CN115124729B - 一种基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于β‑环糊精和胆汁酸的交联剂及其制备方法和应用。本发明的基于β‑环糊精和胆汁酸的交联剂具有自组装而成的轮轴结构，轮为丙烯酰化的β‑环糊精，轴为丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯，其制备方法包括以下步骤：1)制备丙烯酰化的β‑环糊精；2)制备胆汁酸聚乙二醇酯；3)制备丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯；4)进行丙烯酰化的β‑环糊精和丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的自组装。本发明的基于β‑环糊精和胆汁酸的交联剂适合与丙烯酰胺、丙烯酸等多种单体进行交联聚合制备水凝胶，制成的水凝胶具有抗疲劳性优异、拉伸性能优异、形变能力强等优点，在可穿戴柔性器件领域具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及交联剂技术领域，具体涉及一种基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶(Hydrogel)是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，其在水中会迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持大量体积的水而不溶解。水凝胶具有优越的生物组织相似性，使用过程中不会影响生命体的代谢过程，在药物传输与释放、组织工程修复与再生、人工软组织器官、智能柔性器件、3D打印材料、可穿戴设备等众多领域发挥着重要作用。
然而，现有的化学交联凝胶在形成聚合物网络结构的过程中，由于交联剂进行交联反应具有很强的随机性，会导致交联点在凝胶空间中分布不均匀，各交联点间的聚合物链段长短不一，在外力作用下聚合物网络中短的链段受力大容易出现应力集中问题而先发生断裂，最终会导致水凝胶的脆性大、形变能力差，难以完全满足实际应用需求。
因此，开发一种交联剂，用以很好地解决化学交联凝胶存在的交联点在空间分布不均匀而导致的应力集中问题，并制备出抗疲劳性优异、拉伸性能优异、形变能力强的水凝胶具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂及其制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂，其具有自组装而成的轮轴结构，轮为丙烯酰化的β-环糊精，轴为丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯；
所述丙烯酰化的β-环糊精的结构式为：
所述丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的结构式为：
优选的，所述丙烯酰化的β-环糊精、丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的摩尔比为1～4:1。将丙烯酰化的β-环糊精和丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的摩尔比控制在1～4:1，可以避免自组装形成的轮轴结构的轴上自组装过多的轮而阻碍轮在轴上的滑动。
进一步优选的，所述丙烯酰化的β-环糊精、丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的摩尔比为1～2:1。
更进一步优选的，所述丙烯酰化的β-环糊精、丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的摩尔比为1:1。
一种如上所述的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂的制备方法包括以下步骤：
1)将β-环糊精、丙烯酰氯和缚酸剂分散在有机溶剂中进行反应，得到丙烯酰化的β-环糊精；
2)将胆汁酸、聚乙二醇、缩合剂和催化剂分散在有机溶剂中进行反应，得到胆汁酸聚乙二醇酯；
3)将胆汁酸聚乙二醇酯、丙烯酰氯和缚酸剂分散在有机溶剂中进行反应，得到丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯；
4)将丙烯酰化的β-环糊精和丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯分散在水中进行自组装，即得基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂。
优选的，一种如上所述的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂的制备方法包括以下步骤：
1)将β-环糊精分散在有机溶剂中，再置于保护气氛中加入缚酸剂，再逐滴加入丙烯酰氯进行反应，再用丙酮将产物沉淀分离出来，再进行干燥，得到丙烯酰化的β-环糊精；
2)将胆汁酸和聚乙二醇分散在有机溶剂中，再加入缩合剂和催化剂进行反应，再进行旋转蒸发除去溶剂，再对得到的产物进行洗涤和过滤，再将过滤得到的固体溶于水，再进行透析和冷冻干燥，得到胆汁酸聚乙二醇酯；
3)将胆汁酸聚乙二醇酯分散在有机溶剂中，再置于保护气氛中加入缚酸剂，再逐滴加入丙烯酰氯进行反应，再用乙醚将产物沉淀分离出来，过滤，再将过滤得到的固体溶于水，再进行透析和冷冻干燥，得到丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯；
4)将丙烯酰化的β-环糊精和丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯分散在水中，进行自组装，再进行冷冻干燥，即得基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂。
优选的，步骤1)所述β-环糊精、丙烯酰氯的摩尔比优选为1:2～4。
优选的，步骤1)所述丙烯酰氯、缚酸剂的摩尔比为1:1.1～1.5。
优选的，步骤1)所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种。
优选的，步骤1)所述保护气氛为氮气气氛。
优选的，步骤1)缚酸剂为三乙胺(TEA)、吡啶中的至少一种。
优选的，步骤1)所述反应在0℃～4℃下进行，反应时间为8h～12h。
优选的，步骤2)所述胆汁酸、聚乙二醇的摩尔比为1:1.1～1.2。
优选的，步骤2)所述胆汁酸、缩合剂的摩尔比为1:1～1.2。
优选的，步骤2)所述胆汁酸、催化剂的摩尔比为1:0.2～0.5。
优选的，步骤2)所述胆汁酸为石胆酸。
优选的，步骤2)所述聚乙二醇的数均分子量为2000g/mol～8000g/mol。轮轴结构中的轴的长度取决于聚乙二醇的数均分子量，且聚乙二醇的数均分子量还会影响水凝胶的力学性能，聚乙二醇的数均分子量为2000g/mol～8000g/mol比较合适。
优选的，步骤2)所述有机溶剂为二氯甲烷(DCM)。
优选的，步骤2)所述缩合剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5,-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(DMTMM)。
优选的，步骤2)所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
优选的，步骤2)所述反应在室温(25℃±5℃)下进行，反应时间为24h～36h。
优选的，步骤3)所述胆汁酸聚乙二醇酯、丙烯酰氯的摩尔比为1:2～3。
优选的，步骤3)所述胆汁酸聚乙二醇酯、缚酸剂的摩尔比为1:1.1～1.5。
优选的，步骤3)所述保护气氛为氮气气氛。
优选的，步骤3)所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选的，步骤3)缚酸剂为三乙胺(TEA)、吡啶中的至少一种。
优选的，步骤3)所述反应在0℃～4℃下进行，反应时间为8h～12h。
一种如上所述的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂在制备水凝胶中的应用。
丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的合成反应如下所示：
本发明的有益效果是：本发明的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂适合与丙烯酰胺、丙烯酸等多种单体进行交联聚合制备水凝胶，制成的水凝胶具有抗疲劳性优异、拉伸性能优异、形变能力强等优点，在可穿戴柔性器件领域具有很好的应用前景。
具体来说：
1)本发明的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂具有由丙烯酰化的β-环糊精(CD-AC)和丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯(LCA-PEG-AC)自组装而成的轮轴结构，轮为CD-AC，轴为LCA-PEG-AC，该交联剂可与丙烯酰胺、丙烯酸等多种单体进行交联聚合形成内部具有轮轴结构的水凝胶，当水凝胶受到外力作用时，内部的CD-AC可以沿LCA-PEG-AC的链段自由滑动，进而可以使应力不再集中在某一条链段上，而是快速地分散到由CD-AC(轮)交联的邻近链段，最终可以赋予水凝胶优异的抗疲劳性能和超强的拉伸性能；
2)本发明的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂中的CD-AC和LCA-PEG-AC的配比可以灵活调节，进而可以精准控制轮轴结构中的轮和轴的比例；
3)本发明的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂中的LCA-PEG-AC引入了水溶性极佳的聚乙二醇链段，其水溶性好，可以和多种可聚合单体(例如：丙烯酰胺、丙烯酸等)进行交联聚合制备水凝胶，且还可以提高水凝胶的形变能力；
4)本发明的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂是以β-环糊精、胆汁酸等天然分子为主要原料制备而成，其生物相容性好；
5)本发明的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂的制备方法简单，反应条件温和，操作方便，适合进行大规模生产应用。
附图说明
图1为实施例1中由CD-AC和LCA-PEG4000-AC自组装而成的轮轴结构的结构示意图。
图2为实施例1中的CD和CD-AC的核磁共振氢谱图。
图3为实施例1中的LCA-PEG4000和LCA-PEG4000-AC的核磁共振氢谱图。
图4为实施例1的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂的核磁共振氢谱图。
图5为实施例1～3的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂制成的水凝胶的应力-应变关系曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例1：
一种基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂，其制备方法包括以下步骤：
1)将2.27g(2mmol)的β-环糊精加入15mL的无水DMF中，搅拌直至β-环糊精完全溶解，再置于氮气气氛中加入1668μL(12mmol)的TEA，再置于0℃～4℃的冰水浴中逐滴加入724mg(8mmol)的丙烯酰氯，加完后反应10h，再用丙酮将产物沉淀分离出来，过滤，滤得的固体进行真空干燥，得到丙烯酰化的β-环糊精(记为CD-AC)；
2)将376.6mg(1mmol)的石胆酸和4.4g(1.1mmol)的PEG(Mn＝4000)加入60mL的DCM中，搅拌直至石胆酸和PEG完全溶解，再加入276.7mg(1mmol)的DMTMM和61mg(0.5mmol)的DMAP，室温下反应30h，再进行旋转蒸发除去溶剂，再用乙醚对得到的产物进行洗涤，过滤，再将过滤得到的固体溶于去离子水，透析3天(MWCO：4000)，再进行冷冻干燥，得到石胆酸聚乙二醇酯(记为LCA-PEG4000)；
3)将2.18g(0.5mmol)的石胆酸聚乙二醇酯加入10mL的无水DCM中，搅拌直至石胆酸聚乙二醇酯完全溶解，再置于氮气气氛中加入312.8μL(2.25mmol)的TEA，再置于0℃～4℃的冰水浴中逐滴加入135.8mg(1.5mmol)的丙烯酰氯，加完后反应10h，再用乙醚将产物沉淀分离出来，过滤，再将过滤得到的固体溶于去离子水，透析3天(MWCO：4000)，再进行冷冻干燥，得到丙烯酰化的石胆酸聚乙二醇酯(记为LCA-PEG4000-AC)；
4)将310.8mg(0.25mmol)的丙烯酰化的β-环糊精和1116.6mg(0.25mmol)的丙烯酰化的石胆酸聚乙二醇酯加入10mL的去离子水中，搅拌24h，再进行冷冻干燥，即得基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂(具有由CD-AC和LCA-PEG4000-AC自组装而成的轮轴结构，结构示意图如图1所示)。
性能测试：
本实施例中的β-环糊精(CD)和丙烯酰化的β-环糊精(CD-AC)的核磁共振氢谱图如图2所示，本实施例中的石胆酸聚乙二醇酯(LCA-PEG4000)和丙烯酰化的石胆酸聚乙二醇酯(LCA-PEG4000-AC)的核磁共振氢谱图如图3所示，本实施例的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂的核磁共振氢谱图如图4(含CD-AC和LCA-PEG4000-AC的核磁共振氢谱图)所示。
由图2可知：对核磁谱图积分计算可以得到平均一个β-环糊精分子上修饰有2.1个双键，即连接上了两个丙烯酰基团。
由图3可知：对核磁谱图积分计算可以得到平均一个LCA-PEG4000-AC分子上修饰2个双键，说明LCA-PEG4000的两端均接上了双键。
由图4可知：本实例的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂在水中存在自组装行为，在0.68ppm～1.14ppm处LCA的三个甲基质子的峰在CD-AC加入后强度增加，并且三个甲基基团的峰均向下移动。
实施例2：
一种基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂，其制备方法包括以下步骤：
1)将2.27g(2mmol)的β-环糊精加入15mL的无水DMF中，搅拌直至β-环糊精完全溶解，再置于氮气气氛中加入1668μL(12mmol)的TEA，再置于0℃～4℃的冰水浴中逐滴加入724mg(8mmol)的丙烯酰氯，加完后反应10h，再用丙酮将产物沉淀分离出来，过滤，滤得的固体进行真空干燥，得到丙烯酰化的β-环糊精(记为CD-AC)；
2)将376.6mg(1mmol)的石胆酸和8.8g(1.1mmol)的PEG(Mn＝8000)加入60mL的DCM中，搅拌直至石胆酸和PEG完全溶解，再加入276.7mg(1mmol)的DMTMM和61mg(0.5mmol)的DMAP，室温下反应30h，再进行旋转蒸发除去溶剂，再用乙醚对得到的产物进行洗涤，过滤，再将过滤得到的固体溶于去离子水，透析3天(MWCO：1000)，再进行冷冻干燥，得到石胆酸聚乙二醇酯(记为LCA-PEG8000)；
3)将4179.3mg(0.5mmol)的石胆酸聚乙二醇酯加入10mL的无水DCM中，搅拌直至石胆酸聚乙二醇酯完全溶解，再置于氮气气氛中加入312.8μL(2.25mmol)的TEA，再置于0℃～4℃的冰水浴中逐滴加入135.8mg(1.5mmol)的丙烯酰氯，加完后反应10h，再用乙醚将产物沉淀分离出来，过滤，再将过滤得到的固体溶于去离子水，透析3天(MWCO：1000)，再进行冷冻干燥，得到丙烯酰化的石胆酸聚乙二醇酯(记为LCA-PEG8000-AC)；
4)将310.8mg(0.25mmol)的丙烯酰化的β-环糊精和2089.6mg(0.25mmol)的丙烯酰化的石胆酸聚乙二醇酯加入10mL的去离子水中，搅拌24h，再进行冷冻干燥，即得基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂(具有由CD-AC和LCA-PEG8000-AC自组装而成的轮轴结构)。
实施例3：
一种基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂，其制备方法包括以下步骤：
1)将2.27g(2mmol)的β-环糊精加入15mL的无水DMF中，搅拌直至β-环糊精完全溶解，再置于氮气气氛中加入1668μL(12mmol)的TEA，再置于0℃～4℃的冰水浴中逐滴加入724mg(8mmol)的丙烯酰氯，加完后反应10h，再用丙酮将产物沉淀分离出来，过滤，滤得的固体进行真空干燥，得到丙烯酰化的β-环糊精(记为CD-AC)；
2)将376.6mg(1mmol)的石胆酸和2.2g(1.1mmol)的PEG(Mn＝2000)加入60mL的DCM中，搅拌直至石胆酸和PEG完全溶解，再加入276.7mg(1mmol)的DMTMM和61mg(0.5mmol)的DMAP，室温下反应30h，再进行旋转蒸发除去溶剂，再用乙醚对得到的产物进行洗涤，过滤，再将过滤得到的固体溶于去离子水，透析3天(MWCO：2000)，再进行冷冻干燥，得到石胆酸聚乙二醇酯(记为LCA-PEG2000)；
3)将1.18g(0.5mmol)的石胆酸聚乙二醇酯加入10mL的无水DCM中，搅拌直至石胆酸聚乙二醇酯完全溶解，再置于氮气气氛中加入312.8μL(2.25mmol)的TEA，再置于0℃～4℃的冰水浴中逐滴加入135.8mg(1.5mmol)的丙烯酰氯，加完后反应10h，再用乙醚将产物沉淀分离出来，过滤，再将过滤得到的固体溶于去离子水，透析3天(MWCO：2000)，再进行冷冻干燥，得到丙烯酰化的石胆酸聚乙二醇酯(记为LCA-PEG2000-AC)；
4)将310.8mg(0.25mmol)的丙烯酰化的β-环糊精和616.6mg(0.25mmol)的丙烯酰化的石胆酸聚乙二醇酯加入10mL的去离子水中，搅拌24h，再进行冷冻干燥，即得基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂(具有由CD-AC和LCA-PEG2000-AC自组装而成的轮轴结构)。
应用例：
在4个玻璃瓶中各加入10mL的去离子水和3g的丙烯酰胺，再按照丙烯酰胺、交联剂摩尔比1:0.001分别加入传统交联剂N,N′-亚甲基双丙烯酰胺和实施例1～3的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂，再按照丙烯酰胺、I2959摩尔比1:0.01分别加入I2959，再室温下使用波长为365nm的紫外固化灯固化1h，得到水凝胶，再制备成厚度为1mm、宽度为10mm的片状凝胶后用拉伸试验机(JHY-5000)进行单轴拉伸测试试验，拉伸速度为100mm/min，得到的水凝胶的应力-应变关系曲线如图5所示。
由图5可知：传统交联剂N,N′-亚甲基双丙烯酰胺制成的水凝胶的断裂伸长率为330％，能够承受的最大应力为39kPa，而实施例1～3的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂制成的水凝胶的断裂伸长率随着LCA-PEG-AC接枝的PEG的数均分子量增大而增加，当PEG的数均分子量为2000g/mol时，制成的水凝胶的断裂伸长率为557％，能够承受的最大应力为55kPa，当PEG的数均分子量为4000g/mol时，制成的水凝胶的断裂伸长率为788％，能够承受的最大应力为64kPa，当PEG的数均分子量为8000g/mol时，制成的水凝胶的断裂伸长率为1314％，能够承受的最大应力为66kPa，可见，传统交联剂N,N′-亚甲基双丙烯酰胺制成的水凝胶受力时易断裂，原因在于水凝胶网络中交联点分布不均匀，形变能力差，而由实施例1～3的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂制成的水凝胶由于引入了轮轴结构可以赋予水凝胶更加优越的形变性和回弹性等性能。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂，其特征在于，具有自组装而成的轮轴结构，轮为丙烯酰化的β-环糊精，轴为丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯；
所述丙烯酰化的β-环糊精的结构式为：
所述丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的结构式为：
2.根据权利要求1所述的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂，其特征在于：所述丙烯酰化的β-环糊精、丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯的摩尔比为1～4:1。
3.一种如权利要求1或2所述的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将β-环糊精、丙烯酰氯和缚酸剂分散在有机溶剂中进行反应，得到丙烯酰化的β-环糊精；
2)将胆汁酸、聚乙二醇、缩合剂和催化剂分散在有机溶剂中进行反应，得到胆汁酸聚乙二醇酯；
3)将胆汁酸聚乙二醇酯、丙烯酰氯和缚酸剂分散在有机溶剂中进行反应，得到丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯；
4)将丙烯酰化的β-环糊精和丙烯酰化的胆汁酸聚乙二醇酯分散在水中进行自组装，即得基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述β-环糊精、丙烯酰氯的摩尔比为1:2～4。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述反应在0℃～4℃下进行，反应时间为8h～12h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述胆汁酸、聚乙二醇的摩尔比为1:1.1～1.2。
7.根据权利要求3或6所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述反应在室温下进行，反应时间为24h～36h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤3)所述胆汁酸聚乙二醇酯、丙烯酰氯的摩尔比为1:2～3。
9.根据权利要求3或8所述的制备方法，其特征在于：步骤3)所述反应在0℃～4℃下进行，反应时间为8h～12h。
10.一种如权利要求1或2所述的基于β-环糊精和胆汁酸的交联剂在制备水凝胶中的应用。
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