(2-氰基-3-甲氧基丙烯酸甲酯)71.77g，纯度为96.18wt％，收率为97.89％。
经核磁氢谱检测，结果为化合物2-氰基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法，其特征在于，该方法包括：在催化剂存在下，使式(II)所示的化合物在R3OH中进行反应，得到式(I)所示的化合物，
其中，式(I)和式(II)中，R1和R2各自独立地选自氰基、C2-C6的酯基；R3为C1-C10的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R3为C1-C4的烷烃，优选为甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1为氰基，R2为C2-C4的酯基，R3为C1-C4的烷基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，R1为氰基，R2为-COOMe或-COOEt，R3为甲基或乙基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述反应的条件包括：温度为50-90℃，优选为70-80℃；时间为1-10h，优选为2-5h。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，所述催化剂选自酸和/或酸式盐；
优选地，所述催化剂选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、磺酸树脂、硫酸氢钾和硫酸氢钠中的至少一种；
更优选地，所述催化剂为盐酸。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，相对于1kg式(II)所示的化合物，R3OH的用量为1-8kg，优选为1.2-3kg。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，相对于1mol式(II)所示的化合物，所述催化剂的用量为0.01-10mol，优选为0.03-6mol，更优选为4.5-5.5mol。
9.一种制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，该方法包括：在氯化氢的存在下，使2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯在乙醇中进行反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述反应的条件包括：温度为50-90℃，优选为70-80℃；时间为1-10h，优选为2-5h。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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