CN115124544B - 一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其晶型和其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种螺[四氢呋喃‑3,3’‑吲哚啉]骨架物及其晶型和其制备方法与用途，属于药物化学领域。该螺[四氢呋喃‑3,3’‑吲哚啉]骨架物如式1所示。本发明提供的螺[四氢呋喃‑3,3’‑吲哚啉]骨架物及其晶型具有良好的抗菌性能，为抗菌药物提供了一种新的选择，有助于解决目前细菌耐药的问题。本发明提供的晶型引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
Figure DDA0003756333240000011

Description

一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其晶型和其制备方 法与用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其晶型和其制备方法与用途。
背景技术
细菌导致感染是感染性疾病发生的主要原因，这类疾病存在耐药性和难治性等发展特点，而且存在对抗机体的免疫清除作用，对人类和动物的健康具有严重危害，会对人们的日常生活带来严重的不良影响。
公开号为CN109956896A的中国专利申请公开了一种螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]骨架物及其晶体，并且发现该螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]骨架物的晶体具有一定的具有抗菌活性。但是，目前细菌耐药已成为全球范围的重大公共健康问题。为了解决细菌耐药问题，开发出更多结构新颖的抗菌药物具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其制备方法与在制备抗菌药物中的用途。
本发明的另一个目的在于提供一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物的晶型及其制备方法与在制备抗菌药物中的用途。
本发明提供了式1所示化合物：
Figure BDA0003756333220000011
Ph为苯基，Ts为对甲苯磺酰基。
本发明还提供了一种制备式1所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0003756333220000012
化合物1a和化合物2a反应，得到式1所示化合物。
进一步地，所述反应是在钯催化剂和有机磷配体的存在下进行的，所述反应是在惰性气体氛围下进行的；
所述反应的温度为30-50℃，反应的时间为10-20小时，所述反应的溶剂为有机溶剂。
进一步地，所述钯催化剂为Pd2(dba)3·CHCl3，所述有机磷配体DPPBz；
所述化合物1a、化合物2a、钯催化剂和有机磷配体的摩尔比为1:(1-2):(0.1-0.5):(0.1-0.5)，优选为1:1.5:0.3:0.3；
所述反应的温度为40℃，反应的时间为16小时，所述有机溶剂为甲苯。
进一步地，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：将反应体系浓缩，取残留物，柱层析，收集洗脱液，浓缩或干燥，得到式1所示化合物；
所述柱层析采用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶液，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为40:1。
进一步地，所述洗脱液为含有以下成分的洗脱液：采用薄层色谱法，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝6:1的溶液作为展开剂，Rf＝0.2。
本发明还提供了一种式1所示化合物的晶型，该晶型为单斜晶系，晶胞参数为
Figure BDA0003756333220000021
α＝90°，β＝103.8974(14)°，γ＝90°；
式1所示化合物为：
Figure BDA0003756333220000022
Ph为苯基，Ts为对甲苯磺酰基。
进一步地，该晶型的空间群为P21/c；和/或，单位晶胞中所含分子个数为4；和/或，晶胞体积为
Figure BDA0003756333220000023
和/或，熔点为164-167℃。
本发明还提供了一种制备上述晶型的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)按照上述的方法制备得到式1所示化合物；
(2)将式1所示化合物溶解于石油醚/乙酸乙酯混合溶液中，挥发结晶，得到晶型I。
进一步地，所述石油醚/乙酸乙酯混合溶液中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(80-100)：1，优选为90：1；和/或，所述式1所示化合物与石油醚/乙酸乙酯混合溶液的质量体积比为(5-15):1mg/mL，优选为10:1mg/mL；和/或，所述挥发结晶的温度为室温。
本发明还提供了一种抗菌药物，它是以上述式1所示化合物、其晶型、其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了上述式1所示化合物、其晶型、其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。
本发明中，1,2-双(二苯基膦基)苯简称DPPBz，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物简称Pd2dba3·CHCl3，甲苯又称toluene。
“室温”又称“常温”，指25±5℃。
本发明提供了一种式1所示螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其晶型I，并发现它们具有良好的抗菌性能，为抗菌药物提供了一种新的选择。
与公开号为CN109956896A的中国专利申请公开的螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]骨架物相比，本发明式1所示螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物的基本核心部分(或基本的环)不同：前者的基本核心部分为螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]，后者的基本核心部分为螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]。本发明提供了一种结构新颖的式1所示螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物，为抗菌药物提供了一种新的选择，有助于解决目前细菌耐药的问题。
另外，本领域技术人员公知的，对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，研制出溶解性、稳定性优良的晶型具有非常重要的意义。本发明提供的晶型I引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
本发明式1所示螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架化合物及其晶型I的制备方法简单，成本低，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为式1所示化合物的核磁谱图。
图2为晶型I的立体结构示意图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：式1所示化合物的制备
Figure BDA0003756333220000031
注：Ph表示苯基，Ts表示对甲苯磺酰基。
在氩气条件下，往反应试管中依次加入钯催化剂Pd2(dba)3·CHCl3(61.4mg，0.06mmol)，甲苯(2ml)和有机磷配体DPPBz(26.8mg，0.06mmol)，封管40℃下搅拌反应1小时，然后在氩气条件下依次加入吲哚缺电子烯烃底物1a(77.7mg，0.2mmol)和碳酸酯2a(57.1mg，0.3mmol)，继续反应16小时，TLC监测反应完全，减压浓缩除去溶剂，剩余物用柱层析硅胶分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯体积比＝40:1的混合溶液)洗脱，合并含有产物的洗脱液，减压浓缩除去溶剂，即得式1所示化合物。
上述含有产物的洗脱液是含有以下成分的洗脱液：采用薄层色谱法，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝6:1的溶液作为展开剂，Rf＝0.2。
对式1所示化合物进行结构表征，结果如图1所示。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.62(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.49–7.53(m,3H),7.31–7.38(m,4H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.11–7.16(m,3H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(d,J＝7.8Hz,2H),6.12–6.21(m,1H),5.73(s,1H),5.16–5.22(m,2H),4.18(d,J＝6.6Hz,1H),3.99(d,J＝6.6Hz,1H),2.51(s,3H),2.16(s,3H).
实施例2：晶型I的制备
取实施例1制备的式1所示化合物50mg，溶解于5mL石油醚/乙酸乙酯混合溶液(其中石油醚：乙酸乙酯体积比＝90：10)中，于室温下缓慢挥发结晶，得到21mg式1的单晶，命名为晶型I。晶型I收率为42％，熔点为164-167℃。
晶型I通过单晶衍射，其晶型结构数据如表1所示，立体结构示意图如图2所示。
表1.晶型I的晶型结构数据
Figure BDA0003756333220000041
Figure BDA0003756333220000051
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：抗菌活性研究
1.实验方法
采用等倍稀释法测定晶型I的抗菌活性，以环丙沙星作为阳性对照：首先将精确称量的晶型I或环丙沙星用2ml DMSO溶解，按等倍稀释法分别做10个浓度梯度，每一个梯度向MH培养皿中加入1ml含药溶液，并用14ml MH固体培养基混匀，做成含药不同的培养皿。然后用27孔的打孔器将含菌量为106的菌液接种于培养皿上，放入37℃的恒温培养箱，培养18-24h，观察接种部位是否有细菌生长，测得最低抑菌浓度(minimum inhibitoryconcentration，MIC)。
本实验使用的菌株均来自于临床分离株。
2.实验结果
表2.晶型I和环丙沙星的MIC(mg/ml)
菌株 晶型I 环丙沙星
肺炎双球菌SⅢ 2.21 0.0003
铜绿假单胞菌ATCC27853 2.17 0.0003
串珠镰刀菌(CCCCM 30174) 3.16 0.0004
金黄色葡萄球菌ATCC 25923 3.09 0.0004
耐药粪肠球菌ATCC29212 2.84 0.0006
表皮葡萄球菌(ATCC 12228) 3.27 0.0004
奇异变形杆菌ATCC29315 2.46 0.0005
肠炎沙门氏菌(CICC21527) 2.01 0.0004
从表2可以看出，本发明提供的晶型I化合物具有有效的抗菌活性。实验例2：晶型I的稳定性和吸湿性考察
1.稳定性考察
将晶型I放入稳定性试验箱中进行加速试验，试验条件为：温度，40℃±2℃；湿度，RH75％±5％，时间为3个月。
结果：采用TLC和HPLC测定，均发现晶型I未发生明显变化，说明本发明晶型I稳定性良好。
2.吸湿性考察
采用中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则，测试结果见表3。
表3.晶型I的吸湿性考察结果
用时(天) 0 5 10 15
化合物引湿增重 1.5％ 1.7％ 1.7％ 1.7％
可以看出，本发明晶型I在潮湿环境下放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型I能够有效避免化合物吸湿潮解。
上述实验结果表明，本发明晶型I晶型引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
综上，本发明提供了一种结构新颖的式1所示螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其晶型I，并发现它们具有良好的抗菌性能，为抗菌药物提供了一种新的选择，有助于解决目前细菌耐药的问题。本发明提供的晶型I引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

Claims (14)

1.式1所示化合物：
Figure FDA0004229154860000011
Ph为苯基，Ts为对甲苯磺酰基。
2.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0004229154860000012
化合物1a和化合物2a反应，得到式1所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述反应是在钯催化剂和有机磷配体的存在下进行的，所述反应是在惰性气体氛围下进行的；
所述反应的温度为30-50℃，反应的时间为10-20小时，所述反应的溶剂为有机溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂为Pd2(dba)3·CHCl3，所述有机磷配体DPPBz；
所述化合物1a、化合物2a、钯催化剂和有机磷配体的摩尔比为1:(1-2):(0.1-0.5):(0.1-0.5)；
所述反应的温度为40℃，反应的时间为16小时，所述有机溶剂为甲苯。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述化合物1a、化合物2a、钯催化剂和有机磷配体的摩尔比为1:1.5:0.3:0.3。
6.根据权利要求2-5任一项所述的方法，其特征在于：所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：将反应体系浓缩，取残留物，柱层析，收集洗脱液，浓缩或干燥，得到式1所示化合物；
所述柱层析采用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶液，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为40:1。
7.一种式1所示化合物的晶型，其特征在于：该晶型为单斜晶系，晶胞参数为
Figure FDA0004229154860000013
α＝90°，β＝103.8974(14)°，γ＝90°；
式1所示化合物为：
Figure FDA0004229154860000021
Ph为苯基，Ts为对甲苯磺酰基。
8.根据权利要求7所述的晶型，其特征在于：该晶型的空间群为P21/c；和/或，单位晶胞中所含分子个数为4；和/或，晶胞体积为
Figure FDA0004229154860000022
和/或，熔点为164-167℃。
9.一种制备权利要求7或8所述晶型的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)按照权利要求2-6任一项所述的方法制备得到式1所示化合物；
(2)将式1所示化合物溶解于石油醚/乙酸乙酯混合溶液中，挥发结晶，得到晶型。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述石油醚/乙酸乙酯混合溶液中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(80-100)：1；和/或，所述式1所示化合物与石油醚/乙酸乙酯混合溶液的质量体积比为(5-15):1mg/mL；和/或，所述挥发结晶的温度为室温。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于：所述式1所示化合物与石油醚/乙酸乙酯混合溶液的质量体积比为10:1mg/mL。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述石油醚/乙酸乙酯混合溶液中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为90：1。
13.一种抗菌药物，其特征在于：它是以权利要求1所述式1所示化合物、其药学上可接受的盐、权利要求7或8所述的晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
14.权利要求1所述式1所示化合物、其药学上可接受的盐、权利要求7或8所述的晶型在制备抗菌药物中的用途。
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