CN115151524A - 维生素k2合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生产甲基萘醌4(其也称为维生素K2)的新方法。
Description
本发明涉及生产甲基萘醌4(其也称为维生素K2)的新方法。
维生素K2或甲基萘醌是三种类型的维生素K中的一种，另外两种是维生素K1(叶绿醌)和K3(甲萘醌)。K2是细菌产物，并且通常存在于发酵食物或动物产品，例如鸡蛋、乳制品和肉类，以及发酵食物例如奶酪和酸奶中。
根据其侧链中异戊二烯基单元的数量，存在九种维生素K2的化学变体。
人类饮食中最常见的是短链甲基萘醌4(MK-4)，它通常由维生素K1的细菌转化产生
甲基萘醌4(MK-4)具有以下化学式
维生素K2具有非常有趣和重要的特性。
它在血液凝固和创伤愈合中起作用。
此外，维生素K2可以降低心血管损伤的风险并改善整体心脏健康。
维生素K2通过使骨钙素羧化来促进健康的骨矿物质密度，骨钙素是一种将钙结合到骨骼的蛋白质。
2016年的一项研究调查了维生素K2对患有代谢综合征、高血糖水平以及焦虑、抑郁和记忆障碍的症状的大鼠的影响。
在10周后，用维生素K治疗已经使血糖正常化，并减轻了焦虑和抑郁的症状。
维生素K2具有抗氧化特性，该抗氧化特性可能有助于预防癌症。此外，研究结果表明K2可能抑制导致肿瘤生长的遗传过程。
维生素K2可以在鸡蛋、乳制品和肉类以及发酵食物例如奶酪和酸奶中找到。
维生素K2也可以化学地产生。从现有技术已知有几种如何生产维生素K2的方式。例如，从US 2007/0060761或Kozlov,E.I.,Meditsinskaya Promyshlennost SSSR(1965),19(4),16-21)。
但是从现有技术已知的方法确实具有存在副反应的不利缺点，即，所述副反应导致低产率以及将所需产物从反应混合物中分离出的复杂分离过程。
由于维生素K2的重要性，总是需要找到一种新的和改进的方法来获得维生素K2。
因此，本发明的目标是找到一种生产甲基萘醌4(或中间体，所述中间体然后可用于生产甲基萘醌4)的新方法。
发现当从4-羟基-2-甲基萘-1-基苯甲酸酯(式(II)化合物)开始并使用特定的催化剂时，可以以良好的产率生产用于维生素K2合成的中间体。此外，所述新方法使用非均相催化剂，所述非均相催化剂与均相催化剂相比可以容易地分离。
根据本发明的方法涉及式(I)化合物的生产，所述式(I)化合物是甲基萘醌4生产中的中间体
其中R是
根据本发明的新方法使用式(II)化合物作为起始材料
其中R是
4-羟基-2-甲基萘-1-基苯甲酸酯可以商购获得，或者其易于生产(Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry,1996,A27,488-506)。
为了获得式(I)化合物，将式(I)化合物用于与式(III)化合物香叶基香叶醇的缩合反应中。
根据本发明的新的且改进的方法在非均相催化剂的存在下进行。
根据本发明的方法中使用的非均相催化剂是三氟甲磺酸盐催化剂。优选的三氟甲磺酸盐催化剂是式(IV)的那些
其中M是Al、Bi或Sc。
因此，本发明涉及用于生产式(I)化合物的方法(P)
其中R是
其特征在于式(II)化合物与式(III)化合物在非均相三氟甲磺酸盐催化剂的存在下反应
其中R是
。
因此，本发明涉及方法(P')，所述方法是方法(P)，其中非均相催化剂是式(IV)化合物
其中M是Al、Bi或Sc。
如上所述，非均相催化剂可以容易地从反应混合物中分离出，此外，本发明的Al、Bi和Sc催化剂比现有技术中使用的Zn催化剂更有效。此外，当与现有技术相比时，本发明需要的催化剂少得多。
根据本发明的方法通常在惰性溶剂体系中进行。
惰性溶剂体系可以是非极性的，也可以是极性的，或者是此类溶剂的混合物。
合适的溶剂体系是两相溶剂体系，所述两相溶剂体系具有基于直链或支链C6-C12脂肪族化合物(例如2-乙基己烷、庚烷、癸烷或十二烷)的非极性相和基于碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯(或碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯的混合物(通常为1:1混合物))的极性相。
因此，本发明涉及方法(P1)，所述方法是方法(P)或(P')，其中所述方法在惰性溶剂体系中进行。
因此，本发明涉及方法(P1')，所述方法是方法(P1)，其中溶剂体系是两相溶剂系统，所述两相溶剂系统具有基于直链或支链C6-C12脂肪族化合物(例如2-乙基己烷、庚烷、癸烷或十二烷)的非极性相和基于碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯(或碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯的混合物(通常为1:1混合物))的极性相。
因此，本发明涉及方法(P1”)，所述方法是方法(P1)或(P1')，其中非极性溶剂选自由以下项组成的组：2-乙基己烷、庚烷、癸烷和十二烷，并且所述极性溶剂选自由以下项组成的组：碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。
根据本发明的方法通常在高温下进行。
通常，根据本发明的方法在30℃至150℃，优选50℃至120℃的温度下进行。
因此，本发明涉及方法(P2)，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')或(P1”)，其中所述方法在高温下进行。
因此，本发明涉及方法(P2')，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')或(P1”)，其中所述方法在30℃至150℃的温度下进行。
因此，本发明涉及方法(P2”)，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')或(P1”)，其中所述方法在50℃至120℃的温度下进行。
根据本发明的方法通常在环境压力下进行。
因此，本发明涉及方法(P3)，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')、(P1”)、(P2)、(P2')或(P2”)，其中所述方法在环境压力下进行。
在根据本发明的方法中，式(II)化合物和式(III)化合物可以等摩尔量使用。
也可以过量使用起始材料(式(II)化合物和式(III)化合物)中的一者。在此类情况下，可以使用至多两倍(摩尔当量)的起始材料中的一种起始材料。
这意味着式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比可以是1:2至2:1，优选1:1.5至1.5:1。
因此，本发明涉及方法(P4)，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')、(P1”)、(P2)、(P2')、(P2”)或(P3)，其中式(II)化合物和式(III)化合物等摩尔量使用。
因此，本发明涉及方法(P4')，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')、(P1”)、(P2)、(P2')、(P2”)或(P3)，其中式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:2至2:1。
因此，本发明涉及方法(P4”)，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')、(P1”)、(P2)、(P2')、(P2”)或(P3)，其中式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5至1.5:1。
根据本发明的催化剂(式(IV)化合物)以催化量使用。
底物与催化剂的比率为2000:1至50000:1，优选1500:1至30000:1。该比率基于式(II)化合物与式(IV)催化剂的摩尔量。
因此，本发明涉及方法(P5)，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')、(P1”)、(P2)、(P2')、(P2”)、(P3)、(P4)、(P4')或(P4”)，其中底物与催化剂的比率(基于式(II)化合物与式(IV)催化剂的摩尔量)为2000:1至50000:1。
因此，本发明涉及方法(P5')，所述方法是方法(P5)，其中底物与催化剂的比率(基于式(II)化合物与式(IV)催化剂的摩尔量)为1500:1至30000:1。
根据本发明的方法可以在惰性气体气氛下进行。惰性气体可以是任何常用的惰性气体(或其混合物)。
合适的气体是N2或氩气。
因此，本发明涉及方法(P6)，所述方法是方法(P)、(P')、(P1)、(P1')、(P1”)、(P2)、(P2')、(P2”)、(P3)、(P4)、(P4')、(P4”)、(P5)或(P5')，其中所述方法在惰性气体气氛下进行。
因此，本发明涉及方法(P6')，所述方法是方法(P6)，其中惰性气体选自由以下项组成的组：N2或氩气。
所获得的式(I)产物可以是分离的或者是反应混合物(在反应已经完成后)以产生维生素K2。
如何从式(I)化合物获得维生素K2的方式是从现有技术已知的。
为了获得维生素K2，将式(I)化合物在皂化后氧化。皂化可以用NaOH(水溶液)进行，并且氧化可以用氧气进行。
以下实施例用于说明本发明。
实施例
实施例1
在配备有搅拌器、氩气入口、投加入口、带有水冷强化冷凝器的水分离器和气泡计数器的100ml烧瓶中，称入4.22g(99％，15mMol，1.5当量)的甲萘二酚-1-苯甲酸酯以及12g碳酸亚乙酯、15ml正庚烷和0.949mg(99.9％，2.0μMol，0.0002当量)的Al(OTf)3。将另外约10ml正庚烷置于分离器中。于100℃强烈搅拌(约1000rpm)，开始在2小时内投加溶解在约2ml正庚烷中的3.23g(90％，10mMol，1当量)香叶基香叶醇。
在相同温度下搅拌30分钟，然后冷却至80℃并加入15ml正庚烷。将反应混合物置于分液漏斗中，并分离下层碳酸亚乙酯相。
将有机相在旋转蒸发器上于40℃浓缩至17毫巴，并于40℃在高真空下脱气30分钟至<0.1毫巴。
以52.5％的产率获得产物(式(I)化合物)(转化率>99％，选择性0.52)。
实施例2
在配备有搅拌器、氩气入口、投加入口、带有水冷强化冷凝器的水分离器和气泡计数器的100ml烧瓶中，称入4.22g(99％，15mMol，1.5当量)的甲萘二酚-1-苯甲酸酯以及12g碳酸亚乙酯、15ml正庚烷和1.326mg(99.9％，2.0μMol，0.0002当量)的Bi(OTf)3。将另外约10ml正庚烷置于分离器中。于100℃强烈搅拌(约1000rpm)，开始在2小时内投加溶解在约2ml正庚烷中的3.23g(90％，10mMol，1当量)香叶基香叶醇。
在相同温度下搅拌30分钟，然后冷却至80℃并加入15ml正庚烷。将反应混合物置于分液漏斗中，并分离下层碳酸亚乙酯相。将有机相在旋转蒸发器上于40℃浓缩至17毫巴，并于40℃在高真空下脱气30分钟至<0.1毫巴。以57.5％的粗产物产率获得产物(式(I)化合物)(转化率>99％，选择性0.57)。
实施例3
在配备有搅拌器、氩气入口、投加入口、带有水冷强化冷凝器的水分离器和气泡计数器的100ml烧瓶中，称入3.35g(96.7％，15mMol，1.5当量)的甲萘二酚-1-乙酸酯以及12g碳酸亚乙酯、15ml正庚烷和0.949mg(99.9％，2.0μMol，0.0002当量)的Al(OTf)3。将另外约10ml正庚烷置于分离器中。于100℃强烈搅拌(约1000rpm)，开始在2小时内投加溶解在约2ml正庚烷中的3.23g(90％，10mMol，1当量)香叶基香叶醇。
在相同温度下搅拌30分钟，然后冷却至80℃并加入15ml正庚烷。将反应混合物置于分液漏斗中，并分离下层碳酸亚乙酯相。将有机相在旋转蒸发器上于40℃浓缩至13毫巴，并于40℃在高真空下脱气30分钟至<0.1毫巴。以23.2％的粗产物产率获得产物(式(I)化合物)(转化率>99％，选择性0.23)。
Claims (8)
1.一种生产式(I)化合物的方法
其中R是
其特征在于所述式(II)化合物与式(III)化合物在非均相三氟甲磺酸盐催化剂的存在下反应
其中R是
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述非均相催化剂是式(IV)化合物
其中M是Al、Bi或Sc。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在惰性溶剂体系中进行。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在高温(优选在30℃至150℃)下进行。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物和所述式(III)化合物以等摩尔量使用。
6.根据前述权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物与所述式(III)化合物的摩尔比为1:2至2:1。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中底物与催化剂的比率(基于所述式(II)化合物与所述式(IV)催化剂的摩尔量)为2000:1至50000:1。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述底物与所述催化剂的比率为1500:1至30000:1。
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