CN115154659A - 一种植入物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种植入物及其制备方法，所述的植入物为水溶性聚合物纺丝‑交联获得。本发明水溶性聚合物纺丝‑交联获得的植入物的拉伸强度明显高于未交联的，作为植入物来治疗疾病和/或非治疗目的，具有极好的优势。

Description

一种植入物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用材料及植入器械技术领域，具体涉及一种水溶性聚合物交联-纺丝获得的植入物及其制备方法和应用。

背景技术

随着技术发展，可以通过制造聚合物植入物作为治疗某些特定疾病的方法，例如，制造管状的人工神经导管来修复周围神经缺损以及人工血管来进行血管置换，制造片状植入物可用于预防术后粘连、降低瘢痕增生和腹壁疝修补的疝气补片。

对于不同形态的植入物理论上可采用模具法、3D打印技术，但模具法对于精准控制以及加工难度上使其在实际应用上受到限制。3D打印技术作为一种精准、快速成型制造的方法，但其昂贵的设备价格、复杂的操作程序和低效的生产效率不适合作为产业化的设备。静电纺丝技术是一种简单、有效、大批量和成本低的制备方法，它是将纺丝液在静电场的作用下形成纳米级纤维，纳米纤维再通过接收端子接收，脱模后即可形成特定形状的产品，通过调整工艺参数即可来调整产品的尺寸。

现阶段对于直接制备高强度亲水性植入物的研究较少，更多的是通过由亲水性聚合物作为内层，疏水性聚合物作为外层的神经导管的研究。而且对于采用静电纺丝法制备交联植入物的方法报告较少，在多数的研究中，聚合物溶液仅经过静电纺丝形成的片状或者管状结构，如中国专利CN102389589B中公开了一种生降解型眼内植入膜片，采用静电纺丝工艺得到了织状结构，通透性好的膜片；中国专利CN102688076B中公开了一种神经导管及其制备方法，采用静电纺丝的方法制成的亲水性细胞质支架层，并未对内层的聚乙烯醇进行任何处理，对于以亲水性聚合物通过静电纺丝的纺丝的方法制备的片状或者管状的聚合物由于其主要由纳米级的纤维交错重叠到一起形成，对于接触水后的形态维持以及强度上相对较弱，特别是在复溶后，组成导管的纳米级纤维容易发生溶解，破坏了导管的最初形态，纤维间的空隙也会使这个过程加速，这为手术过程中精准控制植入位置、保证导管的存留时间留下风险，作为长期植入机体内来达到一定治疗目的并不理想。专利US20150101979A1公开了一种将静电纺丝得到的纳米纤维与外界的催化剂接触来实现保持纤维形态的方法，该方法无法保证纤维交联的一致性，同时该方法采用反应速度很快的戊二醛作为交联剂，会使这种问题会变得尤为显著，不利于加工过程中的工艺控制。

此外，现有技术中制备植入物，存在采用先纺丝，再交联的工艺过程，通过该工艺得到的植入物，交联反应只发生在植入物的表面，造成交联程度不均匀，从而存在强度较低等缺陷，无法满足临床的应用需求。

发明内容

为了克服上述问题，本申请提供了一种植入物的新材料，采用水溶性聚合物交联，并配合特定选择的交联剂和催化剂进行纺丝，使得植入物的生物相容性好、强度高、有韧性、复水后形态保持更有优势，适用于手术操作。

本发明的第一方面，提供了一种植入物，所述的植入物为水溶性聚合物纺丝-交联获得。

优选的，所述的水溶性聚合物可以为离子型、非离子型或两亲性水溶性聚合物。

优选的，所述的水溶性聚合物可以为天然水溶性聚合物、半合成水溶性聚合物或合成水溶性聚合物。其中，天然水溶性聚合物包括但不限于从淀粉、蛋白质、牛眼玻璃体或海藻等中提取的水溶性聚合物，例如明胶、透明质酸。半合成水溶性聚合物包括但不限于纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素或羧甲基壳聚糖等。合成水溶性聚合物包括但不限于聚丙烯酸、羧甲基壳聚糖、聚丙烯酰胺或聚乙烯醇等。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的水溶性聚合物选自聚乙烯醇、明胶、羧甲基壳聚糖、纤维素或透明质酸钠中的一种或两种以上。

优选的，所述交联使用交联剂，所述的交联剂可以为环氧化合物、聚乙二醇-环氧化合物或多臂-聚乙二醇-环氧化合物。所述的环氧化合物可以为环氧乙烷、环氧丙烷、1,2-环氧丁烷或1,4-环氧丁烷，也可以为双环氧化合物(例如1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,3,4,二环氧丁烷)或多环氧化合物(多为3个或3个以上，例如甘油三(1,2-环氧)丙醚)。所述的多臂-聚乙二醇-环氧化合物(多为3个或3个以上)包括但不限于三臂-聚乙二醇-环氧基、四臂-聚乙二醇-环氧基、五臂-聚乙二醇-环氧基、六臂-聚乙二醇-环氧基、七臂-聚乙二醇-环氧基、八臂-聚乙二醇-环氧基、九臂-聚乙二醇-环氧基或十臂-聚乙二醇-环氧基等。

进一步优选的，所述的交联剂选自双环氧化合物、多环氧化合物或多臂-聚乙二醇-环氧化合物。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的交联剂选自1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,3,4-二环氧丁烷、甘油三(1,2-环氧)丙醚、四臂-聚乙二醇-环氧基或三臂-聚乙二醇-环氧基中的一种或两种以上。

优选的，交联剂的加入质量为水溶性聚合物加入质量的0.01-0.10中的任一数值倍，进一步优选为0.01-0.05、0.01-0.07、0.01-0.02、0.025-0.075或0.02-0.05中的任一数值倍，例如0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04、0.045、0.05、0.055、0.06、0.065、0.07、0.075、0.08、0.085、0.09、0.095、0.10倍。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的植入物为水溶性聚合物与水混合后加入交联剂，然后纺丝-交联获得。其中，水溶性聚合物与水混合后使得水溶性聚合物溶液浓度为0.05-0.2g/mL中的任一数值(优选为0.05-0.15g/mL)，例如0.05、0.1、0.11、0.12、0.15、0.17、0.18、0.2g/mL。若聚合物浓度过大(如对比例1)，粘度过高导致无法进行纺丝。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的植入物为水溶性聚合物与水混合后加入交联剂和催化剂，然后纺丝-交联获得。其中，所述的催化剂选自碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐。其中，所述的碱金属选自锂、钠、钾、铷、铯或钫。所述的碱金属的氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯或氢氧化钫。所述的碳酸盐可以为正盐、酸式盐或碱式盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锌、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铁、碳酸铜等。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。

优选的，所述的催化剂按照催化剂与水溶性聚合物的质量比为(0.01-0.5):1(优选(0.25-0.5):1或(0.01-0.15):1)加入，例如(0.01、0.05、0.1、0.125、0.15、0.2、0.225、0.25、0.3、0.325、0.35、0.4、0.425、0.45或0.5)：1。

优选的，所述的纺丝-交联中纺丝为相分离纺丝、闪蒸纺丝、静电纺丝、液晶纺丝或反应纺丝。进一步优选为静电纺丝。

优选的，所述的植入物可以为美容产品或治疗疾病的产品。

优选的，所述的美容产品包括但不限于鼻腔植入物、眼部植入物、隐形眼镜、皮下植入物(例如面部或颈部注射后可以减少抚平皱纹)。

优选的，所述的治疗疾病的产品包括但不限于眼部植入物(例如导流管、人造泪管)、心脏植入物(例如心脏瓣膜)、口腔防护物、假牙垫料、组织替代物、输尿管修补物、筋和韧带代用物、绷带、缝线、血管植入物(例如人造血管)、骨科的板或钉、人工关节或吻合器。其中，所述吻合器例如皮肤吻合器、消化道(食道、胃肠等)圆形吻合器、直肠吻合器、圆形痔吻合器、包皮环切吻合器、血管吻合器、疝气吻合器、肺切割缝合器等。

优选的，所述的植入物可以根据需要调整其形状，例如片状或管状等。

具体来说，本发明提供一种管状植入物，包含管体，所述的管体包含管内空腔和管壁。

优选的，所述的管内空腔为空心圆柱形。优选的，所述的管内空腔的直径为30-3000μm中的任一数值。进一步优选为30-1100μm或30-410μm或50-410μm中的任一数值，例如所述的管内空腔的直径可以为30、50、100、410、500、1000、1100、1500、2000、2500或3000μm。

优选的，所述的管壁的平均厚度为100-1000μm中的任一数值。例如所述的管壁的平均厚度可以为100、200、500或1000μm。

优选的，所述的管体还包括管外结构。所述的管外结构可以根据植入部位调整形状，为了减少脱落等，其可以全部或部分优选为圆柱形结构、环纹结构、圆锥形结构、长方体结构、正方体结构或球形结构等。

优选的，所述的管外结构为圆柱形结构时的平均直径为100-3500μm中的任一数值。进一步优选为100-1300μm或250-340μm或200-340μm中的任一数值。例如管外结构平均直径可以为100、340、500、1000、1300、1500、2000、2500、3000或3500μm。

或者，本发明还提供一种片状植入物。优选的，所述的片状可以根据实际需求任意调整形状，例如圆形、椭圆形、正方形、长方形、平行四边形、三角形、梯形或者不规则形状等。

本发明的第二方面，提供了一种植入物的制备方法，所述的制备方法包括将水溶性聚合物与交联剂混合，进行纺丝-交联。

优选的，所述的水溶性聚合物可以为离子型、非离子型或两亲性水溶性聚合物。

优选的，所述的水溶性聚合物可以为天然水溶性聚合物、半合成水溶性聚合物或合成水溶性聚合物。其中，天然水溶性聚合物包括但不限于从淀粉、蛋白质、牛眼玻璃体或海藻等中提取的水溶性聚合物，例如明胶、透明质酸。半合成水溶性聚合物包括但不限于纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素或羧甲基壳聚糖等。合成水溶性聚合物包括但不限于聚丙烯酸、羧甲基壳聚糖、聚丙烯酰胺或聚乙烯醇等。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的水溶性聚合物选自聚乙烯醇、明胶、羧甲基壳聚糖、纤维素或透明质酸钠中的一种或两种以上。

优选的，所述的交联剂可以为环氧化合物、聚乙二醇-环氧化合物或多臂-聚乙二醇-环氧化合物。所述的环氧化合物可以为环氧乙烷、环氧丙烷、1,2-环氧丁烷或1,4-环氧丁烷，也可以为双环氧化合物(例如1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,3,4,二环氧丁烷)或多环氧化合物(多为3个或3个以上，例如甘油三(1,2-环氧)丙醚)。所述的多臂-聚乙二醇-环氧化合物(多为3个或3个以上)包括但不限于三臂-聚乙二醇-环氧基、四臂-聚乙二醇-环氧基、五臂-聚乙二醇-环氧基、六臂-聚乙二醇-环氧基、七臂-聚乙二醇-环氧基、八臂-聚乙二醇-环氧基、九臂-聚乙二醇-环氧基或十臂-聚乙二醇-环氧基等。

进一步优选的，所述的交联剂选自双环氧化合物、多环氧化合物或多臂-聚乙二醇-环氧化合物。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的交联剂选自1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,3,4,二环氧丁烷、甘油三(1,2-环氧)丙醚、四臂-聚乙二醇-环氧基或三臂-聚乙二醇-环氧基中的一种或两种以上。

优选的，交联剂的加入质量为水溶性聚合物加入质量的0.01-0.10中的任一数值倍，进一步优选为0.01-0.05、0.01-0.07、0.01-0.02、0.025-0.075或0.02-0.05中的任一数值倍，例如0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04、0.045、0.05、0.055、0.06、0.065、0.07、0.075、0.08、0.085、0.09、0.095、0.10倍。

优选的，所述的制备方法还包括加入催化剂的步骤。所述的催化剂选自碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐。其中，所述的碱金属选自锂、钠、钾、铷、铯或钫。所述的碱金属的氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯或氢氧化钫。所述的碳酸盐可以为正盐、酸式盐或碱式盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锌、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铁、碳酸铜等。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。

优选的，所述的催化剂按照催化剂与水溶性聚合物的质量比为(0.01-0.5):1(优选(0.25-0.5):1或(0.01-0.15):1)加入，例如(0.01、0.05、0.1、0.125、0.15、0.2、0.225、0.25、0.3、0.325、0.35、0.4、0.425、0.45或0.5)：1。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的制备方法包括向水溶性聚合物中加入水，获得水溶性聚合物溶液，然后加入交联剂和催化剂，获得植入物溶液进行纺丝-交联。其中，水溶液聚合物溶液浓度为0.05-0.2g/mL中的任一数值(优选为0.05-0.15g/mL)，例如0.05、0.1、0.11、0.12、0.15、0.17、0.18、0.2g/mL。若聚合物浓度过大(如对比例1)，粘度过高导致无法进行纺丝。

所述的交联-纺丝中纺丝可以为相分离纺丝、闪蒸纺丝、静电纺丝、液晶纺丝或反应纺丝等。优选为静电纺丝。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的制备方法是将植入物溶液通过静电纺丝设备上的丝线形成交联-纺丝层。

优选的，所述的丝线可以为任何材质，优选为金属丝线。例如钢丝(例如不锈钢丝)、钨丝、金丝、铂金丝或铜丝等。可以根据植入物的形状调整丝线的材料及粗细。

优选的，所述丝线的直径为30-3000μm。例如丝线的直径可以为30、50、100、500、1000、1500、2000、2500或3000μm。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的制备方法包括将植入物溶液转移至静电纺丝设备的接收装置，推注速度优选为0.1-3mL/h中的任一数值(进一步优选为0.1-2mL/h、0.2-0.5mL/h或0.1-1mL/h或1-2mL/h，例如0.1、0.2、0.5、1、1.5、2、2.5、3mL/h)，电压优选为5-50kV中的任一数值(进一步优选为10-30kV或10-25kV或10-22kV或22-30kV或22-25kV或25-30kV，例如5、10、20、30、40、45、50)，接收距离为0.1-20cm中的任一数值(进一步优选为0.5-15cm或0.5-10cm或10-15cm，例如0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20cm)，安装丝线，纺丝-交联，获得植入物。

优选的，所述的交联-纺丝的时间可以为10-150min中的任一数值，优选20-120min或20-40min中的任一数值。例如纺丝的时间可以为10、20、30、40、50、60、100、120、130、150min。

优选的，所述的制备方法还包括酸浸、清洗、脱模、干燥和/或灭菌的步骤。其中，所述酸浸为在酸性溶液(即pH＜7的溶液)中浸泡，所述酸性溶液可以为强酸性水溶液例如硫酸溶液、盐酸溶液等，或有机酸水溶液，例如醋酸溶液、甲酸溶液等。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的制备方法包括：

向水溶性聚合物中加入水，获得水溶液聚合物浓度为0.05-0.2g/mL；优选溶解后进行下一步操作，所述的溶解可以在常温至100℃(优选50-95℃)下搅拌进行；

再按照水溶性聚合物质量的0.01-0.10倍加入交联剂；

加入催化剂；获得植入物溶液；

将植入物溶液转移至静电纺丝设备的接收装置，推注速度优选为0.1-3mL/h(优选为0.1-2mL/h或0.1-1mL/h或1-2mL/h)，电压优选为5-50kV(优选为10-30kV或10-25kV或10-22kV或22-30kV或22-25kV或25-30kV)，接收距离优选为0.1-20cm(优选为0.5-15cm或0.5-10cm或10-15cm)，安装丝线，将植入物溶液在丝线上形成纺丝-交联层；

纺丝时间为10-150min，优选20-100min。

然后酸浸、清洗(优选生理盐水清洗)、脱模、干燥和/或灭菌，获得植入物。

其中，通过调整接收装置的形状或者增加不同形状的盖板，控制植入物的形状。

优选的，所述的接收装置为可旋转的转子，转子上可安装用于夹持丝线的夹持部件。所述的转子也可由环形均匀分布的3-12个夹持部和连接夹持部件的传动轴组成，每个夹持部内可加持一根丝线进行独立旋转，用于批量植入物的制造。

所述的接收装置可在固定的轨道上往复运动，运动速度可调节。

优选的，所述的接收装置也可以为板状接收器，用于片状植入物的制造，控制片状植入物的尺寸和形状可通过使用纺丝盖板，该盖板上有长方形、正方形或者圆形开口，用于形状为长方形、正方形和圆形片状植入物的制造。

所述的接收装置还包括可根据工艺需要增加或去除的可覆盖丝线的非金属盖板，盖板可完全覆盖整个接收装置，盖板上有宽度为1-2mm的环形缺口1个或多个，缺口位于在丝线上间隔8-20mm且垂直距离丝线1-3mm所对应的盖板上，用于管外结构为环纹结构管状植入物的制造。

所述的纺丝盖板上还可以是有与长度与夹持距离相等，宽度为200-1000μm的矩形缺口，并在盖板的底部设置有传动装置，用于控制盖板沿着丝线的轴向方向匀速运行，用于管外结构为圆锥形结构管状植入物的制造。

如需制造环形管状植入物或圆锥形管状植入物时，应在纺丝运行一定时间后加装可覆盖丝线的非金属盖板，运行时间的长短决定了植入物管外结构尺寸的大小。

本发明的第三方面，提供了上述制备方法获得的植入物。

具体来说，本发明根据上述制备方法得到一种管状植入物，包含管体，所述的管体包含管内空腔和管壁。

优选的，所述的管内空腔为空心圆柱形。优选的，所述的管内空腔的直径为30-3000μm中的任一数值。进一步优选为30-1100μm或30-410μm或50-410μm中的任一数值。，例如所述的管内空腔的直径可以为30、50、100、410、500、1000、1100、1500、2000、2500或3000μm。

优选的，所述的管壁的平均厚度为100-1000μm中的任一数值。例如所述的管壁的平均厚度可以为100、200、500或1000μm。

优选的，所述的管体还包括管外结构。所述的管外结构可以根据植入部位调整形状，为了减少脱落等，其可以全部或部分优选为圆柱形结构、环纹结构、圆锥形结构、长方体结构、正方体结构或球形结构等。

优选的，所述的管外结构为圆柱形结构时的平均直径为100-3500μm中的任一数值。进一步优选为100-1300μm或250-340μm或200-340μm中的任一数值。例如管外结构平均直径可以为100、340、500、1000、1300、1500、2000、2500、3000或3500μm。

在本发明的一个具体实施方式中，根据上述制备方法得到一种片状植入物。

优选的，所述的片状可以根据实际需求任意调整形状，例如圆形、椭圆形、正方形、长方形、平行四边形、三角形、梯形或者不规则形状等。

本发明的第四方面，提供了一种上述的植入物或上述的制备方法获得的植入物在制备美容产品或治疗疾病的产品中的应用。

优选的，所述的美容产品包括但不限于鼻腔植入物、眼部植入物、隐形眼镜、皮下植入物(例如面部或颈部注射后可以减少抚平皱纹)。

优选的，所述的治疗疾病的产品包括但不限于眼部植入物(例如导流管、人造泪管)、心脏植入物(例如心脏瓣膜)、口腔防护物、假牙垫料、组织替代物、输尿管修补物、筋和韧带代用物、绷带、缝线、血管植入物(例如人造血管)、骨科的板或钉、人工关节或吻合器。其中，所述吻合器例如皮肤吻合器、消化道(食道、胃肠等)圆形吻合器、直肠吻合器、圆形痔吻合器、包皮环切吻合器、血管吻合器、疝气吻合器、肺切割缝合器等。

与现有技术相比，本发明具有以下突出特点：

1、本发明通过在水溶性聚合物溶液中加入少量交联剂形成纺丝液，可以随着纺丝进行，使溶剂挥发，溶质(如交联剂)浓度增加，形成交联的丝线，得到交联态植入物，交联程度均匀；相较纺丝结束后再进行交联，交联只能发生在植入物表面的方式而言，本发明的交联程度更为均匀，同时可以大幅减少交联剂用量，使植入物中交联剂的残留量低，进一步保证了其应用的安全性，有利于后续的产业应用。

2、本发明通过调整纺丝液中水溶性聚合物与交联剂的用量，保证了纺丝过程中交联的稳定性和均匀性，并且交联程度可控，优化了植入物的形貌及结构，具有工艺简单，操作方便，利于产业化推广的优势。

3、通过本发明制备得到的植入物，可形成管状、片状或环状等各种不同形貌，交联均匀，结构稳定，植入体内后可稳定存在，降低了植入时出现弯曲、断裂的风险，植入物可用作小口径的人工血管、神经导管来进行血管或神经导管的重建手术，也可以作为植入性的导流管来维持泪液或唾液的通畅，用于治疗因高眼压引起的青光眼、泪道阻塞的溢泪症以及唾液腺导管手术后关闭黏连狭窄的并发症，还可用于预防手术后的组织粘连，创面修复。

附图说明

图1：场发射扫描电子显微镜(FESEM)观察实施例1制备的植入物，其中，左图为植入物表面的形貌结构，右图为植入物表面的进一步放大图。

图2：场发射扫描电子显微镜(FESEM)观察对比例5制备的植入物，其中，左图为植入物表面的形貌结构，右图为植入物表面的进一步放大图。

具体实施方式

本发明所述的“植入物”是放置于外科操作造成的或者生理存在的体腔中，留存一定时间的可植入型物品。其可以根据疾病的类型或者外科操作造成的形状或体腔形状，制备出结构和尺寸符合的形状、长短、薄厚等。

本发明所述的“交联”是线型或支型高分子链间以共价键连接成网状或体型高分子的过程，包括化学交联和物理交联。

本发明所述的“交联-纺丝”或者“纺丝-交联”代表交联与纺丝同时进行，其中，所述的“同时”代表交联的过程与纺丝的过程全部或部分时间重叠，并不仅仅包括同一个时刻开始，和/或，同一个时刻结束，和/或，交联的过程与纺丝的过程时间的完全重叠。当然，纺丝的总时间与交联的总时间并不一定一致，可以纺丝时间长于交联，可以纺丝时间短于交联，也可以时间一致。

通过以下实施例对本发明作进一步的详细说明，这并不限制本发明的保护范围。

实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

取5.0g纤维素加到95mL水里，90℃下搅拌，直至完全溶解。向水溶液中加入10mL的氢氧化钠溶液(15wt.％)，加入50mg的1，4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌均匀，将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为0.1mL/h，电压10KV，接收距离15cm，开启静电纺丝机以及安装铜丝接收装置，进行纺丝，运行30min后，将转子上的丝线取下，将丝线转移到10％醋酸溶液清洗，将导管从丝线上取下，裁剪，放于真空干燥箱内，设置温度为40℃，干燥24h，包装后25kGy辐射灭菌获得产品，制得导管的平均内径为30-40μm，外径的平均直径为200-210μm。

实施例2

取6.0g明胶加到34mL水里，50℃下搅拌，直至完全溶解。向水溶液中加入10mL的氢氧化钾溶液(15wt.％)，加入300mg的甘油三(1,2-环氧)丙醚，搅拌均匀，将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为2mL/h，电压30KV，接收距离0.5cm，开启静电纺丝机以及安装不锈钢丝接收装置，进行纺丝，运行40min，将丝线转移到10％盐酸溶液中清洗，干燥和灭菌的工艺步骤采用实施例1的操作方法，制得导管的平均内径为30-40μm，外径的平均直径为330-340μm。

实施例3

取10.0g羧甲基壳聚糖加到90mL水里，搅拌直至完全溶解。向水溶液中加入10mL的氢氧化钠溶液(15wt.％)，加入200mg的四臂-聚乙二醇-环氧基，搅拌均匀，将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为1mL/h，电压22KV，接收距离10cm，开启静电纺丝机，并安装板状接收装置以及开口为30*30mm的纺丝盖板，运行40min后，将板状接收器取下，将其转移到10％硫酸溶液中浸清洗，干燥和灭菌的工艺步骤采用实施例1的操作方法，制得片状的平均厚度为190-200μm，长度和宽度分别为27-28mm。

实施例4

取6.0g聚乙烯醇加到34mL水里，95℃下搅拌，直至完全溶解。向水溶液中加入10mL的氢氧化钠溶液(15wt.％)，加入300mg的1，4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌均匀，调节推注速度为1mL/h，电压25KV，接收距离0.5cm，将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，开启静电纺丝机以及安装不锈钢接收装置，运行40min后，加装有1个环形缺口的纺丝盖板，盖板上有宽度为1mm的环形缺口1个，缺口位于在丝线上间隔8mm且垂直距离丝线1mm所对应的盖板上，运行20min，将转子上的丝线取下，将丝线转移到10％的甲酸溶液中清洗，干燥和灭菌的工艺步骤采用实施例1的操作方法，制得导管的平均内径为30-40μm，外部为含有一个圆环的环形管状物，圆环的平均外径为400-410μm，其余部分的平均直径为210-220μm。

实施例5

取20.0g纤维素加到90mL水里，90℃下搅拌，直至完全溶解。向水溶液中加入10mL的氢氧化钠溶液(25wt.％)，加入500mg的1，4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌均匀，将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为0.1mL/h，电压10KV，接收距离15cm，开启静电纺丝机以及安装铜丝接收装置，进行纺丝，运行30min后，将转子上的丝线取下，将丝线转移到10％醋酸溶液清洗，将导管从丝线上取下，裁剪，放于真空干燥箱内，设置温度为40℃，干燥24h，包装后25kGy辐射灭菌获得产品，制得导管的平均内径为30-40μm，外径的平均直径为200-210μm。

实施例6

取10.0g透明质酸钠加到90mL水里，搅拌直至完全溶解。向水溶液中加入10mL的碳酸钠溶液(20wt.％)，加入750mg的1,2,3,4-二环氧丁烷，搅拌均匀，将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，开启静电纺丝机，设置推注速度为2mL/h，加速电压为40KV，并安装铂金丝接收装置，设置接收距离为10cm，铂金丝的直径为50μm进行纺丝，运行20min后，将转子上的丝线取下，将丝线转移到10％的硫酸溶液中浸泡1h后，清洗、干燥和灭菌的工艺步骤采用实施例1的操作方法，制得植入物导管的平均内径为50-60μm，外径的平均直径为250-260μm。

对比例1

取25.0g聚乙烯醇加到75mL水里，90℃下搅拌，直至完全溶解。向水溶液中加入10mL的氢氧化钠溶液(15wt.％)，加入250mg的1，4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌均匀，将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为1ml/h，电压22KV，接收距离10cm，开启静电纺丝机及安装不锈钢丝接收装置，进行纺丝，在纺丝的过程中发现溶液的粘度高，在静电场里的作用下，溶液经针头挤出后在针头的Taylor锥顶点无法被加速形成丝束在接收金属丝表面形成纤维层。

对比例2

取8.0g聚乙烯醇加到100mL水里，90℃下搅拌，直至完全溶解。将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为1mL/h，电压22KV，接收距离10cm，开启静电纺丝机以及安装金丝接收装置，金丝的直径为80μm进行纺丝，运行20min后，将转子上的丝线取下，干燥和灭菌的工艺步骤采用实施例1的操作方法，制得导管的平均内径为70-80μm，外径的平均内径为240-250μm。

对比例3

取10.0g羧甲基壳聚糖加到90mL水里，搅拌，直至完全溶解。将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为1mL/h，电压22KV，接收距离10cm，开启静电纺丝机，并安装板状接收装置以及开口为30*30mm的纺丝盖板，运行40min后，将板状接收器取下，干燥和灭菌的工艺步骤采用实施例1的操作方法，制得片状的平均厚度为190-200μm，长度和宽度分别为27-28mm。

对比例4

取10.0g羧甲基壳聚糖加到90mL水里，搅拌，直至完全溶解。将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为1mL/h，电压22KV，接收距离10cm，开启静电纺丝机，并安装板状接收装置以及开口为30*30mm的纺丝盖板，运行40min后，将板状接收器取下，加入2mL的氢氧化钠溶液(5wt.％)，加入2000mg的四臂-聚乙二醇-环氧基，浸泡、干燥和灭菌的工艺步骤采用实施例1的操作方法，制得片状植入物。

对比例5

取5.0g纤维素加到95mL水里，90℃下搅拌，直至完全溶解，将溶液转移到静电纺丝装置的注射器中，离心脱泡后，调节推注速度为0.1mL/h，电压10KV，接收距离15cm，开启静电纺丝机以及安装铜丝接收装置，进行纺丝，运行30min后，将转子上的丝线取下，加入10mL的氢氧化钠溶液(15wt.％)，加入500mg的丁二醇二缩水甘油醚，浸泡、干燥和灭菌的工艺步骤采用实施例1的操作方法，制得管状植入物。

植入物形貌测试

通过FESEM观察实施例1、对比例5制备得到的植入物表面形态。从图1可以看出，经过纺丝-交联制备得到的植入物导管，其表面结构为多纤维重叠的多孔网状结构；而图2表明，纺丝后经过交联处理的植入物导管，其表面结构为无纤维丝状，表面粗糙的形态，说明经过交联处理后，多孔网状结构的表面会发生交联反应，形成了无纤维丝状的粗糙结构。

细胞粘附测试

取实施例1和对比例5的样品，将其进行适当的裁剪置于24孔板中用纯化水充分浸泡，辐射灭菌，在接种细胞前用含有血清的培养基浸泡30min，取冻存L929成纤维细胞复苏、培养，培养细胞浓度至2×10⁵个/ml，取1ml加入样品和空白的24孔细胞培养板中，置于37℃、5％CO₂条件下培养4h，用细胞计数板测定悬浮的和培养板底的细胞数。按公式(I)计算样品的细胞粘附率R_样品(％)。空白的24孔细胞培养板中细胞粘附率R_空白(％)，通过公式(II)计算。

式中，C₀为接种细胞数，即2×10⁵个，C₁为培养板底的细胞数，C₂为悬浮细胞数。检测结果如表1所示：

表1细胞在不同样品上的粘附率检测结果

样品名称	细胞粘附率(％)
		实施例1	76.44±2.62
对比例5	54.93±3.45
		空白	98.2±1.13

通过表1可以看出，样品组的粘附率低于空板，这是由于样品组的样品间存在空隙，使细胞穿过空隙落到培养板底，导致样品组的细胞粘附率降低，实施例1与对比例5相比细胞的粘附率高出20％以上，这可能与实施例1的样品呈现纤维多孔结构，有细胞在表面粘附或空隙中生长，而对比例5表面较为致密的结构，不利于细胞贴附生长所导致的。因此本发明植入物所具有的多孔网状结构，与机体细胞的贴合性强，可以为细胞提供更多的生长空间，更适合细胞的繁殖生长，可适用于神经导管以及机体创面修复。

植入物拉伸强度性能的检测

将实施例和对比例获得的样品置于37℃的生理盐水中充分浸泡30min，采用深圳三思纵横科技股份有限公司的UTM6202电子万能拉力试验机，测定浸泡前后样品的拉伸强度。样品的检测结果如表2所示：

表2样品的拉伸强度检测结果

由表2中的拉伸强度的检测结果可以看出，交联后的实施例1-6的植入物样品浸泡前、浸泡后拉伸强度均高于未进行交联处理对比例2-3样品的拉伸强度，这可能是由于实施例中制备的丝线发生了交联反应，交联程度均匀，为其提供了强度的支持，而未交联的对比例2-3样品，拉伸强度较低，并且浸泡复水后会溶解、降解周期较短，拉伸强度大幅降低；另外，对比表1中实施例1和对比例5，实施例3和对比例4的数据可以看出，实施例1、3的植入物样品浸泡前、浸泡后拉伸强度也高于先纺丝后交联的对比例5、4，这是由于，静电纺丝后再进行交联，此时的交联反应主要发生在植入物表面，交联不均匀，导致其强度较低，而本发明的交联可以均匀的发生在丝线上，聚合物内外交联程度均一，提高了植入物强度；并且对比例4的交联剂用量(2000mg)远大于实施例3中交联剂用量(200mg)，也进一步说明，本发明通过在水溶性聚合物溶液中加入少量交联剂形成纺丝液进行纺丝的工艺，可以在减少交联剂用量的同时，提高植入物的交联均匀性，提高其机械强度，从而保持其结构稳定性。

植入物稳定性测试

分别称取实施例及对比例的样品0.1g，精密称定，记录样品质量(m₁)，将称取的样品完全浸没于设置一定温度装有纯化水的恒温水浴锅中，设置水温与实施例及对比例中水溶性聚合物原料溶解时的温度相同，浸泡30min，取出烘干至恒重，记录烘干后的质量(m₂)，计算样品的损失率＝(m₁-m₂)/m₁×100％，其检测结果如下表3所示：

表3样品损失率的检测结果

由表3可以看出，实施例1-6的样品在水溶性聚合物可溶解的温度下浸泡处理，溶液中样品的损失率均低于对比例，这是由于通过纺丝得到的丝线进行了交联，交联程度均匀，具有较好的稳定性，样品损失率低。对比例2-3由于未加入交联剂，没有经过交联反应，几乎完全溶解，损失率高达98％以上。另外，对比例4-5的损失率也明显高于实施例，这是由于交联反应只发生在植入物表面，其内部几乎没有发生交联反应，浸泡处理时未发生交联部分会被溶解，损失率较高，稳定性较差。因此，通过本发明制备得到的植入物交联程度均匀，能够提高植入物的稳定性。

综上所述，本发明所公开的以静电纺丝工艺为基础，提供了将交联聚合物制造成为不同尺寸和形状的管状和片状物，使其作为植入物来治疗疾病成为可能。

Claims (10)

1.一种植入物，其特征在于，所述的植入物为水溶性聚合物与水混合后加入交联剂，然后纺丝-交联获得。

2.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述的水溶性聚合物选自聚乙烯醇、明胶、羧甲基壳聚糖、纤维素或透明质酸钠中的一种或两种以上；

所述交联使用交联剂，所述的交联剂选自双环氧化合物、多环氧化合物或多臂-聚乙二醇-环氧化合物；优选的，所述的交联剂选自1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,3,4,二环氧丁烷、甘油三(1,2-环氧)丙醚、四臂-聚乙二醇-环氧基或三臂-聚乙二醇-环氧基中的一种或两种以上；

优选的，交联剂的加入质量为水溶性聚合物加入质量的0.01-0.10倍。

3.根据权利要求1或2所述的植入物，其特征在于，所述水溶性聚合物与水混合后使得水溶性聚合物溶液浓度为0.05-0.2g/mL。

4.根据权利要求1-3任一所述的植入物，其特征在于，所述的植入物为水溶性聚合物与水混合后加入交联剂和催化剂，然后纺丝-交联获得；

优选的，所述的催化剂选自碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐；进一步优选的，所述的催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。

5.根据权利要求1-4任一所述的植入物，其特征在于，所述纺丝-交联中纺丝为相分离纺丝、闪蒸纺丝、静电纺丝、液晶纺丝或反应纺丝，优选为静电纺丝；所述的植入物为片状或管状。

6.一种植入物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括将水溶性聚合物与交联剂混合，进行纺丝-交联。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的水溶性聚合物选自聚乙烯醇、明胶、羧甲基壳聚糖、纤维素或透明质酸钠中的一种或两种以上；

所述的交联剂选自双环氧化合物、多环氧化合物或多臂-聚乙二醇-环氧化合物；优选的，所述的交联剂选自1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,3,4,二环氧丁烷、甘油三(1,2-环氧)丙醚、四臂-聚乙二醇-环氧基或三臂-聚乙二醇-环氧基中的一种或两种以上；

优选的，交联剂的加入质量为水溶性聚合物加入质量的0.01-0.10倍；

优选的，所述的制备方法还包括加入催化剂的步骤，其中，所述的催化剂选自碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐；优选的，所述的催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括向水溶性聚合物中加入水，获得水溶性聚合物溶液，然后加入交联剂和催化剂，获得植入物溶液进行纺丝-交联；

优选的，所述的水溶性聚合物溶液中，聚合物浓度为0.05-0.2g/mL。

9.根据权利要求6-8任一所述的制备方法，其特征在于，所述的纺丝-交联中纺丝为静电纺丝。

10.一种权利要求1-5任一所述的植入物或权利要求6-9任一所述的制备方法获得的植入物在制备美容产品或治疗疾病的产品中的应用；

优选的，所述的美容产品选自鼻腔植入物、眼部植入物、隐形眼镜、皮下植入物；

优选的，所述的治疗疾病的产品选自眼部植入物、口腔防护物、假牙垫料、组织替代物、输尿管修补物、筋和韧带代用物、绷带、缝线、心脏植入物或血管植入物。

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