CN115181031A - 一种2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑5‑氯‑3‑取代苯甲酸衍生物的制备方法，以2‑氨基‑3‑取代苯甲酸酯为起始原料，2‑氨基‑3‑取代苯甲酸酯与磺酰氯溶液在有机溶剂I中进行氯代反应，得到2‑氨基‑5‑氯‑3‑取代苯甲酸酯；2‑氨基‑5‑氯‑3‑取代苯甲酸酯与碱溶液在有机溶剂II中进行皂化反应，产物经酸化后得到2‑氨基‑5‑氯‑3‑取代苯甲酸。本发明避免使用毒性大、氧化性强的物质，反应温度相对较低，副反应少，成本低，收率高，三废少，污染小，安全性高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
以氯虫苯甲酰胺为代表的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂，对鳞翅目类昆虫具有较好的杀虫活性，并且对哺乳动物毒性较小。
而以2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸，2-氨基-3,5-二氯-苯甲酸为代表的2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物是合成氯虫苯甲酰胺等双酰胺杀虫剂的一个重要中间体。目前，2-氨基-5-氯-3-取代的苯甲酸都是以2-氨基-3-取代的苯甲酸为原料合成的。
现有报道2-氨基-5-氯-3-取代的苯甲酸的合成方法有：以2-氨基-3-取代苯甲酸为原料，NCS作为氯源，N,N-二甲基甲酰胺为有机溶剂，加热条件下得到2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸。该路线虽然操作简单，但是由于NCS价格较高，使得原材料成本偏高(WO2004/11447)。或者：以2-氨基-3-取代苯甲酸为原料，1,2-二氯乙烷作为溶剂，通过通入氯气成功得到目标产物2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(CN111517975)。以上法由于在反应过程中都需要加热，羧基在反应中会发生脱羧，进而生成二氯取代的副产物，对最终的收率有较大的影响。因此，开发出一种成本较低，环境友好的高效合成方法对2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸的工业化有着重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的制备方法，本发明方法是一种成本低、收率高、三废少的2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的新制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)氯代反应：以式1所示的2-氨基-3-取代苯甲酸酯为起始原料，2-氨基-3-取代苯甲酸酯与磺酰氯(SO2Cl2)溶液在有机溶剂I中进行氯代反应，得到式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯；
(2)皂化反应：以式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯作为原料，2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯与碱溶液在有机溶剂II中进行皂化反应，产物经酸化后得到式3所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸，即目标产物2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物；
反应式如下所示：
其中：R1为Me或Cl；R为Me、Et、i-Pr、t-Bu或n-Bu。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的氯代反应，具体操作步骤为：将式1所示的2-氨基3-取代苯甲酸酯置于反应容器，加入有机溶剂I，在加热的条件下滴加磺酰氯溶液进行氯代反应，氯代反应结束后，先脱溶，然后向体系中加入甲苯和水，滴加碱调节体系的pH为弱碱性，再经过萃取、有机相水洗至中性、负压脱溶后得式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的有机溶剂I，为氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种、两种及以上的混合物，优选为氯仿。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的2-氨基-3-取代苯甲酸酯与有机溶剂I的投料质量比为1:2～5，优选为1:2。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的磺酰氯溶液，指的是将溶质磺酰氯(SO2Cl2)溶解于溶剂后得到的溶液；所述的溶剂为氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种、两种及以上的混合物，优选为氯仿。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的磺酰氯溶液，其中的溶质磺酰氯的质量浓度为0.1～1.5kg/L，优选为0.5kg/L。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的2-氨基3-取代苯甲酸酯与磺酰氯溶液中磺酰氯的投料摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1.05。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的氯代反应，反应温度为20～60℃，优选为30℃；反应时间为1～10h。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的皂化反应，具体操作步骤为：将式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯置于反应容器中，加入有机溶剂II，加入碱溶液，搅拌至反应完全，皂化反应结束之后，向体系中滴加酸溶液调节体系的pH为3～4进行酸化，再经过滤、固体水洗至中性、烘干后得到式3所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇中的任意一种、两种及以上的混合物。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯与有机溶剂II的投料质量比为1:1～5，优选为1:2。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的碱溶液，指的是溶质碱溶解于水后得到的溶液，其中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的任意一种、两种及以上的混合物，优选为氢氧化钠。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的碱溶液，其中的溶质碱的质量浓度为0.05～0.5kg/L。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯与碱溶液中溶质碱的摩尔比为1:1.5～4，优选为1:2。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的皂化反应，反应温度为20～70℃，优选为25℃，反应时间为1.5～4h。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的酸，指的是盐酸、硫酸或醋酸溶液，优选为盐酸溶液。
本发明方法的优点：避免使用毒性大、氧化性强的物质，反应温度相对较低，副反应少，成本低，收率高，三废少，污染小，安全性高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下对本发明技术方案的具体实施方式详细描述，但本发明并不限于以下描述内容：
下面结合具体的实施例，对本发明进行阐述：
实施例1：
(1)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
将10g(60.6mmol)2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯置于烧瓶中，加入20g氯仿，升温至30℃，缓慢滴加磺酰氯(63.6mmol)的氯仿(10g)溶液，滴加时间1h，滴加结束之后，保温1h。反应结束之后，脱溶，加入30g甲苯和20g水，滴加10％的氢氧化钠溶液，调节pH约为8，用甲苯萃取，有机相用水洗涤至中性，负压脱溶，得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯11.1g，产率92％。
(2)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制备
将10g(50.1mmol)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯置于烧瓶中，加入20g甲醇和30％氢氧化钠溶液13.3g，25℃下搅拌2h，反应结束之后，滴加10％稀盐酸调节pH约为6，降温至0～5℃，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得到目标产物8.8g，产率95％。
实施例2：
(1)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸乙酯的制备
将10g(55.9mmol)2-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯置于烧瓶中，加入20g氯仿，升温至30℃，缓慢滴加磺酰氯(58.7mmol)的氯仿(10g)溶液，滴加时间1h，滴加结束之后，保温1h。反应结束之后，脱溶，加入30g甲苯和20g水，滴加10％的氢氧化钠溶液，调节pH约为8，用甲苯萃取，有机相用水洗涤至中性，负压脱溶，得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸乙酯11.1g，产率93％。
(2)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制备
将10g(46.8mmol)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸乙酯置于烧瓶中，加入20g乙醇和30％氢氧化钠溶液12.5g，25℃下搅拌2h，反应结束之后，滴加10％稀盐酸调节pH约为6，降温至0～5℃，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得到目标产物8.3g，产率95％。
实施例3：
(1)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸异丙酯的制备
将10g(51.8mmol)2-氨基-3-甲基苯甲酸异丙酯置于烧瓶中，加入20g氯仿，升温至30℃，缓慢滴加磺酰氯(54.4mmol)的氯仿(10g)溶液，滴加时间1h，滴加结束之后，保温1h。反应结束之后，脱溶，加入30g甲苯和20g水，滴加10％的氢氧化钠溶液，调节pH约为8，用甲苯萃取，有机相用水洗涤至中性，负压脱溶，得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸异丙酯10.8g，产率92％。
(2)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制备
将10g(44.0mmol)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸异丙酯置于烧瓶中，加入20g异丙醇和30％氢氧化钠溶液11.7g，25℃下搅拌2h，反应结束之后，滴加10％稀盐酸调节pH约为6，降温至0～5℃，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得到目标产物7.7g，产率94％。
实施例4
(1)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸叔丁酯的制备
将10g(48.3mmol)2-氨基-3-甲基苯甲酸叔丁酯置于烧瓶中，加入20g氯仿，升温至30℃，缓慢滴加磺酰氯(50.7mmol)的氯仿(10g)溶液，滴加时间1h，滴加结束之后，保温1h。反应结束之后，脱溶，加入30g甲苯和20g水，滴加10％的氢氧化钠溶液，调节pH约为8，用甲苯萃取，有机相用水洗涤至中性，负压脱溶，得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸叔丁酯10.5g，产率90％。
(2)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制备
将10g(41.4mmol)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸叔丁酯置于烧瓶中，加入20g叔丁醇和30％氢氧化钠溶液11.0g，25℃下搅拌2h，反应结束之后，滴加10％稀盐酸调节pH约为6，降温至0～5℃，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得到目标产物7.3g，产率95％。
实施例5：
(1)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸正丁酯的制备
将10g(48.3mmol)2-氨基-3-甲基苯甲酸正丁酯酯置于烧瓶中，加入20g氯仿，升温至30℃，缓慢滴加磺酰氯(50.7mmol)的氯仿(10g)溶液，滴加时间1h，滴加结束之后，保温1h。反应结束之后，脱溶，加入30g甲苯和20g水，滴加10％的氢氧化钠溶液，调节pH约为8，用甲苯萃取，有机相用水洗涤至中性，负压脱溶，得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸正丁酯10.6g，产率91％。
(2)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制备
将10g(41.4mmol)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸正丁酯置于烧瓶中，加入20g正丁醇和30％氢氧化钠溶液11.0g，25℃下搅拌2h，反应结束之后，滴加10％稀盐酸调节pH约为6，降温至0～5℃，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得到目标产物7.2g，产率94％。
实施例6：
(1)2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯的制备
将10g(53.9mmol)2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯置于烧瓶中，加入20g氯仿，升温至30℃，缓慢滴加磺酰氯(56.6mmol)的氯仿(10g)溶液，滴加时间1h，滴加结束之后，保温1h。反应结束之后，脱溶，加入30g甲苯和20g水，滴加10％的氢氧化钠溶液，调节pH约为8，用甲苯萃取，有机相用水洗涤至中性，负压脱溶，得2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯11.0g，产率93％。
(2)2-氨基-3,5-二氯苯甲酸的制备
将10g(45.5mmol)2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯置于烧瓶中，加入20g甲醇和30％氢氧化钠溶液13.3g，25℃下搅拌2h，反应结束之后，滴加10％稀盐酸调节pH约为6，降温至0～5℃，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得到目标产物8.9g，产率95％。
上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氯代反应：以式1所示的2-氨基-3-取代苯甲酸酯为起始原料，2-氨基-3-取代苯甲酸酯与磺酰氯溶液在有机溶剂I中进行氯代反应，得到式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯；
(2)皂化反应：以式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯作为原料，2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯与碱溶液在有机溶剂II中进行皂化反应，产物经酸化后得到式3所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸，即目标产物2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物；
反应式如下所示：
其中：R1为Me或Cl；R为Me、Et、i-Pr、t-Bu或n-Bu。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将式1所示的2-氨基3-取代苯甲酸酯置于反应容器，加入有机溶剂I，在加热的条件下滴加磺酰氯溶液进行氯代反应，氯代反应结束后，先脱溶，然后向体系中加入甲苯和水，滴加碱调节体系的pH为弱碱性，再经过萃取、有机相水洗至中性、负压脱溶后得式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂I，为氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种、两种及以上的混合物；所述的2-氨基苯甲酸酯与有机溶剂I的投料质量比为1:2～5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的磺酰氯溶液，指的是将溶质磺酰氯溶解于溶剂后得到的溶液；所述的溶剂为氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种、两种及以上的混合物。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的磺酰氯溶液，其中的溶质磺酰氯的质量浓度为0.1～1.5kg/L；所述的2-氨基-3-取代苯甲酸酯与磺酰氯溶液中磺酰氯的投料摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的皂化反应，具体操作步骤为：将式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯置于反应容器中，加入有机溶剂II，加入碱溶液，搅拌至反应完全，皂化反应结束之后，向体系中滴加酸溶液调节体系的pH为3～4进行酸化，再经过滤、固体水洗至中性、烘干后得到式3所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇中的任意一种、两种及以上的混合物；所述的式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯与有机溶剂II的投料质量比为1:1～5。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的碱溶液，指的是溶质碱溶解于水后得到的溶液，其中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的任意一种、两种及以上的混合物；所述的碱溶液，其中的溶质碱的质量浓度为0.05～0.5kg/L；所述的式2所示的2-氨基-5-氯-3-取代苯甲酸酯与碱溶液中溶质碱的摩尔比为1:1.5～4。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸，指的是盐酸、硫酸或醋酸溶液。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氯代反应，反应温度为20～60℃，反应时间为1～10h；所述的皂化反应，反应温度为20～70℃，反应时间为1.5～4h。
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