CN115141199A - 一种合成吴茱萸次碱的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成吴茱萸次碱的新方法，采用2‑氨基苯甲醛为原料与盐酸羟胺反应得到2‑氨基苯甲醛肟，继续加入原甲酸三乙酯，经串联一锅法环合反应得到中间体3‑氧‑喹唑啉，最后加入叔丁基过氧化氢、3‑氧‑喹唑啉与色胺、三氟乙酸酐、氢氧化钾和过氧化氢，通过一锅法进行环化反应，合成吴茱萸次碱。本发明方法采取二步一锅法，合成工艺新颖、路线简便、绿色环保，选用乙醇、水、1,4‑二氧六环等溶剂，原料简单易得，反应条件温和，总收率达51.8%～63.2%，适合工业化生产。

Description

一种合成吴茱萸次碱的新方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种合成吴茱萸次碱的新方法。
背景技术
吴茱萸次碱，别名芸香碱，英文名为Rutaecarpine。吴茱萸属芸香科植物，是古老的传统中药植物之一，其干果在中国被称为“五竹鱼”，在传统东方医学中长期以来一直用于治疗胃肠道疾病、头痛、闭经和产后出血。吴茱萸次碱是一种从吴茱萸及相关药材中分离得到的吲哚吡啶喹唑啉酮类生物碱，具有抗癌、抗炎镇痛、抗肥胖和体温调节、调节内分泌系统等多种有效的生物学特性。
1927年，Asahina等首次仿生合成了吴茱萸次碱。2007年，Bowman和Weaver等人开发了一种经历四步的自由基环化反应制备吴茱萸次碱，却仅有1.2％的收率。2012年，Zhou等人报道通过金属铱催化氢化多步反应合成吴茱萸次碱，反应不仅采用了贵金属铱催化，而且反应路线多达五步。2014年，Bannister等人通过三步反应合成吴茱萸次碱的串联反应，具有61％的收率，反应时间长达168小时。2010年，姜建辉等人采用对甲基苯胺为原料经过多步化学转化，合成2-氨基-4-甲氧基苯甲酸。采用三光气与色胺反应，通过缩合环化，首次实现了2-甲氧基吴茱英次碱的全合成，经7步反应，反应时间长，步骤较多，产率只有30％。2019年，李剑等人采用苯并异恶唑衍生物和2,3,4,9-四氢-1H吡啶[3,4-b]吲哚为原料，以甲苯为溶剂，在加热条件下反应，得到一系列吴茱萸次碱衍生物，但苯并异恶唑衍生物和2,3,4,9-四氢-1H吡啶[3,4-b]吲哚需要特定几步反应合成(李剑，王正兵，刘莉，吴茱萸次碱衍生物的制备方法,CN:201910869650.2)。2019年，李增等人采用芳香磺酰氯与3-氨基吴茱萸次碱的酰化得到3-胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物，而3-氨基吴茱萸次碱的制备经4步反应得到。条件温和，时间较短，但产率较低(李增，武明飞，纪丽君，王敏，韩健飞，一种3-胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物及其制备方法和应用，ZL:201910122568.3)。2019年，潘英明等人采用(2-氨基苯基)(1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲酮为原料，加四丁基六氟磷酸铵为电解质，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极，铂片作阴极，通过电化学交叉脱氢偶联反应，合成吴茱萸次碱，但原料需要经过几步才能制备(潘英明，唐海涛，李芊妤，一种电化学合成吴茱萸次碱的方法，ZL:201910875887.1)。2021年，冯乙巳等人采用色胺和靛红酸酐为原料，在溶剂中经缩合反应制得N-(2-氨基苯甲酰基)色胺，然后在催化剂作用下与环合试剂反应制得7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(7H)-酮，最后与氧化试剂反应制得吴茱萸次碱(冯乙巳，何勇，冯慧怡，谢大乐，李世豪，一种吴茱萸次碱的合成方法，CN:202111480538.3)。2014年，肖金霞等人用邻氨基苯甲酸代替N-甲基滇红酸酐为起始原料,色胺衍生物β-咔琳的制备据文献报道是以色胺和三光气关环制备收率很低，且因为用到危险品三光气，工业化生产可行性降低。采用邻氨基苯甲酸取代氨基苯甲酸甲酯和色胺反应。经4步反应生成了吴茱英次碱(肖金霞，靳莎，杨雪峰，一种吴茱英次碱的合成方法，CN:201410664743.9)。
通过查阅文献发现，吴茱萸次碱的合成大部分是以色胺(衍生物)和邻氨基苯甲酸为主要的起始原料，经过多步反应来构建吴茱萸次碱的核心环系来完成吴茱萸次碱的全合成。十几年来，吴茱萸次碱及其衍生物的合成方法不断优化改进,但它们大多存在一个或多个缺点，如反应条件苛刻、反应时间长、合成步骤多、低收率、采用不环保的金属催化路线、反应需要用到大量强酸、强碱、氧化剂等试剂、溶剂不环保(用吡啶或甲苯)等。因此，开发一种高效的环保的制备吴茱萸次碱的有效策略仍然是必不可少的。在这样的背景下，本发明以2-氨基苯甲醛为原料，经过二步一锅反应合成吴茱萸次碱产物，为吴茱萸次碱提供了一种新的合成路线，反应过程无金属参与催化、条件温和，原料简单易得。所以发展一种绿色环保、简便快捷的吴茱萸次碱天然产物合成方法是一项非常有意义的工作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效的、无金属催化的、绿色环保的合成吴茱萸次碱的方法。
本发明一种合成吴茱萸次碱的新方法采用2-氨基苯甲醛为原料，通过与盐酸羟胺反应得到2-氨基苯甲醛肟继续与原甲酸三乙酯环化反应，串联一锅法合成3-氧-喹唑啉；其后，再加入叔丁基过氧化氢，3-氧-喹唑啉与色胺、三氟乙酸酐、氢氧化钾和过氧化氢通过一锅法环化反应，制得吴茱萸次碱；
具体过程为：
步骤1：合成3-氧-喹唑啉
在2-氨基苯甲醛的乙醇溶液中加入碳酸钾搅拌溶解，并在0℃下继续加入盐酸羟胺，经搅拌反应完全后，将原甲酸三乙酯缓慢加入至反应液中，混合均匀后再滴加冰醋酸，其后将反应体系加热至80℃进行回流反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液，产物冷却至室温，析出的固体经无水乙醚洗涤、乙酸乙酯重结晶，得到3-氧-喹唑啉；其中，原甲酸三乙酯、2-氨基苯甲醛、碳酸钾、盐酸羟胺的摩尔比为5∶1∶1∶1.2；
步骤2：合成吴茱萸次碱
将3-氧-喹唑啉、色胺和叔丁基过氧化氢的混合物加入1,4-二氧六环溶剂中，加热至60℃搅拌反应完全后冷却至0℃，并加入三氟乙酸酐，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟后进行过滤，得到固体加入到蒸馏水和乙醇的混合溶液中，随后加入氢氧化钾和30wt％过氧化氢溶液，室温搅拌30分钟后，再加热至60℃反应10小时，其后用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，产物经萃取、干燥、过滤、减压旋蒸浓缩和硅胶快速色谱法纯化，得到吴茱萸次碱；其中，3-氧-喹唑啉、色胺、叔丁基过氧化氢、三氟乙酸酐、氢氧化钾的摩尔比为1∶3∶3∶5∶2，蒸馏水和乙醇的体积比为1∶2。
所述的硅胶快速色谱法纯化所用的试剂为石油醚和乙酸乙酯，其体积比为1∶2。
所述的叔丁基过氧化氢的规格是在癸烷溶液中为5.5M。
反应方程式如下：
Figure BDA0003718867840000041
本发明的有益效果：本发明吴茱萸次碱的合成方法是以2-氨基苯甲醛为原料，经过二步一锅反应合成吴茱萸次碱，为吴茱萸次碱提供了一种新的合成路线。本发明方法采取二步一锅法，合成工艺新颖、路线简便、绿色环保，选用乙醇、水、1,4-二氧六环等溶剂，原料简单易得，反应条件温和，总收率达51.8％～63.2％，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
将称量好的2-氨基苯甲醛(1.21g，10.0mmol)加入圆底烧瓶(100mL装有磁子)中，倒入30mL乙醇溶液，随后在烧瓶中加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)并溶解，把烧瓶放入冰盐浴中，在0℃下加入盐酸羟胺(0.83g，12.0mmol)至烧瓶中，搅拌均匀，反应10小时，TLC监测直至原料反应完全，将原甲酸三乙酯(6.7mL,40mmol)缓慢加至反应液中，并混合均匀，缓慢滴加冰醋酸(10mol％)，滴加完毕后，将反应加热至80℃左右回流30分钟，TLC监测直至反应完全，停止反应冷却至室温。在混合液中加入一定量的饱和NaHCO3溶液，会有固体析出，再用无水乙醚搅拌洗涤，所得固体即为3-氧-喹唑啉化合物的粗产品，通过乙酸乙酯重结晶，可得到有3-氧-喹唑啉化合物，为白色固体1.08g，产率79％。
将3-氧-喹唑啉化合物(58.4mg，0.4mmol)、色胺(192mg，1.2mmol)和叔丁基过氧化氢(218μL,在癸烷溶液中5.5M,1.2mmol)的混合物在空气中加入至干燥的封管(10mL装有磁子)中，再加入1,4-二氧六环(8mL)溶剂。将封管在60℃下搅拌44小时，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸酐(0.14mL,1mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌30分钟，过滤悬浮固体，该固体无需进一步纯化即可使用。将固体加入到配置蒸馏水和乙醇的(1:2,3mL)的混合溶液中，随后加入氢氧化钾(22mg,0.4mmol)和过氧化氢溶液(在水中30％,0.5mL)，将反应在室温搅拌30分钟，然后加热至60℃反应10小时。反应完成后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(4:1至2:1PE/AcOEt)，得到吴茱萸次碱，为白色固体45.9mg，产率80％。
实施例2
将称量好的2-氨基苯甲醛(4.84g，40.0mmol)加入圆底烧瓶(250mL装有磁子)中，倒入80mL乙醇溶液，随后在烧瓶中加入碳酸钾(5.52g，40.0mmol)并溶解，把烧瓶放入冰盐浴中，在0℃下加入盐酸羟胺(3.32g，48.0mmol)至烧瓶中，搅拌均匀，反应12小时，TLC监测直至原料反应完全，将原甲酸三乙酯(26.6mL,160mmol)缓慢加至反应液中，并混合均匀，缓慢滴加冰醋酸(10mol％)，滴加完毕后，将反应加热至80℃左右回流40分钟，TLC监测直至原料反应完全，停止反应，冷却至室温，在混合液中加入一定量的饱和NaHCO3溶液，会有固体析出，再用无水乙醚搅拌洗涤，所得固体即为3-氧-喹唑啉化合物的粗产品，通过乙酸乙酯重结晶，可得到有3-氧-喹唑啉化合物，为白色固体3.74g，产率72％。
将3-氧-喹唑啉化合物(438mg，3mmol)、色胺(1.44g，9mmol)和叔丁基过氧化氢(1.63mL,在癸烷溶液中5.5M,9mmol)的混合物在空气中加入至干燥的圆底烧瓶中，再加入1,4-二氧六环(50mL)溶剂。将烧瓶在60℃下搅拌48小时，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸酐(1.4mL,10mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌40分钟，过滤悬浮固体，该固体无需进一步纯化即可使用。将固体加入到配置蒸馏水和乙醇的(1:2,30mL)的混合溶液中，随后加入氢氧化钾(220mg,4mmol)和过氧化氢溶液(在水中30％,5mL)，将反应在室温搅拌40分钟，然后加热至60℃反应12小时。反应完成后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(4:1至2:1PE/AcOEt)，得到吴茱萸次碱，为白色固体413mg，产率72％。
中间体及产物表征：
中间体3-氧-喹唑啉化合物：yellow solid，Mp:155-156℃，yield 72％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66-7.76(m,2H),7.85-7.91(m,2H),9.01(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ124.5,125.5,129.0,130.4,131.4,131.6,139.8,140.0,149.9；IR(KBr,υ/cm-1):1861,1703,1567,1331,1193,995；HRMS(EI)calcd for C8H7N2O(M+H)+:147.0558；found:147.0561.
产物吴茱萸次碱：White solid,Mp:234～235℃，yield 72％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝16.4,8.2Hz,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),4.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.1,147.8,145.8,139.1,134.9,127.6,127.1,126.9,126.5,125.4,125.2,121.2,120.4,120.2,118.3,113.0,41.3,19.4.HRMS(ESI)calcd for C18H13N3O[M+H]+:288.1132,found:288.1135。

Claims (3)

1.一种合成吴茱萸次碱的新方法，其特征在于：所述的新方法采用2-氨基苯甲醛为原料，通过与盐酸羟胺反应得到2-氨基苯甲醛肟继续与原甲酸三乙酯环化反应，串联一锅法合成3-氧-喹唑啉；其后，再加入叔丁基过氧化氢，3-氧-喹唑啉与色胺、三氟乙酸酐、氢氧化钾和过氧化氢通过一锅法环化反应，制得吴茱萸次碱；
具体过程为：
步骤1：合成3-氧-喹唑啉
在2-氨基苯甲醛的乙醇溶液中加入碳酸钾搅拌溶解，并在0℃下继续加入盐酸羟胺，经搅拌反应完全后，将原甲酸三乙酯缓慢加入至反应液中，混合均匀后再滴加冰醋酸，其后将反应体系加热至80 ℃进行回流反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液，产物冷却至室温，析出的固体经无水乙醚洗涤、乙酸乙酯重结晶，得到3-氧-喹唑啉；其中，原甲酸三乙酯、2-氨基苯甲醛、碳酸钾、盐酸羟胺的摩尔比为5∶1∶1∶1.2；
步骤2：合成吴茱萸次碱
将 3-氧-喹唑啉、色胺和叔丁基过氧化氢的混合物加入1, 4-二氧六环溶剂中，加热至60 ℃搅拌反应完全后冷却至0 ℃，并加入三氟乙酸酐，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟后进行过滤，得到固体加入到蒸馏水和乙醇的混合溶液中，随后加入氢氧化钾和30wt%过氧化氢溶液，室温搅拌30分钟后，再加热至60℃反应10小时，其后用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，产物经萃取、干燥、过滤、减压旋蒸浓缩和硅胶快速色谱法纯化，得到吴茱萸次碱；其中，3-氧-喹唑啉、色胺、叔丁基过氧化氢、三氟乙酸酐、氢氧化钾的摩尔比为1∶3∶3∶5∶2，蒸馏水和乙醇的体积比为1∶2。
2.根据权利要求1所述的一种合成吴茱萸次碱的新方法，其特征在于：所述的硅胶快速色谱法纯化所用的试剂为石油醚和乙酸乙酯，其体积比为1∶2。
3.根据权利要求1所述的一种合成吴茱萸次碱的新方法，其特征在于：所述的叔丁基过氧化氢的规格是在癸烷溶液中为5.5 M。
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