CN115125167A - 微生物组合及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种微生物组合及其用途，该微生物组合包括Clostridiaceae bacteriumJC118、Clostridiales bacterium 1_7_47FAA、Clostridium asparagiforme、Clostridium nexile、Clostridium leptum、Clostridium clostridioforme、Clostridium bartlettii、Clostridium citroniae、Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae和Clostridium symbiosum中的至少一种，所述微生物组合对肥胖、糖代谢异常、糖尿病有明显的治疗和预防作用。
Description
技术领域
本发明涉及微生物领域，具体地，本发明涉及微生物组合及其用途，更具体地，本发明涉及梭菌属微生物组合、梭菌属微生物组合预防和治疗肥胖、糖代谢异常、糖尿病的用途、梭菌属微生物组合在制备用于预防和治疗糖代谢异常的药物、保健品、饮品、食品、饲料产品或组合物中的用途及一种组合物、药物、饮品和食品。
背景技术
现代社会，生活方式及饮食结构的改变使得糖代谢异常的概率显著增加。饮食结构改变使得体重异常上升、身体组成成分发生改变，诱发糖尿病、胰岛素抵抗、酒精性和非酒精性脂肪肝等糖代谢异常相关疾病。高卡路里饮食摄入过多及身体活动消耗下降导致机体摄入与消耗能量、脂肪、碳水化合物不平衡是糖代谢异常发生的直接原因。
减重手术可使患者平均减轻35％的体重并降低糖代谢异常以及心血管不良等疾病的发生风险，使相关代谢性疾病导致的死亡率降低24％，许多病人接受减重手术治疗后甚至能实现2型糖尿病的完全缓解，目前手术减重已经成为治疗糖尿病行之有效的方法之一。然而，减重手术始终是一种有创侵入性治疗方式，且存在术后倾倒综合征、胃扭转、血糖漂移等术后不良事件发生风险。
综上所述，本领域尚缺乏一种有效(与代谢性手术效果相当)且副作用小的治疗或预防糖代谢异常的方法和药物。因此，本领域迫切需要探索代谢性手术使代谢获益的机制，根据机制开发建立一种新的药物，以期实现无创且有效地治疗或预防糖代谢异常及糖代谢异常相关疾病的药物。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
本申请的发明人通过前期基础研究探索减重手术使代谢获益的机制，认为肠道微生物组成结构对减重手术后肥胖、糖代谢异常和糖尿病相关疾病的获益发挥重要作用，其中特定的菌群——尤其是梭菌属IV簇(Clostridium cluster IV)和梭菌属XIVa簇(Clostridium cluster XIVa)，可能参与减重手术后糖代谢改善等代谢获益。制备开发特定菌群成药以替代有创的代谢性手术方式治疗和预防糖代谢异常有着巨大的研究价值。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种微生物组合，所述微生物组合包括Clostridiaceae bacterium JC118、Clostridiales bacterium 1_7_47FAA、Clostridiumasparagiforme、Clostridium nexile、Clostridium leptum、Clostridiumclostridioforme、Clostridium bartlettii、Clostridium citroniae、Clostridiumhathewayi、Clostridium bolteae和Clostridium symbiosum中的至少一种。发明人发现，给与根据本发明实施例的微生物组合，能够显著降低饲喂含60％脂肪的高脂饲料的小鼠的体重增加速度、身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比、以及能够显著提高葡萄糖耐量。因此，根据本发明实施例的微生物组合在开发成菌剂药物以替代有创的代谢性手术方式治疗和预防糖代谢异常方面，有着巨大的应用前景。
根据本发明的实施例，上述微生物组合还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明实施例，所述微生物是从机体代谢正常的健康人群粪便中提取出来的。
根据本发明实施例，所述微生物属于梭菌属。发明人通过前期基础研究探索减重手术使代谢获益的机制，认为特定的菌群——尤其是梭菌属IV簇和梭菌属XIVa簇，可能参与减重手术后糖代谢改善等代谢获益，经本发明实施例的验证后，筛选微生物组合的范围锁定在梭菌属。
根据本发明实施例，所述微生物在减重手术后人群粪便中的含量显著高于对应减重手术前人群粪便中的含量。减重手术会降低糖代谢异常相关疾病的发生风险，使相关代谢性疾病导致的死亡率降低24％，许多病人接受减重手术治疗后甚至能实现2型糖尿病的完全缓解，因此，发明人对比机体代谢正常和糖代谢异常人群粪便中梭菌属微生物菌群的差异，结合糖代谢异常人群减重手术前后粪便中梭菌属微生物菌群的变化结果后，从机体代谢正常的健康人群粪便中提取出所述微生物组合，以实现预防和治疗糖代谢异常的效果。
在本发明的第二方面，本发明提出了微生物组合在治疗和预防糖代谢异常中的用途，所述微生物组合包括Clostridiaceae bacterium JC118、Clostridiales bacterium1_7_47FAA、Clostridium asparagiforme、Clostridium nexile、Clostridium leptum、Clostridiumclostridioforme、Clostridium bartlettii、Clostridium citroniae、Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae和Clostridium symbiosum中的至少一种。发明人发现，给与根据本发明实施例的微生物组合，能够显著降低饲喂含60％脂肪的高脂饲料的小鼠的体重增加速度、身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比、以及能够显著提高葡萄糖耐量。根据本发明实施例的微生物组合在治疗和预防糖代谢异常中具有显著作用。
在本发明的第三方面，本发明提出了微生物组合在制备药物、保健品、饮品、食品、饲料产品或组合物中的用途，所述微生物组合包括Clostridiaceae bacterium JC118、Clostridiales bacterium 1_7_47FAA、Clostridium asparagiforme、Clostridiumnexile、Clostridium leptum、Clostridium clostridioforme、Clostridium bartlettii、Clostridium citroniae、Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae和Clostridiumsymbiosum中的至少一种，所述药物、保健品、饮料、食品、饲料产品或组合物用于下列的至少之一：治疗、预防糖代谢异常、降低体重增加速度、降低身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比以及提高葡萄糖耐量。根据本发明实施例，所述微生物组合具有很好的降低体重增加速度、降低身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比以及提高葡萄糖耐量的作用，利用根据本发明实施例的微生物组合所制备的药物、保健品、饮品、食品、饲料产品及组合物在治疗、预防糖代谢异常上效果显著。
根据本发明的实施例，所述糖代谢异常由高脂食物所导致。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种组合物。根据本发明的实施例，所述组合物包括前面所述的微生物组合。根据本发明实施例，所述微生物组合中的微生物为活的微生物，所述组合物是以有效剂量的所述微生物组合作为活性成分，加入常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、粘合剂、助剂、增稠剂、增溶剂、防腐剂、润滑剂等辅料，按照一定的工艺，制备而成；所述有效剂量是指梭菌作为主要药物活性成分制成的固体活菌制剂，所述固体活菌制剂包含的总活菌数为106-1014CFU/g；在符合本领域常识的基础上，所述微生物组合、辅料及工艺可任意组合，即得本发明各较佳实例，包含根据本发明实施例的微生物组合的组合物在降低体重增加速度、降低身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比以及提高葡萄糖耐量方面具有显著作用。
在本发明的第五方面，本发明提出了一种药物。根据本发明的实施例，所述药物包括前面所述的微生物组合。包含根据本发明实施例的微生物组合的药物在降低体重增加速度、降低身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比以及提高葡萄糖耐量方面具有显著作用。
根据本发明的实施例，所述药物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述药物进一步包括：药学上可接受的辅剂。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅剂包括稳定剂、湿润剂、乳化剂、粘合剂、等渗剂的至少之一。
根据本发明的实施例，所述药物呈片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、冻干制剂的至少一种。进而，根据本发明实施例的药物方便给药，适于保持微生物组合的最佳活性。
根据本发明的实施例，所述药物的给药剂量不受特别限制，实际应用中，可以根据给药对象的健康状况灵活选择。
根据本发明的一些实施例，该实施例所述的药物为复合益生菌。
在本发明的第六方面，本发明提出了一种饮品。根据本发明的实施例，所述饮品包括前面所述的微生物组合。包含根据本发明实施例的微生物组合的饮品在降低体重、降低身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比以及提高葡萄糖耐量方面具有显著作用。
在本发明的第七方面，本发明提出了一种食品。根据本发明的实施例，所述食品包括前面所述的微生物组合。包含根据本发明实施例的微生物组合的食品在降低体重、降低身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比以及提高葡萄糖耐量方面具有显著作用。
需要说明的是，本申请所述的食品应做广义的理解，任何可咀嚼、吞咽或能为机体提供能量的物质均可视为食品，如膨化食品、乳制品、饼干、口香糖、冰激凌等。
根据本发明的实施例，所述食品还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述食品进一步包括：食品学上可接受的添加剂；进而所述食品的口感更佳。
根据本发明的实施例，所述食品为乳制品、口香糖、饼干、压片糖果或固体饮料等。进而所述微生物组合可在食品中保持较高的活性，适于在机体中发挥功效。
另外，需要说明的是，本发明的微生物组合可以与通常的食品中所使用的食品材料配合食用。例如，谷类及薯类：谷类包括米、面、杂粮，薯类包括马铃薯、红薯等；动物性食物，包括肉、禽、鱼、奶、蛋等；豆类及其制品，包括大豆及其他干豆类；蔬菜水果类，包括鲜豆、根茎、叶菜、茄果等；纯热能食物，包括动植物油、淀粉、食用糖和酒类等。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明实施例的肥胖患者接受代谢性手术治疗后粪便样本的测序结果；
图2是根据本发明实施例的实验小鼠分组、处理方式及检测指标的设计图；
图3是根据本发明实施例的将实验小鼠灌胃5周后小鼠体重增加趋势结果图；
图4是根据本发明实施例的将实验小鼠灌胃5周后小鼠体重增加百分比检测结果图；
图5是根据本发明实施例的将实验小鼠灌胃5周后小鼠身体组成成分分析结果图；
图6是根据本发明实施例的将实验小鼠灌胃5周后小鼠脂肪组织重量检测结果图；
图7是根据本发明实施例的将实验小鼠灌胃5周后葡萄糖耐量检测中小鼠体内葡萄糖含量检测结果图；以及
图8是根据本发明实施例的将实验小鼠灌胃5周后小鼠葡萄糖耐量曲线下面积结果图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
以下实施例，发明人通过前期基础研究探索减重手术使代谢获益的机制，认为肠道微生物组成结构在减重手术后糖代谢异常相关疾病获益中发挥重要作用，其中特定的菌群——尤其是梭菌属IV簇和梭菌属XIVa簇，可能参与减重手术后糖代谢改善等代谢获益。因此，发明人对比代谢异常人群减重手术前后粪便中梭菌属微生物菌群的变化结果，从接受代谢性手术治疗的肥胖人群粪便中提取出所述微生物组合，为了验证该微生物组合在体内治疗和缓解糖代谢异常相关疾病的功效，发明人利用含60％脂肪的高脂饲料引起小鼠糖代谢异常的发生，建立糖代谢异常小鼠模型来开展功能验证实验。
根据下面的实施例可以看出，本发明选用的微生物组合具有较好的治疗、预防糖代谢异常相关疾病的功效，具体表现在降低小鼠体重增加速度、降低小鼠身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比，以及提高小鼠的葡萄糖耐量。
下面将对实施例作具体介绍。
实施例1获得微生物组合
发明人获得肥胖患者接受袖状胃切除术治疗前后直肠内的粪便，比较发现代谢性手术治疗后，伴随体重的改善，肠道内梭菌丰度明显升高(图1)。同时，既往研究证实，氯仿抵抗的产芽孢杆菌大部分属于梭状芽胞杆菌，因此，根据既往文献提供的研究方法，使用氯仿处理健康人粪便混悬液以获得并保留梭菌。具体操作如下：
1)将储存于20％甘油溶液的1g粪便样本重新溶于含3％氯仿的无菌PBS溶液，厌氧环境下37℃孵育1小时；
2)静置孵育1小时后取上清转移至无菌安瓶，在厌氧操作台中进行空气置换30分钟，使用氮气置换出安瓶中的氯仿；
3)最后，向安瓶中加入10％甘油溶液便于微生物样本的保存，样本储存于-80℃超低温冰箱。
实施例2微生物组合对饲喂高脂饲料小鼠身体组成的影响
1、实验设计
本实施例将12只6周龄SPF级C57BL/6J雄性小鼠随机分成2组，分别为对照组和实验组，每组6只，实验小鼠分组、处理方式及观察指标如图2所示。后对照组1只小鼠因尖牙死亡(高脂饲料软，小鼠难以适应所致)，最终为对照组5只，实验组6只中，整个实验过程中实验小鼠处于同一环境，可自由进水进食。具体实施方法如下：
(1)准备期内，2组小鼠均饲喂普通饲料。
(2)小鼠生长至6周龄便进入实验期内，实验期为5周，小鼠按每笼2只分笼。2组小鼠均饲喂含60％脂肪的高脂饲料(Research Diet 12492i)，且小鼠生活在对应的笼盒内，不可随意更换无菌笼盒，以保持实验条件恒定。
(3)实施例1中获得的微生物组合菌液提前活化后以高浓度冻存于-80℃条件下，灌胃前预先化开稀释。
(4)用含60％脂肪的高脂饲料饲喂实验小鼠5天后，对小鼠进行定时定量灌胃，灌胃期间维持高脂饮食饲喂。其中，设定饲喂高脂饲粮阶段为第0周，进行定量微生物灌胃的第1天起进入第1周，灌胃频率为每天1次，对照组用0.2mL无菌PBS灌胃，实验组用0.2mL微生物组合进行灌胃，对所有小鼠采用统一标准即标准灌胃针和灌胃手法。
2、微生物组合对小鼠体重增加趋势的影响
每周二上午10：00-12：00对小鼠进行电子秤称重，记录并计算一周体重增加百分比。小鼠一般于夜间进食，此项操作不影响小鼠进食。
由表1、图3和图4可知，灌胃5周后，对照组和实验组小鼠体重增加百分比具有显著差异，其中，实验组小鼠体重增加百分比显著低于用无菌PBS灌胃的对照组小鼠，实验组小鼠体重增加速度显著低于对照组小鼠；上述结果显示使用微生物组合灌胃能显著延缓高脂饮食诱导的小鼠体重增加，降低体重增加速度。
表1：对照组和实验组小鼠体重增加百分比的比较
3、微生物组合对小鼠身体组成成分的影响
实验结束后，利用小动物体脂成像仪(Echo MRI100)检测分析小鼠的身体组成成分。具体操作方法为将清醒的小鼠放入该成像仪的固定管内，该仪器可以直接测量并输出小鼠的总脂肪量，肌肉量及自由水量，校正体重后就可以得到每只小鼠的脂肪占比及肌肉占比。
由表2和图5可知，饲喂5周后，实验组小鼠体重略低于对照组，且对照组小鼠体内脂肪占比显著高于用微生物组合灌胃的实验组小鼠；相反地，对照组小鼠体内肌肉占比显著低于实验组小鼠。上述结果显示，微生物组合可以显著提高小鼠体内肌肉占比，降低脂肪占比。
表2：实验小鼠身体组成成分变化
| 分组 | 体重(g) | 脂肪占比(％) | 肌肉占比(％) |
| 对照组 | 33±1.35 | 26.9<sup>***</sup> | 67.2<sup>***</sup> |
| 实验组 | 30.46±2.04 | 17.6<sup>***</sup> | 77.4<sup>***</sup> |
3、微生物组合对小鼠皮下脂肪和内脏脂肪含量的影响
实验结束后，处死小鼠取腹股沟白色脂肪组织、附睾白色脂肪组织进行称重分析。
由表3可知，灌胃5周后，实验组小鼠腹股沟白色脂肪组织及附睾白色脂肪组织重量均显著低于对照组，实验组小鼠腹股沟白色脂肪组织占比以及附睾白色脂肪组织占比显著低于对照组；由图6可知，微生物组合可以显著降低小鼠体内皮下脂肪和内脏脂肪含量及占比。
表3：实验小鼠皮下脂肪和内脏脂肪含量比较
4、微生物组合对小鼠葡萄糖耐量的影响
灌胃5周后对小鼠进行腹腔注射葡萄糖耐量实验比较两组糖代谢差异。具体操作如下：
1)进行葡萄糖耐量实验前一天晚上16：00更换垫料、禁食，配置20％葡萄糖水；
2)实验当天早上8：00对小鼠尾静脉血进行测量并记录空腹血糖，同时测量记录体重；
3)按2g/kg的量吸取每只小鼠应注射的葡萄糖量，沿腹中线进行腹腔注射与每只小鼠体重相当的糖水，并于注射后15、30、60、120min分别测量小鼠尾静脉血的血糖值并记录读数；
4)实验结束后，添上足够的食物和饮水让小鼠自由进食饮水。
由表4和图7可知，灌胃5周后，实验组小鼠进行口服葡萄糖耐量试验后15-60min内小鼠血糖浓度略低于对照组，但差异不显著；120min时实验组小鼠血糖含量显著低于对照组；且由图8看出，实验组小鼠血浆葡萄糖曲线下面积显著低于对照组。由上述结果可看出，进食后60min内微生物组合灌胃可以在一定程度上提高小鼠的葡萄糖耐量，进食120min后可以显著降低小鼠的血糖含量及血浆葡萄糖曲线下面积。
表4：实验小鼠葡萄糖耐量比较
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (8)
1.一种微生物组合，其特征在于，包括Clostridiaceae bacterium JC118、Clostridiales bacterium 1_7_47FAA、Clostridium asparagiforme、Clostridiumnexile、Clostridium leptum、Clostridium clostridioforme、Clostridium bartlettii、Clostridium citroniae、Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae和Clostridiumsymbiosum中的至少一种。
2.根据权利要求1所述微生物组合，其特征在于，所述微生物是从糖代谢正常的健康人群粪便中提取出来的；
优选地，所述微生物属于梭菌属；
优选地，所述微生物在减重手术后人群粪便中的含量显著高于对应减重手术前人群粪便中的含量。
3.微生物组合在治疗和预防肥胖、糖代谢异常和糖尿病中的用途，所述微生物组合包括Clostridiaceae bacterium JC118、Clostridiales bacterium 1_7_47FAA、Clostridium asparagiforme、Clostridium nexile、Clostridium leptum、Clostridiumclostridioforme、Clostridium bartlettii、Clostridium citroniae、Clostridiumhathewayi、Clostridium bolteae和Clostridium symbiosum中的至少一种。
4.微生物组合在制备药物、保健品、饮品、食品、饲料产品或组合物中的用途，所述微生物组合包括Clostridiaceae bacterium JC118、Clostridiales bacterium 1_7_47FAA、Clostridium asparagiforme、Clostridium nexile、Clostridium leptum、Clostridiumclostridioforme、Clostridium bartlettii、Clostridium citroniae、Clostridiumhathewayi、Clostridium bolteae和Clostridium symbiosum中的至少一种，所述药物、保健品、饮品、食品、饲料产品或组合物用于下列的至少之一：
治疗、预防糖代谢异常和糖尿病；
降低体重；
降低身体脂肪占比和/或提高身体肌肉占比；以及
改善葡萄糖耐量。
5.一种组合物，其特征在于，包括权利要求1～2任一项所述的微生物组合。
6.一种药物，其特征在于，包括权利要求1～2任一项所述的微生物组合；
任选地，所述药物进一步包括：药学上可接受的辅剂；
任选地，所述药学上可接受的辅剂包括稳定剂、湿润剂、乳化剂、粘合剂、等渗剂的至少之一；
任选地，所述药物呈片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、冻干制剂的至少一种。
7.一种饮品，其特征在于，包括权利要求1～2任一项所述的微生物组合。
8.一种食品，其特征在于，包括权利要求1～2任一项所述的微生物组合；
任选地，所述食品进一步包括：食品学上可接受的添加剂；
任选地，所述食品为乳制品、口香糖、饼干、压片糖果或固体饮料。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220930 |
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