CN115160332A - 一种间苯三酚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种间苯三酚类化合物及其制备方法和应用，本发明所述的间苯三酚化合物结构如式(I)所示，是从红厚壳属植物薄叶红厚壳Calophyllummembranaceum干燥茎叶中分离得到的一系列新化合物。所述化合物对LPS诱导RAW264.7细胞炎症分化有明显抑制作用，可用作活性成分，用于制备治疗抗炎药物，治疗炎症细胞过度激活引起的炎症性损伤，如类风湿性关节炎、急性肺损伤等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制法和应用，具体涉及一种间苯三酚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
薄叶红厚壳，又名横经席，为藤黄科(Guttiferae)红厚壳属(Calophyllum)植物薄叶红厚壳(CalophyllummembranaceumGardn.et Champ.)，以根、茎、叶入药，性味微苦、平，具有祛风湿、壮筋骨、活血止痛功能，适用于治疗风湿关节痛、腰腿痛，跌打损伤、黄疸型肝炎、月经不调、痛经等病症，外用治外伤出血。化学成分研究表明，薄叶红厚壳主要含有间苯三酚类、香豆素类、黄酮类、萜类等类型化合物。薄叶红厚壳的化学成分及生物活性研究较少，抗炎药效物质基础研究尚属空白。
经过对薄叶红厚壳干燥茎叶化学成分研究，发现本植物含有结构多样性的间苯三酚类化合物，包括吡喃色原酮、及吡喃香豆素类化合物，该类化合物含有多个手性碳，立体结构复杂，酯基等取代形式多样，不同的立体结构、及不同官能团取代导致间苯三酚衍生物的结构多样化，不同结构化合物药理活性具有明显差异。本发明所涉及的化合物及其活性，迄今为止尚未见有专利或文献报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种间苯三酚类化合物。本发明的另一个目的是提供所述间苯三酚类化合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供所述间苯三酚类化合物在制备抗炎药物中的应用。
技术方案：本发明所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐，化合物结构如式(I)所示：
其中，R1为异戊烯基，与邻位酚羟基环合为2，3-二甲基色酮环；R2为不同碳被取代的丙酸基，或不同碳被取代的丙酸基酯化形成甲酯，或与邻位酚羟基缩合成α，β-不饱和内脂而成为香豆素类化合物。所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自下述化合物1-14：
所述的间苯三酚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)使用乙醇浸提薄叶红厚壳干燥茎叶，减压回收溶剂，浓缩，得到薄叶红厚壳提取物；
(2)浸膏用水混悬后，依次用等体积的石油醚和氯仿进行萃取，得到石油醚层和氯仿层；
(3)石油醚层样品再经硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、C18中压柱色谱、及制备高效液相色谱方法，制备分离得到。
所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。
所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐添加药学上可接受的辅料制成制剂。
所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐，所述制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。
所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)使用乙醇浸提薄叶红厚壳干燥茎叶，减压回收溶剂，浓缩，得到薄叶红厚壳提取物；
(2)浸膏用水混悬后，依次用等体积的石油醚和氯仿进行萃取，得到石油醚层和氯仿层；石油醚层提取物经硅胶柱层析，石油醚/醋酸乙酯梯度洗脱，得到5个主要流分Frs.1-5；
(3)Fr.4经MCI-gel柱，以甲醇/水为流动相，进行梯度洗脱，合并相同流分，得到6个流分Frs.4.1～4.6；Fr.4.3采用C18中压柱色谱，以甲醇/水梯度洗脱，将分成5 个子流分Frs.4.3.1-4.3.5；Fr.4.3.2经C18中压柱色谱，甲醇/水进行梯度洗脱，继续经制备型HPLC纯化，得到化合物9、10、11；
(4)Fr.4.3.3用Sephadex LH-20柱，以CH2Cl2/MeOH进行柱层析分离，继续采用制备型HPLC，甲醇/水为流动相制备分离，得到化合物3、4、13；
(5)Fr.4.3.4经C18中压柱色谱分离，再经制备型HPLC纯化，得到化合物1、5、 7、8、12、14；
(6)Fr.4.4采用硅胶柱层析分离，以石油醚/醋酸乙酯为流动相进行梯度洗脱，得到7个流分Frs.4.4.1-4.4.7；Fr.4.4.5再经C18中压柱色谱分离，继续经制备型HPLC纯化，得到化合物2、6。
本发明实验研究发现，间苯三酚类化合物对LPS诱导RAW264.7细胞炎症分化有明显抑制作用。其中化合物6-8对NO，IL-6，IL-1β以及TNF-α抑制作用IC50值范围 0.24～0.73μM，0.27～0.56μM，0.19～0.38μM，0.12～0.29μM(见表6)。提示该类化合物可用于制备抗炎药物，适用于治疗炎症细胞过度激活引起的炎症性损伤。
在完全弗氏佐剂诱导大鼠类风湿关节炎模型中，化合物7口服给药，分别考察了在造模第8天、15天、22天以及29天时，模型及药物组对大鼠关节足肿胀情况。结果显示，与正常组相比，模型组大鼠足体积、关节炎评分升高(P＜0.01)；与模型组相比，化合物7各剂量组大鼠足体积、关节炎评分显著降低，呈现明显剂量依赖性(图 15)。以上实验结果表明，化合物7对于类风湿性关节炎改善具有一定缓解作用。
在LPS诱导的小鼠急性肺损伤模(ALI)型中，化合物7口服给药，考察了化合物7对小鼠肺部病理损伤的影响。结果显示，LPS组中小鼠肺部损肺泡缩小，肺部损伤严重，而化合物7各剂量组可显著抑改善小鼠肺部病理损伤，疗效优于阳性药地塞米松。以上结果表明，化合物7对炎症引起急性肺损伤具有一定的防治作用。
本发明的技术关键点在于：1、所述间苯三酚类化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞NO的产生具有显著的抑制作用，提示该类化合物可用于制备抗炎药物，适用于治疗炎症细胞过度激活引起的炎症性损伤；2、优选化合物7具有改善完全弗氏佐剂诱导的大鼠类风湿关节炎药效作用；3、优选化合物7具有改善LPS诱导的小鼠急性肺损伤的药效作用。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优点：本发明所述的间苯三酚化合物，优选化合物7，可用作活性成分，制备抗炎药物，发现该类化合物药用用途，适用于治疗炎症细胞过度激活引起的炎症性损伤，如类风湿性关节炎、急性肺损伤等疾病。
附图说明
图1为化合物1的ECD谱图；
图2为化合物2的ECD谱图；
图3为化合物3的ECD谱图；
图4为化合物4和5的ECD谱图；
图5为化合物6的ECD谱图；
图6为化合物7和8的ECD谱图；
图7为化合物9和10的ECD谱图；
图8为化合物11的ECD谱图；
图9为化合物12的ECD谱图；
图10为化合物13的ECD谱图；
图11为化合物14的ECD谱图；
图12为化合物4的X-单晶衍射图；
图13为化合物9的X-单晶衍射图；
图14为化合物7对大鼠足肿胀模型中足体积的影响；
图15为化合物7对急性肺损伤小鼠肺部病理的影响。
具体实施方式
实施例1薄叶红厚壳中间苯三酚类化合物分离及结构确定
薄叶红厚壳干燥茎叶20kg，粉碎，使用95％乙醇(100L)室温浸提4次，每次一周，减压回收溶剂，浓缩，得到薄叶红厚壳提取物2.5kg；浸膏用2L水混悬后，依次用等体积的石油醚和氯仿进行萃取(3次)，得到石油醚层和氯仿层。石油醚层提取物 (770g)经硅胶柱层析，石油醚/醋酸乙酯梯度洗脱，得到5个主要流分(Frs.1-5)。Fr.4 (65g)经MCI-gel以甲醇/水为流动相进行梯度洗脱，合并相同流分，得到6个流分 (Frs.4.1～4.6)。Fr.4.3(17g)采用C18中压柱色谱，以甲醇/水梯度洗脱，将分成5个子馏分(Fr.4.3.1-Fr.4.3.5)。Fr.4.3.2(3.5g)经反相C18中压柱色谱，甲醇/水进行梯度洗脱，后经制备型HPLC纯化，得到9(104.1mg)、10(94.3mg)、11(2.7mg)。Fr.4.3.3(5.1g)用 Sephadex LH-20，以二氯甲烷/甲醇进行柱层析分离，后经制备型HPLC以甲醇/水为流动相制备分离，得到3(35.6mg)、4(100.1mg)、13(20.7mg)。Fr.4.3.4(4.7g)经C18色谱柱(甲醇/水，60：40-100：0)分离，再经制备型HPLC纯化，得到1(8.5mg)、5(75.3mg)、 7(56.4mg)、8(26.8mg)、12(15.7mg)、14(7.6mg)。Fr.4.4(27.4g)采用硅胶柱层析以石油醚/醋酸乙酯为展开剂进行梯度洗脱，得到7个流分(fr.4.4.1-4.4.7)。4.4.5(3.0g)再经C18中压柱色谱分离，并通过经制备型HPLC纯化得到2(130mg)、6(89mg)。采用 NMR，ESI-MS、ECD等波谱技术及计算化学研究手段，确定了全部化合物结构。
所述化合物基本母核为一个吡喃并间苯三酚骨架，R1均为一个异戊烯基，与邻位酚羟基环合为2，3-二甲基色酮环，R2为一个位不同碳取代的丙酸基，有时会酯化形成甲酯或与邻位酚羟基缩合成α，β-不饱和内脂而成为香豆素类化合物。特别是不同R2取代基的该类化合物形成了该属结构多样的特征化合物。具体化合物结构如下：
采用NMR，ESI-MS、ECD等波谱技术及计算化学研究手段，确定了全部化合物结构。本发明所述的14个新化合物的结构解析如下：
化合物1：calomembranone A
棕色油状物，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 415.2116[M+H]+(calcd forC24H31O6，415.2115)，并结合碳谱确定化合物1分子式为C24H30O6，计算不饱和度为10。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有两组烯氢质子信号[δH 6.62(1H，d，J＝10.0Hz， H-6)，5.48(1H，d，J＝10.0Hz，H-7)，5.36(1H，dt，J＝10.9，7.1Hz，H-18)，5.27(1H，dt，J＝ 10.9，7.1Hz，H-17)]，一个氢键缔和酚羟基质子信号[δH 12.48(1H，s，50OH)]，一个游离羧羟基质子信号[δH 10.31(1H，brs，15-OH)]，此外还有3个次甲基质子信号[δH 4.12(1H， dq，J＝10.7，6.2Hz，H-2)，3.74(1H，m，H-13)，2.55(1H，dq，J＝10.7，7.0Hz，H-3)]，5个甲基质子信号[δH 0.91(3H，t，J＝7.5Hz，H3-20)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz，H3-12)，1.45(3H，s， H3-21)，1.45(3H，s，H3-22)，1.51(3H，d，J＝6.2Hz，H3-11)]，3组亚甲基质子信号[δH 2.75 (1H，dd，J＝15.7，6.2Hz，H-14a)，2.87(1H-b，dd，J＝15.7，8.9Hz，H-14b)，2.46(2H，t，J＝ 7.7Hz，H2-16)，2.02(2H，m，H2-19)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区出现1个酮羰基碳信号[δC199.3(C-4)]，1个羧基碳信号[δC 178.7(C-15)]，两组取代烯碳信号[δC 133.1(C-18)，127.0(C-17)，125.6(C-7)，115.7(C-6)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 101.9(C-4a)，157.1(C-5)，102.9(C-5a)，159.8(C-9a)，108.9(C-10)，159.8(C-10a)]，2 个连氧碳信号[δC 79.0(C-2)，78.2(C-8)]，2个次甲基碳信号[δC 45.7(C-3)，30.9(C- 13)]，2个亚甲基碳信号[δC 37.5(C-14)，30.7(C-16)，20.6(C-19)]，以及5个甲基碳信号[δC 19.5(C-11)，10.4(C-12)，14.3(C-20)，28.4(C-21)，28.3(C-22)]。由上述的 NMR数据可以推测出化合物1为含有间苯三酚母核的吡喃色原酮类衍生物。根据 HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及偶合常数来确定的。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为2S，3S，13R，经Scifinderscholar检索，为一未见文献报道的新化合物，命名为calomembranone A(1)，其1H-，13C-NMR数据归属见表1，详细谱图见附图1。
化合物2：calomembranone B
深棕色油状物，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 417.2269[M+H]+(calcdfor C24H33O6，417.2272)，并结合碳谱确定化合物2分子式为C24H32O6，计算不饱和度为 9。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有1组取代烯氢质子信号[δH 6.64(1H，d，J＝ 10.0Hz，H-6)，5.49(1H，d，J＝10.0Hz，H-7)]，一个氢键缔和酚羟基信号[δH 12.50(1H，s， 5-OH)]，此外还有1个连氧甲基质子信号[δH 3.60(3H，s，15-OMe)]，3个次甲基质子信号[δH 4.15(1H，dq，J＝10.5，6.3Hz，H-2)，3.71(1H，m，H-13)，2.55(1H，dq，J＝10.5，7.1 Hz，H-3)]，5个甲基质子信号[δH 0.85(3H，t，J＝7.2Hz，H3-19)，1.23(3H，d，J＝7.1Hz， H3-12)，1.46(3H，s，H3-20)，1.46(3H，s，H3-21)，1.52(3H，d，J＝6.3Hz，H3-11)]，4组亚甲基质子信号[δH 2.70(1H，dd，J＝15.2，7.1Hz，H-14a)，2.79(1H，dd，J＝15.2，8.2Hz，H- 14b)，1.58(1H，m，H-16a)，1.85(1H，m，H-16b)，1.33(1H，m，H-18a)，1.27(1H，m，H-18b)， 1.11(1H，m，H-17a)，1.18(1H，m，H-17b)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区出现1 个酮羰基碳信号[δC 199.4(C-4)]，1个酯基碳信号[δC 173.7(C-15)]，1组取代烯碳信号 [δC 125.6(C-7)，115.7(C-6)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 101.9(C-4a)，157.0(C-5)， 102.6(C-5a)，159.9(C-9a)，109.3(C-10)，159.9(C-10a)]，2个连氧碳信号[δC 78.9(C- 2)，78.1(C-8)]，2个次甲基碳信号[δC 45.8(C-3)，30.8(C-13)]，4个亚甲基碳信号[δC 38.7(C-14)，33.0(C-16)，30.0(C-17)，22.7(C-18)]，1个连氧甲基碳信号[δC 51.3(15- OMe)]，以及5个甲基碳信号[δC 19.6(C-11)，10.5(C-12)，14.1(C-19)，28.4(C-20)， 28.3(C-21)]。由上述的NMR数据可以推测出化合物2为含有间苯三酚母核的吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及偶合常数来确定的。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为2S，3S，13R，经Scifinderscholar检索，为一未见文献报道的新化合物，命名为calomembranone B(2)，其1H-，13C-NMR数据归属见表1，详细谱图见附图2。
化合物3：calomembranone C
黄色无定形粉末，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 421.1649[M-H]- (calcdfor C25H25O6，421.1657)，并结合碳谱确定化合物3分子式为C25H26O6，计算不饱和度为13。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有一组单取代苯环芳氢信号[δH 7.17 (1H，t，J＝7.4Hz，H-19)，7.25(2H，t，J＝7.4Hz，H-18，20)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz，H-17， 21)]，1组烯氢质子信号[δH 6.59(1H，d，J＝10.0Hz，H-6)，5.45(1H，d，J＝10.0Hz，H-7)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.50(1H，s，5-OH)]，一个游离羧羟基信号[δH 11.44(1H，brs，15-OH)]，此外还有3个次甲基质子信号[δH 4.22(1H，dq，J＝12.6，6.7Hz，H-2)，5.04 (1H，t，J＝8.2Hz，H-13)，2.53(1H，dq，J＝12.6，7.2Hz，H-3)]，4个甲基质子信号[δH 1.14 (3H，s，H3-23)，1.23(3H，d，J＝7.2Hz，H3-12)，1.43(3H，s，H3-22)，1.48(3H，d，J＝6.7Hz， H3-11)]，1个亚甲基质子信号[δH3.26(2H，m，H2-14)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区出现1个酮羰基碳信号[δC 199.3(C-4)]，1个羧基碳信号[δC 178.9(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC 125.9(C-7)，115.6(C-6)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 101.9(C-4a)， 157.3(C-5)，103.0(C-5a)，159.4(C-9a)，109.8(C-10)，159.2(C-10a)]，一组单取代芳环碳信号[δC 143.3(C-16)，127.5×2(C-17&21)，128.0×2(C-18&20)，126.0(C-19)]， 2个连氧碳信号[δC 79.1(C-2)，78.4(C-8)]，2个次甲基信号[δC 45.6(C-3)，35.1(C-13)]， 1个亚甲基碳信号[δC 37.0(C-14)]，以及4个甲基碳信号[δC 19.4(C-11)，10.7(C-12)， 28.3(C-22)，27.5(C-23)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物3为含有一个苯基取代的线型间苯三酚母核的吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据 NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物3的1H-，13C-NMR数据归属见表2。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为2R，3R，13S。经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calomembranone C(3)。化合物3的ECD图谱见附图3。
化合物4：calomembranone D
黄色方晶，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z423.1814[M+H]+(calcd forC25H27O6，423.1802)，并结合碳谱确定化合物4分子式为C25H26O6，计算不饱和度为13。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有一组单取代苯环芳氢信号[δH 7.17(1H，t，J＝ 7.3Hz，H-19)，7.26(2H，t，J＝7.8Hz，H-18，20)，7.32(2H，d，J＝7.6Hz，H-17，21)]，1组烯氢信号[δH 6.61(1H，d，J＝10.0Hz，H-6)，5.46(1H，d，J＝10.0Hz，H-7)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH12.50(1H，s，5-OH)]，一个游离羧羟基信号[δH 11.16(1H，brs，15-OH)]， 3个次甲基质子信号[δH 4.02(1H，dq，J＝12.6，6.3Hz，H-2)，5.09(1H，t，J＝7.8Hz，H-13)， 2.58(1H，dq，J＝12.6，7.1Hzz，H-3)]，4个甲基质子信号[δH 1.14(3H，s，H3-23)，1.20(3H， d，J＝7.1Hz，H3-12)，1.45(3H，s，H3-22)，1.49(3H，d，J＝6.3Hz，H3-11)]，1组亚甲基质子信号[δH 3.30(1H，dd，J＝15.9，7.1Hz，H-14a)，3.24(1H-b，dd，J＝15.9，8.6Hz，H-14b)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区1个酮羰基碳信号[δC 199.3(C-4)]，1个羧基碳信号[δC 179.3(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC 125.9(C-7)，115.6(C-6)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 102.0(C-4a)，157.3(C-5)，103.0(C-5a)，159.5(C-9a)，110.1(C-10)， 159.3(C-10a)]，一组单取代芳环碳信号[δC 143.3(C-16)，127.4×2(C-17&21)，127.9× 2(C-18&20)，125.9(C-19)]，2个连氧碳信号[δC 79.2(C-2)，78.4(C-8)]，2个次甲基碳信号[δC 45.8(C-3)，34.6(C-13)]，1个亚甲基碳信号[δC 36.8(C-14)]，以及4个甲基碳信号[δC 19.5(C-11)，10.3(C-12)，28.3(C-22)，27.6(C-23)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物4为含有一个苯基取代的间苯三酚母核的线型吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物4的1H-，13C-NMR数据归属见表2。化合物的绝对构型是通过X-单晶衍射结合ECD计算确定其构型为2S，3S，13S。经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calomembranone D (4)。化合物4的ECD图谱见附图4，X-单晶衍射图谱见附图12。
化合物5：calomembranone E
深棕色油状物，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 437.1956[M+H]+(calcdfor C26H29O6，437.1959)，并结合碳谱确定化合物5分子式为C26H28O6，计算不饱和度为 13。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有一组单取代苯环芳氢信号[δH 7.15(1H，m， H-19)，7.26(2H，m，H-18&20)，7.34(2H，m，H-17&21)]，1组烯氢信号[δH 6.61(1H，d，J＝ 9.9Hz，H-6)，5.45(1H，d，J＝9.9Hz，H-7)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.54(1H，s，5- OH)]，3个次甲基信号[δH 4.08(1H，dq，J＝12.7，6.3Hz，H-2)，5.13(1H，t，J＝7.8Hz，H- 13)，2.55(1H，dq，J＝12.7，7.0Hz，H-3)]，1个连氧甲基质子信号[δH 3.62(3H，s，15- OMe)]，此外还有4个甲基质子信号[δH 1.19(3H，s，H3-23)，1.20(3H，d，J＝7.0Hz，H3- 12)，1.45(3H，s，H3-22)，1.52(3H，d，J＝6.3Hz，H3-11)]，1组亚甲基质子信号[δH 3.27 (1H-a，dd，J＝15.6，7.6Hz，H-14a)，3.19(1H-b，dd，J＝15.6，7.8Hz，H-14b)]。13C-NMR (150MHz，CDCl3)中，低场区出现1个酮羰基碳信号[δC 199.3(C-4)]，1个酯基碳信号 [δC 173.1(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC125.8(C-7)，115.7(C-6)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 102.0(C-4a)，157.3(C-5)，102.9(C-5a)，159.4(C-9a)，110.3(C-10)，159.4 (C-10a)]，一组单取代芳环碳信号[δC 143.5(C-16)，127.4×2(C-17&21)，127.8×2(C- 18&20)，125.9(C-19)]，2个连氧碳信号[δC79.1(C-2)，78.3(C-8)]，2个次甲基碳信号 [δC 45.8(C-3)，34.9(C-13)]，1个亚甲基碳信号[δC 36.8(C-14)]，以及4个甲基碳信号 [δC 19.5(C-11)，10.3(C-12)，28.2(C-22)，27.7(C-23)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物5为含有一个苯基取代的间苯三酚母核的线型吡喃色原酮类衍生物。根据 HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物5的1H-，13C-NMR数据归属见表2。化合物的绝对构型是通过ECD确定其构型为2S，3S，13S。经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calomembranone E(5)，化合物5的 ECD图谱见附图4。
化合物6：calomembranone F
棕色无定形粉末，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 425.1927[M+Na]+(calcd for C23H30O6Na，425.1935)，并结合碳谱确定化合物6分子式为C23H30O6，计算不饱和度为9。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有1组烯氢信号[δH 6.63(1H，d，J＝ 10.0Hz，H-10)，5.48(1H，d，J＝10.0Hz，H-9)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.49(1H，s， 5-OH)]，此外还有1个连氧甲基质子信号[δH 3.60(3H，s，15-OMe)]，3个次甲基质子信号[δH 4.15(1H，dq，J＝10.6，6.2Hz，H-2)，3.73(1H，m，H-13)，2.55(1H，dq，J＝10.6，7.0 Hz，H-3)]，5个甲基质子信号[δH 0.88(3H，t，J＝7.3Hz，H3-18)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz， H3-12)，1.46(3H，s，H3-19)，1.46(3H，s，H3-20)，1.52(3H，d，J＝6.2Hz，H3-11)]，3组亚甲基质子信号[δH 2.69(1H，dd，J＝15.2，7.0Hz，H-14a)，2.79(1H，dd，J＝15.2，8.2Hz，H- 14b)，1.55(1H，m，H-16a)，1.85(1H，m，H-16b)，1.20(1H，m，H-17a)，1.16(1H，m，H- 17b)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区出现1个酮羰基碳信号[δC 199.4(C-4)]， 1个酯基碳信号[δC 173.7(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC 125.6(C-10)，115.7(C-9)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 101.9(C-4a)，157.0(C-5)，109.3(C-6)，159.9(C-6a)，102.6 (C-10a)，157.0(C-10b)]，2个连氧碳信号[δC 78.9(C-2)，78.1(C-8)]，2个次甲基碳信号[δC 45.7(C-3)，30.6(C-13)]，3个亚甲基碳信号[δC 38.7(C-14)，35.5(C-16)，20.9 (C-17)]，一个连氧甲基碳信号[δC 51.3(15-OMe)]，以及5个甲基碳信号[δC 19.6(C-11)， 10.5(C-12)，14.1(C-18)，28.3(C-19)，28.3(C-20)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物6为含有间苯三酚母核的角型吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物6的1H-，13C-NMR数据归属见表 3。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为2S，3S，13S。经Scifinder scholar 检索，为新化合物，命名为calomembranone F(6)。化合物6的ECD图谱见附图5。
化合物7：calomembranone G
棕色油状物，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 453.2243[M+Na]+(calcd forC25H34O6Na，453.2248)，并结合碳谱确定化合物7分子式为C25H34O6，计算不饱和度为9。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有1组烯氢质子信号[δH 6.63(1H，d，J＝ 10.0Hz，H-10)，5.49(1H，d，J＝10.0Hz，H-9)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.41(1H，s， 5-OH)]，此外还有1个连氧甲基质子信号[δH 3.60(3H，s，15-OMe)]，3个次甲基质子信号[δH 4.54(1H，dq，J＝6.6，3.3Hz，H-2)，3.72(1H，m，H-13)，2.56(1H，dq，J＝7.2，3.3Hz， H-3)]，5个甲基质子信号[δH 0.84(3H，t，J＝7.0Hz，H3-20)，1.18(3H，d，J＝7.2Hz，H3-12)， 1.46(3H，s，H3-22)，1.47(3H，s，H3-21)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz，H3-11)]，5组亚甲基质子信号[δH 2.80(1H，dd，J＝15.1，8.1Hz，H-14a)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.2Hz，H-14b)，1.84 (1H，m，H-16a)，1.55(1H，m，H-16b)，1.13(1H-a，m，H-17a)，1.20(1H，m，H-17b)；1.29(2H， m，H2-18)；1.24(2H，m，H2-19)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区出现1个酮羰基碳信号[δC 201.2(C-4)]，1个酯基羰碳信号[δC 173.7(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC 125.6(C-10)，115.7(C-9)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 101.2(C-4a)，157.3(C-5)， 109.2(C-6)，160.0(C-6a)，102.6(C-10a)，157.3(C-10b)]，2个连氧碳信号[δC 76.0(C- 2)，78.1(C-8)]，2个次甲基碳信号[δC 44.2(C-3)，30.9(C-13)]，5个亚甲基碳信号[δC 38.7(C-14)，33.2(C-16)，27.4(C-17)，31.7(C-18)，22.6(C-19)]，一个连氧甲基碳信号 [δC 51.3(15-OMe)]，以及5个甲基碳信号[δC 16.3(C-11)，9.3(C-12)，14.1(C-20)，28.4 (C-21)，28.3(C-22)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物7为含有间苯三酚母核的角型吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC 谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物7的1H-，13C-NMR数据归属见表3。化合物的绝对构型是通过 ECD计算确定其构型为2R，3S，13R，经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calomembranone G(7)。化合物7的ECD图谱见附图6。
化合物8：calomembranone H
深棕色油状物，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z417.2269[M+H]+(calcd forC24H33O6，417.2272)，并结合碳谱确定化合物8分子式为C24H32O6，计算不饱和度为 9。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有1组取代烯氢信号[δH 6.61(1H，d，J＝10.0 Hz，H-10)，5.47(1H，d，J＝10.0Hz，H-10)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.41(1H，s，5- OH)]，一个游离羧羟基信号[δH 10.19(1H，brs，15-OH)]，3个次甲基信号[δH 4.45(1H， m，H-2)，3.69(1H，m，H-13)，2.54(1H，dq，J＝7.3，3.1Hz，H-3)]，此外还有5个甲基信号 [δH 0.85(3H，t，J＝6.9Hz，H3-20)，1.16(3H，d，J＝7.3Hz，H3-12)，1.45(3H，s，H3-21)，1.37 (3H，s，H3-22)，1.37(3H，d，J＝6.7Hz，H3-11)]，5组亚甲基信号[δH 2.85(1H，dd，J＝15.0， 8.9Hz，H-14a)，2.66(1H，dd，J＝15.0，6.5Hz，H-14b)，1.85(1H-a，m，H-16a)，1.56(1H-b， m，H-16b)，1.12(1H，m，H-17a)，1.19(1H，m，H-17b)；1.28(2H，m，H2-18)；1.23(2H，m， H2-19)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区出现1个酮羰基碳信号[δC 201.3(C-4)]， 1个羧基碳信号[δC 179.5(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC 125.7(C-10)，115.6(C-9)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC101.2(C-4a)，157.3(C-5)，108.7(C-6)，159.9(C-6a)，102.5 (C-10a)，157.3(C-10b)]，2个连氧碳信号[δC 76.1(C-2)，78.2(C-8)]，2个次甲基碳信号[δC 44.2(C-3)，30.8(C-13)]，5个亚甲基碳信号[δC 38.7(C-14)，33.2(C-16)，27.3 (C-17)，31.7(C-18)，22.5(C-19)]，以及5个甲基碳信号[δC 16.3(C-11)，9.2(C-12)，14.0(C-20)，28.4(C-21)，28.2(C-22)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物8为含有间苯三酚母核的角型吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY 谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物8的1H-，13C-NMR数据归属见表3。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为2R，3S，13R，经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calomembranone H(8)。化合物8的ECD图谱见附图6。
化合物9：calomembranone I
黄色方晶，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 421.1590[M-H]-(calcd forC25H25O6，421.1657)，并结合碳谱确定化合物9分子式为C25H26O6，计算不饱和度为13。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有一组单取代苯环芳氢信号[δH 7.16(1H，t，J＝7.3Hz，H-19)，7.25(2H，t，J＝7.7Hz，H-20)，7.41(2H，d，J＝7.5Hz，H-21)]，1组烯氢信号 [δH 6.51(1H，d，J＝10.0Hz，H-10)，5.44(1H，d，J＝10.0Hz，H-9)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.76(1H，s，5-OH)]，一个游离羧羟基信号[δH 11.37(1H，brs，15-OH)]，3个次甲基质子信号[δH 4.54(1H，dq，J＝6.6，3.1Hz，H-2)，5.09(1H，t，J＝7.8Hz，H-13)，2.53 (1H，dq，J＝7.3，3.1Hz，H-3)]，此外还有4个甲基质子信号[δH 1.16(3H，s，H3-23)，1.19 (3H，d，J＝7.3Hz，H3-12)，1.45(3H，s，H3-22)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz，H3-11)]，1个亚甲基质子信号[δH 3.34(dd，J＝16.3，7.8Hz，H-14a)，3.26(dd，J＝16.3，7.9Hz，H-14b)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区1个酮羰基碳信号[δC 200.9(C-4)]，1个羧基碳信号[δC 177.2(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC 125.9(C-10)，115.8(C-9)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 101.0(C-4a)，161.8(C-5)，111.3(C-6)，159.7(C-6a)，101.5(C-10a)， 155.4(C-10b)]，一组单取代芳环碳信号[δC143.4(C-16)，127.8×2(C-17&21)，127.9× 2(C-18&20)，125.9(C-19)]，2个连氧碳信号[δC 76.0(C-2)，78.2(C-8)，2个次甲基碳信号δC 44.4(C-3)，35.7(C-13)]，1个亚甲基碳信号[δC 36.6(C-14)]，以及4个甲基碳信号[δC 16.6(C-11)，9.5(C-12)，28.4(C-22)，27.6(C-23)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物9为含有一个苯基取代的间苯三酚母核的角型吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的。化合物9的1H-，13C-NMR数据归属见表4。化合物的绝对构型是通过X-单晶衍射结合ECD计算确定其构型为2R，3S，13S，经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calomembranone I (9)。化合物9的ECD图谱见附图7，单晶衍射图谱见附图13。
化合物10：calomembranone J
黄色无定形粉末，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 437.1964[M+H]+ (calcdfor C26H29O6，437.1959)，并结合碳谱确定化合物10分子式为C26H28O6，计算不饱和度为13。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有一组单取代苯环芳氢信号[δH 7.16(1H，t，J＝7.3Hz，H-19)，7.25(2H，t，J＝7.7Hz，H-18&H-20)，7.41(2H，d，J＝7.5Hz， H-17&H-21)]，1组烯氢信号[δH 6.52(1H，d，J＝10.0Hz，H-10)，5.43(1H，d，J＝10.0Hz， H-9)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.83(1H，s，5-OH)]，1个连氧甲基质子信号[δH 3.61(3H，s，15-OCH3)]，3个次甲基质子信号[δH 4.53(1H，dq，J＝6.6，3.1Hz，H-2)，5.12 (1H，t，J＝7.9Hz，H-13)，2.53(1H，dq，J＝7.3，3.1Hz，H-3)]，此外还有4个甲基质子信号 [δH 1.15(3H，s，H3-23)，1.18(3H，d，J＝7.3Hz，H3-12)，1.45(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz， H3-11)]，1个亚甲基质子信号[δH 3.32(1H，dd，J＝15.8，7.7Hz，H-14a)，3.25(1H，dd，J＝ 15.8，8.1Hz，H-14b)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区1个酮羰基碳信号[δC 200.9(C-4)]，1个酯羰碳信号[δC 173.2(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC 125.9(C-10)， 115.8(C-9)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 101.0(C-4a)，161.8(C-5)，111.3(C-6)， 159.7(C-6a)，101.5(C-10a)，155.3(C-10b)]，一组单取代芳环碳信号[δC 143.5(C-16)， 127.8×2(C-17&21)，127.9×2(C-18&20)，125.9(C-19)]，2个连氧碳信号[δC 76.1(C- 2)，78.2(C-8)]，1个连氧甲基碳信号[δC 51.5(15-OMe)]，2个次甲基碳信号[δC 44.4(C- 3)，34.9(C-13)]，1个亚甲基碳信号[δC 36.7(C-14)]，以及4个甲基碳信号[δC 16.5(C- 11)，9.5(C-12)，28.3(C-22)，27.6(C-23)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物10 为含有一个苯基取代的间苯三酚母核的角型吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物10的1H-，13C-NMR数据归属见表4。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为2R，3S，13S，经 Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calomembranone J(10)。化合物10的ECD 图谱见附图7。
化合物11：calomembranone K
黄色无定形粉末，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 439.1756[M+H]+ (calcdfor C25H27O7，439.1751)，并结合碳谱确定化合物11分子式为C25H26O7，计算不饱和度为13。1H-NMR(600 MHz，DMSO-d6)中，低场区有一组单取代苯环芳氢信号 [δH 7.14(1H，m，H-19)，7.25(2H，m，H-20)，7.26(2H，m，H-21)]，1组烯氢信号[δH 6.47 (1H，d，J＝10.0Hz，H-10)，5.61(1H，d，J＝10.0Hz，H-9)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.27(1H，s，5-OH)]，一个游离羧羟基信号[δH 11.98(1H，brs，15-OH)]，2个次甲基质子信号[δH 4.19(1H，q，J＝6.8Hz，H-2)，4.91(1H，t，J＝7.9Hz，H-13)]，高场区有4个甲基质子信号[δH 1.10(3H，s，H3-23)，1.20(3H，s，H3-12)，1.37(3H，s，H3-11)，1.37(3H，d，J＝ 6.8Hz，H3-11)]，1个亚甲基质子信号[δH 3.16(dd，J＝15.6，8.1Hz，H-14a)，2.95(dd，J＝ 15.6，7.5Hz，H-14b)]。13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)中，低场区1个酮羰基碳信号[δC 202.2(C-4)]，1个羧基碳信号[δC 174.0(C-15)]，1组取代烯碳信号[δC 127.3(C-10)， 115.1(C-9)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC100.5(C-4a)，159.4(C-5)，111.2(C-6)， 159.2(C-6a)，102.8(C-10a)，156.8(C-10b)]，一组单取代芳环碳信号[δC 143.8(C-16)， 127.7×2(C-17&21)，128.3×2(C-18&20)，126.2(C-19)]，3个连氧碳信号[δC 79.7(C- 2)，72.5(C-3)，78.7(C-8)]，1个次甲基信号δC 35.1(C-13)，1个亚甲基碳信号[δC 37.2 (C-14)]，以及4个甲基碳信号[δC 14.0(C-11)，17.7(C-12)，28.2(C-22)，27.7(C-23)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物11为含有一个苯基取代的间苯三酚母核的角型吡喃色原酮类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物11的1H-，13C-NMR数据归属见表4。化合物的绝对构型是通过ECD 计算以及理论碳谱比较确定其构型为2S，3S，13S，经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calomembranone K(11)。化合物11的ECD图谱见附图8。
化合物12：calopolyanolide E
黄色无定形粉末，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 423.1808[M+H]+ (calcdfor C25H27O6，423.1802)，并结合碳谱确定化合物12分子式为C25H26O6，计算不饱和度为13。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有一组单取代苯环芳氢信号[δH 7.18(1H，t，J＝7.2Hz，H-18)，7.27(2H，t，J＝7.7Hz，H-17&H-19)，7.32(2H，d，J＝7.0Hz， H-16&H-20)]，1组烯氢信号[δH 6.61(1H，d，J＝10.0Hz，H-8)，5.45(1H，d，J＝10.0Hz， H-7)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.50(1H，s，9-OH)]，一个游离羧羟基信号[δH 10.25(1H，brs，13-OH)]，3个次甲基质子信号[δH 4.03(1H，dq，J＝10.9，6.5Hz，H-13)， 5.10(1H，t，J＝7.8Hz，H-4)，2.58(1H，dq，J＝10.9，7.0Hz，H-12)]，此外还有4个甲基质子信号[δH 1.15(3H，s，H3-22)，1.20(3H，d，J＝7.0Hz，H3-23)，1.46(3H，s，H3-21)，1.49(3H， d，J＝6.5Hz，H3-14)]，1个亚甲基质子信号[δH3.31(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz，H-3a)，3.24 (1H，dd，J＝16.0，8.7Hz，H-3b)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区1个酮羰基碳信号[δC 199.3(C-11)]，1个羧基碳信号[δC 178.5(C-2)]，1组取代烯碳信号[δC 125.9(C- 7)，115.8(C-8)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC110.1(C-4a)，159.5(C-4b)，102.9(C- 8a)，157.3(C-9)，102.0(C-10)，159.3(C-10a)]，一组单取代芳环碳信号[δC 143.3(C- 15)，127.4×2(C-16&20)，127.9×2(C-17&19)，125.9(C-18)]，2个连氧碳信号[δC 79.1(C-13)，78.3(C-6)]，2个次甲基碳信号[δC 45.8(C-12)，34.6(C-4)]，1个亚甲基碳信号[δC 36.6(C-3)]，以及4个甲基碳信号[δC 19.4(C-14)，10.2(C-23)，28.3(C-21)， 27.6(C-22)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物12为含有一个苯基取代的间苯三酚母核的吡喃香豆素类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属， HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物12的1H-，13C-NMR数据归属见表5。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为4S，12S，13S，经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calopolyanolide E(12)。化合物12的ECD图谱见附图9。
化合物13：calopolyanolide F
黄色无定形粉末，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 423.1808[M+H]+ (calcdfor C25H27O6，423.1802)，并结合碳谱确定化合物13分子式为C25H26O6，计算不饱和度为13。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有一组单取代苯环芳氢信号[δH 7.17(1H，t，J＝7.2Hz，H-18)，7.26(2H，t，J＝7.3Hz，H-19)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz，H-20)]， 1组烯氢信号[δH 6.59(1H，d，J＝9.7Hz，H-8)，5.45(1H，d，J＝9.7Hz，H-7)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.41(1H，s，9-OH)]，一个游离羧羟基信号[δH 11.57(1H，brs，13-OH)]， 3个次甲基质子信号[δH4.38(1H，dq，J＝6.5，4.4Hz，H-13)，5.08(1H，t，J＝7.6Hz，H-4)， 2.52(1H，dq，J＝7.5，4.4Hz，H-12)]，此外还有4个甲基质子信号[δH 1.09(3H，s，H3- 22)，1.20(3H，d，J＝7.5Hz，H3-23)，1.44(3H，s，H3-21)，1.36(3H，d，J＝6.5Hz，H3-14)]，1 个亚甲基质子信号[δH 3.26(2H，m，H2-3)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区1个酮羰基碳信号[δC 201.3(C-11)]，1个羧基碳信号[δC 179.2(C-2)]，1组取代烯碳信号[δC 125.9(C-7)，115.5(C-8)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 109.9(C-4a)，159.5(C-4b)， 102.9(C-8a)，157.6(C-9)，101.3(C-10)，159.4(C-10a)]，一组单取代芳环碳信号[δC 143.2(C-15)，127.4×2(C-16&20)，127.9×2(C-17&19)，125.9(C-18)]，2个连氧碳信号[δC 76.3(C-13)，78.4(C-6)]，2个次甲基碳信号[δC 44.2(C-12)，34.8(C-4)]，1个亚甲基碳信号[δC 36.7(C-3)]，以及4个甲基碳信号[δC16.3(C-14)，9.4(C-23)，28.3(C- 21)，27.5(C-22)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物13为含有一个苯基取代的间苯三酚母核的吡喃香豆素类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属， HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物13的1H-，13C-NMR数据归属见表5。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为4S，12S，13R，经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calopolyanolide F(13)。化合物13的ECD图谱见附图10。
化合物14：calopolyanolide G
黄色无定形粉末，HR-ESI-MS给出其准分子离子峰为m/z 389.1942[M+H]+ (calcdfor C22H29O6，389.1959)，并结合碳谱确定化合物14分子式为C22H28O6，计算不饱和度为9。1H-NMR(600MHz，CDCl3)中，低场区有1组烯氢信号[δH 6.62(1H，d，J＝ 9.9Hz，H-8)，5.48(1H，d，J＝9.9Hz，H-7)]，一个氢键缔合酚羟基信号[δH 12.48(1H，s，9- OH)]，一个游离羧羟基信号[δH 10.36(1H，brs，13-OH)]，此外还有3个次甲基质子信号 [δH 4.12(1H，dq，J＝12.3，6.1Hz，H-13)，3.71(1H，m，H-4)，2.54(1H，dq，J＝12.3，7.0Hz， H-12)]，5个甲基质子信号[δH 0.88(3H，t，J＝7.3Hz，H3-17)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz，H3- 20)，1.42(3H，s，H3-19)，1.46(3H，s，H3-18)，1.50(3H，d，J＝6.1Hz，H3-14)]，3组亚甲基质子信号[δH 2.70(1H，dd，J＝15.0，6.4Hz，H-3a)，2.83(1H，dd，J＝15.0，8.3Hz，H-3b)，1.54 (1H，dd，J＝14.8，7.6Hz，H-15a)，1.85(1H，dd，J＝14.8，5.4Hz，H-15b)，1.17(2H，m，H2- 16)]。13C-NMR(150MHz，CDCl3)中，低场区1个酮羰基碳信号[δC 199.4(C-11)]，1个羧基碳信号[δC 179.4(C-2)]，1组取代烯碳信号[δC 125.6(C-7)，115.7(C-8)]，一组间苯三酚芳香碳信号[δC 109.0(C-4a)，159.9(C-4b)，102.6(C-8a)，157.0(C-9)，101.9(C- 10)，159.9(C-10a)]，2个连氧碳信号[δC78.9(C-13)，78.1(C-6)]，2个次甲基碳信号 [δC 45.7(C-12)，30.4(C-4)]，3个亚甲基碳信号[δC 38.7(C-3)，35.5(C-15)，20.9(C-16)]，以及5个甲基碳信号[δC 19.5(C-14)，10.5(C-20)，14.1(C-17)，28.4(C-18)，28.2(C- 19)]。综合以上NMR数据可以推测出化合物14为含有间苯三酚母核的吡喃香豆素类衍生物。根据HSQC谱对该化合物进行碳氢直接相关归属，HMBC谱中对碳氢远程相关进行归属，该化合物的相对构型是根据NOESY谱以及氢谱偶合常数来确定的，化合物14的1H-，13C-NMR数据归属见表5。化合物的绝对构型是通过ECD计算确定其构型为4S，12S，13S，经Scifinder scholar检索，为新化合物，命名为calopolyanolideG (14)。化合物14的ECD图谱见附图11。
表1化合物1和2的1H，13C NMR数据
表2化合物3-5的1H，13C NMR数据
表3化合物6-8的1H，13C NMR数据
表4化合物9-11的1H，13C NMR数据
表5化合物12-14的1H，13C NMR数据
实施例2化合物对LPS诱导RAW264.7细胞炎症分化模型中细胞炎症因子的影响
RAW264.7细胞培养于含10％胎牛血清和1％双抗(青霉素、链霉素)的DMEM高糖型细胞培养液中，37℃，5％CO2湿化培养。RAW264.7细胞以5×104cells/mL的密度接种于96孔板，细胞粘附后将不同浓度的待测化合物作用于细胞4h。随后，向除空白组以外的所有组别加入终浓度为1μg/mL的LPS继续培养24h。最后，吸取上清液，采用Griess法检测上清液中NO含量，采用ELISA法检测上清液中IL-6，IL-1β以及 TNF-α的水平。本试验数据均以GraphPadPrism 8.0软件处理。实验数据结果见表6。结果显示，化合物6～8具有强抗炎作用，优选化合物7活性最佳。
表6所述化合物对LPS诱导RAW264.7细胞NO、IL-6、IL-1β、TNF-α水平的影响
实施例3化合物7对完全弗氏佐剂诱导的大鼠类风湿关节炎的影响
试验动物为雌性SD大鼠非近交系封闭群，体重180-200g，合格证号：20170009055281，由上海斯莱克公司提供。实验室室温20-22℃，相对湿度40％-60％，换气扇通气，自然光源12h/日，笼养，每笼8只，每两日清扫笼舍一次。
模型建立：测量大鼠右后踝关节以下部分体积，除正常组外各组于右后足足跖中部注射0.1mL完全弗氏佐剂以诱导关节炎。1周后，测量右后足踝关节以下部分(同造模前测量位置)的足体积评价模型是否成功。本次共计成功60只，领取12只作为空白对照组。
造模大鼠随机分为模型组、醋酸地塞米松组(2mg/kg)及合物X低剂量6.25mg/kg、化合物7中剂量12.5mg/kg、化合物X高剂量25mg/kg。采用灌胃给药，每天1次，连续4周，而正常组、模型组大鼠灌胃等体积蒸馏水，灌胃体积10mL/kg，每5d称量1次大鼠体质量，根据其变化调整给药剂量，每7d进行1次大鼠关节炎评分，测量右后足踝关节以下足体积。关节炎评分标准为0分，无关节炎；1分，发红或微肿胀； 2分，中度肿胀；3分，严重肿胀；4分，严重肿胀且不能负重或有溃烂，出现耳部红斑、尾巴风湿结节情况的，加1分。本试验数据均以Graphpad 8.0软件处理。实验数据结果见表7和表8。
表7化合物7对完全弗氏佐剂诱导关节炎大鼠组体积(mL，n＝12)
表8化合物7对完全弗氏佐剂诱导大鼠关节炎评分(n＝12)
结果显示，与正常组比较，模型组大鼠足体积、关节炎评分升高(P＜0.05，P＜0.01)，与模型组比化合物7各剂量组大鼠足体积、关节炎评分显著降低(P＜0.05，P＜0.01)。化合物7对大鼠足肿胀模型中足体积的影响的结果见图14，本实验表明，化合物7具有一定程度的抑制完全弗氏佐剂诱导的大鼠关节炎。
实施例4化合物7对LPS诱导的小鼠急性肺损伤的影响
试验动物为雄性ICR小鼠非近交系封闭群，体重20-22g，合格证号：201700045155345，由上海斯莱克公司提供。实验室室温20-22℃，相对湿度40％- 60％，换气扇通气，自然光源12h/日，笼养，每笼8只，每两日清扫笼舍一次。
模型建立及给药：小鼠采用灌胃方式预给予不同剂量候选化合物7或生理盐水连续10天。在第11天时，除空白组外，所有组别小鼠均单次腹腔注射LPS(30mg/kg)，空白组注射等体积生理盐水，模拟脓毒血症诱导的肺损伤。24h后，进行HE染色，对切片进行病理分析。实验数据结果见图15。
结果显示，与正常组比较，模型组肺泡缩小，表明肺部损伤严重。而不同剂量化合物7可明显增加肺泡体积，改善肺部病理损伤。上述结果表明，化合物7对于急性肺损伤的治疗有一定作用。
Claims (8)
1.一种间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物结构如式(I)所示：
其中，R1为异戊烯基，与邻位酚羟基环合为2，3-二甲基色酮环；
R2为不同碳被取代的丙酸基，或不同碳被取代的丙酸基酯化形成甲酯，或与邻位酚羟基缩合成α，β-不饱和内脂而成为香豆素类化合物。
2.根据权利要求1所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述化合物1-14：
3.一种权利要求1或2所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)使用乙醇浸提薄叶红厚壳干燥茎叶，减压回收溶剂，浓缩，得到薄叶红厚壳提取物；
(2)浸膏用水混悬后，依次用等体积的石油醚和氯仿进行萃取，得到石油醚层和氯仿层；
(3)石油醚层样品再经硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、C18中压柱色谱、及制备高效液相色谱方法，制备分离得到。
4.权利要求1所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
5.权利要求1所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
6.权利要求1所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐添加药学上可接受的辅料制成制剂。
8.根据权利要求1所述的间苯三酚类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。
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