CN115121194B

CN115121194B - 一种非对称磁性聚合物微球及其制备方法

Info

Publication number: CN115121194B
Application number: CN202110316567.XA
Authority: CN
Inventors: 王树涛; 罗静; 包寒
Original assignee: Technical Institute of Physics and Chemistry of CAS
Current assignee: Technical Institute of Physics and Chemistry of CAS
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2021-03-24
Publication date: 2023-08-29
Anticipated expiration: 2041-03-24
Also published as: CN115121194A

Abstract

本发明公开了一种非对称磁性聚合物微球及其制备方法。所述非对称磁性聚合物微球，包括磁性纳米粒子和包覆磁性纳米粒子的共混聚合物，所述磁性聚合物微球具有非对称表面，一部分表面具有微纳米尺度的拓扑结构，而另一部分表面光滑，其中表面丰富的微纳米结构可与生物样品之间拓扑匹配，从而可实现高效的生物识别和分离。在不对称的表面结构两端进行不同的表面修饰可以实现多种功能，同时内部包裹的磁性纳米粒子使得非对称磁性聚合物微球可以在磁场下定向运动，实现货物的定向运输，且其制备工艺简单，可控性强。

Description

一种非对称磁性聚合物微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及聚合物微球的制备领域，具体涉及一种非对称磁性聚合物微球及其制备方法。

背景技术

非对称球亦称两面球(Janus Particles)泛指表面或本体化组成、性质呈非对称状态的粒子，与各向同性的球形颗粒相比，非对称微球具备独有的双重性质，使其在检测分离，药物运输等领域具有极大的应用前景。

目前，已经研究出了很多方法来制备不对称Janus结构聚合物微球，如嵌段共聚物自组装法、乳液聚合法、Pickering乳液法、微流体制备法、颗粒表面非对称修饰法等；其中，颗粒表面非对称修饰法主要通过对同性球进行选择性表面改性来制备Janus微球，具体可通过定向沉积、微接触印刷、界面反应等方法来对同性球进行选择性改性，与其他方法相比，是一种更直观、改性区域明确的制备方法，因此是目前制备非对称球的主要方法。

CN101423567B利用UV光场选择性改性表面含光活性基团的各向同性聚合物微球，从而制备不对称聚合物微球，然而其需要UV光场的制备条件，制备过程较为复杂，且对光滑的同性球的表面改性程度有限，无法得到形貌结构迥异的Janus微球。

CN10605075A利用界面不稳定现象，通过有机溶剂挥发时，聚合物微球嵌入液面以下部分表面变粗糙，制备部分粗糙、部分光滑的Janus微球，但所制备Janus微球为单一组分的聚苯乙烯聚合物微球，表面仅可得到粗糙形态，无法形成具有丰富微纳米尺度的拓扑结构，即Janus微球的化学组成或形貌单一，不具化学组成或拓扑结构可调性。

如上所述，现有文件所记载的这些方法都能有效地制备Janus微球，但是自身也都存在一定的局限性，大部分Janus微球制备方法需要在特定的体系中完成，包括特定的原材料和制备条件，从而不适合大规模的生产，或者所制备的Janus微球化学组成及形貌较为单一，不具化学组成或拓扑结构可调性。

因此，发展一种适合大规模生产同时化学和拓扑结构可调的聚合物Janus微球及方法显得尤为重要。

发明内容

本发明的目标在于发展一种非对称磁性聚合物微球，不对称的表面结构具备独有的双重性质，可以对其两端进行不同的表面修饰以实现多种功能，还可在磁场下定向运动，实现对生物对象的高效靶向。

本发明的目的还在于提供上述非对称磁性聚合物微球的制备方法，制备工艺简单，可控性强，通过简单调控聚合物的分子量、浓度、聚合物添加比例、反应温度等，即可实现对所得非对称磁性聚合物微球尺寸、表面非对称形貌等的控制，并且有望实现大规模制备。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供一种非对称磁性聚合物微球，包括磁性纳米粒子及包覆磁性纳米粒子的共混聚合物。

所述非对称磁性聚合物微球具有非对称表面，该非对称表面按表面结构划分为两部分，其中一部分表面具有丰富的连续起伏的微纳米尺度的拓扑结构，另一部分表面为光滑表面。

其中，所述共混聚合物是指至少两种不同的聚合物混合。

所述表面具有丰富的连续起伏的拓扑结构是指非对称磁性聚合物微球表面为毛刺结构、花状结构、海胆结构、表面带有小球的核-卫星状结构，其中优选为毛刺结构。

具体地，所述共混聚合物包括均聚物和两亲性嵌段共聚物。

具体地，所述共混聚合物中，均聚物和两亲性嵌段共聚物的质量比为1∶100～100∶1。

具体地，所述两亲性嵌段共聚物具有疏水链段和亲水链段，为两嵌段共聚物或三嵌段及以上的共聚物；其中嵌段共聚物疏水链段的分子量为5kDa～200kDa；亲水链段的分子量为500Da～100kDa。

所述疏水链段包括但不限于聚乙交酯/丙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚丙交酯(PGA)、聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚异丁烯(PIB)、聚己内酯(PCL)中的一种或多种。

所述亲水链段包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚-4-乙烯基吡啶(P4VP)、聚丙烯酸(PAA)、聚(聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)(PPEGMA)、聚N,N-二甲基丙烯酰胺(PDMA)中的一种或多种。

具体地，所述均聚物为与所选择的嵌段共聚物发生相分离的聚合物，可以选自聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚异丁烯(PIB)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚丙交酯(PGA)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯(PP)、聚酰胺(PA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)中的一种或多种。

所述均聚物的分子量为5kDa～200kDa。

所述的非对称磁性聚合物微球，磁性纳米粒子基于非对称磁性聚合物微球总重量，其重量百分比为1％～90％。

在其中一种优选的方案中，所述均聚物为聚苯乙烯(PS)，所述两亲性嵌段共聚物为聚乙交酯/丙交酯共聚物(PLGA)-聚乙二醇(PEG)-聚乙交酯/丙交酯共聚物(PLGA)。

本发明还提供上述非对称磁性聚合物微球的制备方法，包括如下步骤：

步骤a、将多种聚合物共同溶解在有机溶剂中，同时添加磁性纳米粒子，搅拌分散，得到共混聚合物溶液；

步骤b、将共混聚合物溶液加入表面活性剂的水溶液中，搅拌分散，搅拌转速为500～20000rpm/min，搅拌时间为0～30min，得到水包油乳液；

步骤c、静置所得到的水包油乳液，使得聚合物发生充分的相分离；

步骤d、在0～100℃的温度下，搅拌聚合物发生相分离之后的溶液，搅拌转速为500～20000rpm/min，搅拌时长为0～4h，使得其中的有机溶剂挥发，得到非对称磁性聚合物微球。

所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、碳酸二甲酯、二氧六环、四氯化碳、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或多种。

所述表面活性剂包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，浓度为饱和浓度以下。

本发明有益效果如下：

(1)本发明的非对称磁性聚合物微球，具有不对称表面结构，一方面，磁性纳米粒子的引入赋予了非对称微球磁性，使其可以在磁场下定向运动，可以实现对生物对象的高效靶向；另一方面，不对称的表面结构具备独有的双重性质，可以对其两端进行不同的表面修饰以实现多种功能，其中具有丰富的微纳米拓扑结构的表面，可增强其与生物对象间的拓扑相互作用。

(2)本发明的非对称磁性聚合物微球，制备方法简单高效，只需将两种及以上的聚合物共同溶解在有机溶剂中，同时将磁性纳米粒子分散在其中，仅通过一步简单的乳液溶剂挥发，在溶剂挥发过程，共混的聚合物通过自组装即可得到双面结构的非对称磁性聚合物微球，产量高，合成工艺简单，有望实现大规模的制备。

(3)本发明的非对称磁性聚合物微球，可控性强，通过简单调控聚合物的分子量、浓度、聚合物添加比例等，即可实现对所得磁性微球大小、表面非对称形貌等的控制。

附图说明

图1:根据本发明制备非对称磁性聚合物微球的示意图；

图2:实施例1制备得到的非对称磁性聚合物微球扫描电镜照片；

图3:实施例1制备得到的非对称磁性聚合物微球形成过程的光学照片；

图4:实施例5制备得到的非对称磁性聚合物微球扫描电镜照片；

图5:实施例7制备得到的非对称磁性聚合物微球扫描电镜照片；

图6:实验例1非对称磁性聚合物微球在磁场下的定向运动光学照片。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

如图1所示，本发明采用嵌段共聚物和均聚物共混的形式，通过乳液溶剂挥发，在溶剂挥发过程共混的聚合物发生相分离，自组装得到双面结构的非对称磁性聚合物微球，其中均聚物倾向于富集在微球的光滑结构一端，而两亲性嵌段共聚物倾向于富集在拓扑结构一端，其中亲水链段倾向于组装在拓扑结构的外表面，疏水链段倾向于形成拓扑结构的内部。

[两亲性嵌段共聚物]

具体可以举例为：

疏水链段选自聚乙交酯/丙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚丙交酯(PGA)、聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚异丁烯(PIB)、聚己内酯(PCL)中的一种或多种；

亲水链段选自聚乙二醇(PEG)、聚-4-乙烯基吡啶(P4VP)、聚丙烯酸(PAA)、聚(聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)(PPEGMA)、聚N,N-二甲基丙烯酰胺(PDMA)中的一种或多种；

为了得到理想的表面形貌，亲水链段的分子量控制在500Da～100kDa，疏水链段的分子量控制在5kDa～200kDa，改变嵌段共聚物中亲疏水链段的比例，可以改变微球表面的拓扑结构的形貌。

[均聚物]

具体可以举例为：

所述均聚物为疏水性聚合物，选自聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚异丁烯(PIB)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯(PP)、聚酰胺(PA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)中的一种或多种。

为了得到理想的表面形貌，均聚物的分子量控制在500Da～500kDa，通过改变均聚物与嵌段共聚物的混合比例，可以改变微球表面上光滑结构与拓扑结构的比例。

所选的有机溶剂能够溶解上述均聚物和两亲性嵌段共聚物，与水互不相容，沸点低于水的沸点，在室温以上100℃以下能够挥发。具体可以列举为：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、碳酸二甲酯、二氧六环、四氯化碳、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、苯，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮中的一种或多种。

[磁性纳米粒子]

磁性纳米粒子赋予微球磁性，用于后续目标物的分离及磁场下的定向驱动，本发明中优选顺磁性四氧化三铁纳米粒子，其必须具有良好分散性，粒子之间不发生高度团聚，并且具有较高的结晶度以及在所选择的有机溶剂中具有良好的分散性，目前常见的制备方法有：不同金属盐的共沉淀，高温水热分解，溶胶凝胶法，多元醇还原，电化学方法，微乳液法。具体可以见参考文献：“Magnetic Iron Oxide Nanoparticles:Synthesis,Stabilization,Vectorization,Physicochemical Characterizations,and BiologicalApplications.Chem.Rev.2008,108,2064–2110.”

由此如图1所示，可以推测本发明控制机理为：

最初，将均聚物和嵌段共聚物共同混合溶解在有机溶剂中时，聚合物在完全溶解的状态下，分子链在有机溶剂中是舒展的状态，杂乱无规排列。将溶解着均聚物和嵌段共聚物的有机溶剂乳化于含有表面活性剂的水溶液中，形成水包油的乳液，乳液液滴在表面活性剂的稳定作用下呈光滑球状。静置一段时间，两种不同的聚合物发生相分离，在水包油乳液液滴的内部形成了许多很小的油滴，内部的小油滴逐渐合并成为大油滴，并且向界面上合并，最终使整个油滴变为双面性质，其中一端为分散着均聚物的一端，另一端为分散着嵌段共聚物的一端。随后将有机溶剂缓慢挥发，在溶剂挥发的过程中，油滴逐渐收缩，共混聚合物浓度增加，其中嵌段共聚物中的亲水链段倾向于向油水界面运动，分布在外，疏水的链段排布在内，亲疏水嵌段和表面活性剂在该界面上的吸附协同导致如乳液液滴与水之间的界面张力降低，乳液液滴中嵌段共聚物一侧的界面不再保持光滑，而是变成波纹状，每个液滴表面都伸出纳米大小的粗糙结构，当浓度增加到一定值时，就会变成固体状，形成毛刺结构。而均聚物的一端则组装为球形结构，由此形成了一端具有光滑结构，一端具有拓扑结构的非对称磁性聚合物微球。

据此，使用乳液溶剂挥发共混聚合物自组装法能够得到非对称的微球表面以及对微球表面的非对称结构进行可控调节。

以下通过具体实施例来阐明本申请的实施过程，并充分评价实施效果。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1

非对称磁性聚合物微球按下列步骤实现：

a)将0.35g PS_280k和0.05g PLGA_50k-PEG_4k-PLGA_50k溶解在10mL二氯甲烷中；

b)将200mL的含有浓度为10g/L的聚乙烯醇水溶液在40℃，6000rpm/min下分散搅拌5min；

c)向a)溶液中添加四氧化三铁纳米粒子10mg，搅拌分散；

d)将c)溶液缓慢加入b)中，在40℃，6000rpm/min下搅拌10min；

e)反应所得溶液静置，待PS_280k和PLGA_50k-PEG_4k-PLGA_50k发生相分离；

f)将相分离之后的e)乳液置于6000rpm/min下分散搅拌1h；

g)反应所得溶液经去离子水反复洗涤三次，冷冻干燥，得到非对称磁性聚合物微球。

经SEM表征所合成的非对称磁性聚合物微球的一部分表面为光滑表面，另一部分为毛刺表面。结果如图2所示。

同时，在步骤c)之后，取出100μL乳液至于光学显微镜下观察非对称磁性聚合物微球在形成过程中形貌的变化。结果如图3所示。

实施例2

与实施例1相比，改变所采用PS的分子量，具体步骤为：

a)将0.35g PS_350k和0.05g PLGA_50k-PEG_4k-PLGA_50k溶解在10mL二氯甲烷中；

c)向a)溶液中添加四氧化三铁纳米粒子10mg，搅拌分散；

d)将c)溶液缓慢加入b)中，在40℃，6000rpm/min下搅拌10min；

e)反应所得溶液静置待PS_350k和PLGA_50k-PEG_4k-PLGA_50k发生相分离；

f)将相分离之后的乳液置于6000rpm/min下分散搅拌1h；

实施例3

与实施例1相比，改变PLGA-PEG-PLGA中亲水链段的分子量，具体步骤为：

a)将0.35g PS_280k和0.05g PLGA_50k-PEG_10k-PLGA_50k溶解在10mL二氯甲烷中；

c)向a)溶液中添加四氧化三铁纳米粒子10mg，搅拌分散；

d)将c)溶液缓慢加入b)中，在40℃，6000rpm/min下搅拌10min；

e)反应所得溶液静置待PS_280k和PLGA_50k-PEG_10k-PLGA_50k发生相分离；

f)将相分离之后的乳液置于6000rpm/min下分散搅拌1h；

实施例4

与实施例1相比，改变PLGA-PEG-PLGA中疏水链段的分子量，具体步骤为：

a)将0.35g PS_280k和0.05g PLGA_70k-PEG_4k-PLGA_70k溶解在10mL二氯甲烷中；

c)向a)溶液中添加四氧化三铁纳米粒子10mg，搅拌分散；

d)将c)溶液缓慢加入b)中，在40℃，6000rpm/min下搅拌10min；

e)反应所得溶液静置待PS_280k和PLGA_70k-PEG_4k-PLGA_70k发生相分离；

f)将相分离之后的乳液置于6000rpm/min下分散搅拌1h；

实施例5

与实施例1相比，改变PS与PLGA-PEG-PLGA的添加比例，具体步骤为：

a)将0.2g PS_280k和0.2g PLGA_50k-PEG_4k-PLGA_50k溶解在10mL二氯甲烷中；

c)向a)溶液中添加四氧化三铁纳米粒子10mg，搅拌分散；

d)将c)溶液缓慢加入b)中，在40℃，6000rpm/min下搅拌10min；

e)反应所得溶液静置待PS_280k和PLGA_50k-PEG_4k-PLGA_50k发生相分离；

f)将相分离之后的乳液置于6000rpm/min下分散搅拌1h；

经SEM表征所合成的非对称磁性聚合物微球的一部分表面为光滑表面，另一部分为毛刺表面。结果如图4所示。

实施例6

a)将0.3g PS_280k和0.1g PLGA_50k-PEG_4k-PLGA_50k溶解在10mL二氯甲烷中；

c)向a)溶液中添加四氧化三铁纳米粒子10mg，搅拌分散；

d)将c)溶液缓慢加入b)中，在40℃，6000rpm/min下搅拌10min；

f)将相分离之后的乳液置于6000rpm/min下分散搅拌1h；

实施例7

a)将0.333g PS_280k和0.067g PLGA_50k-PEG_4k-PLGA_50k溶解在10mL二氯甲烷中；

c)向a)溶液中添加四氧化三铁纳米粒子10mg，搅拌分散；

d)将c)溶液缓慢加入b)中，在40℃，6000rpm/min下搅拌10min；

f)将相分离之后的乳液置于6000rpm/min下分散搅拌1h；

经SEM表征所合成的非对称磁性聚合物微球的一部分表面为光滑表面，另一部分为毛刺表面。结果如图5所示。

实验例1

将实施例1得到的非对称磁性聚合物微球置于磁场下，观察其在磁场下的运动情况。

1.将实施例1得到的非对称磁性聚合物微球放入液氮中冷冻，之后置于冷冻干燥机中进行干燥备用；

2.称取1mg干燥的非对称磁性聚合物微球，分散于1mL去离子水中，超声分散均匀。取100μL分散液滴在载玻片上，盖上盖玻片，置于显微镜下。在距离玻璃片边缘0.5cm处放置一块磁铁。用40X物镜观察微米马达在磁场下的运动情况并录制视频。采用尼康软件的追踪功能追踪微米马达的运动轨迹，如图6所示。

从实施例和实验例的结果来看，本发明的非对称磁性聚合物微球，具有不对称表面结构，其中一端表面具有丰富的微纳米拓扑结构，另一端表面光滑；本发明通过调控聚合物的分子量、均聚物和嵌段共聚物添加比例，即可实现对所得磁性微球大小、表面非对称形貌、不对称结构比例的控制，非对称结构可控性强；且所制得的非对称磁性聚合物微球能够在磁场下定向运动，可以实现对生物对象的高效靶向应用。

本发明虽已藉由上述实施例加以详细说明，但以上所述仅为使熟悉本技术者能更易于了解本发明，并非限定本发明的实施范围，故凡依本发明权利要求所述的形状构造特征及精神所为的均等变化与修饰，皆仍属本发明专利涵盖的范围内。

Claims

1.一种非对称磁性聚合物微球，其特征在于，包括磁性纳米粒子及包覆磁性纳米粒子的共混聚合物；

其具有非对称表面，该非对称表面按表面结构划分为两部分，其中一部分表面具有拓扑结构，另一部分表面光滑；

所述共混聚合物包括均聚物和两亲性嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物具有疏水链段和亲水链段，为两嵌段共聚物或三嵌段及以上的共聚物；

所述拓扑结构是指非对称磁性聚合物微球具有连续起伏的非光滑表面形貌结构；

其中均聚物倾向于富集在微球的光滑结构一端，两亲性嵌段共聚物倾向于富集在拓扑结构一端，其中亲水链段倾向于组装在拓扑结构的外表面，疏水链段倾向于形成拓扑结构的内部。

2.根据权利要求1所述的非对称磁性聚合物微球，其特征在于，所述共混聚合物中，均聚物和两亲性嵌段共聚物的质量比为1∶100～100∶1。

3.根据权利要求1所述的非对称磁性聚合物微球，其特征在于，所述嵌段共聚物疏水链段的分子量为5kDa～200kDa，亲水链段的分子量为500Da～100kDa。

4.根据权利要求1所述的非对称磁性聚合物微球，其特征在于，所述疏水链段包括聚乙交酯/丙交酯共聚物、聚乳酸、聚丙交酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚二甲基硅氧烷、聚异丁烯、聚己内酯中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的非对称磁性聚合物微球，其特征在于，所述亲水链段包括聚乙二醇、聚-4-乙烯基吡啶、聚丙烯酸、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、聚N,N-二甲基丙烯酰胺中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的非对称磁性聚合物微球，其特征在于，所述均聚物包括聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚酰胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚三亚甲基碳酸酯中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的非对称磁性聚合物微球，其特征在于，所述均聚物的分子量为5kDa～500kDa。

8.根据权利要求4～6之一所述的非对称磁性聚合物微球，其特征在于，所述均聚物为聚苯乙烯，所述两亲性嵌段共聚物为聚乙交酯/丙交酯共聚物-聚乙二醇-聚乙交酯/丙交酯共聚物。

9.根据权利要求1所述的非对称磁性聚合物微球，其特征在于，所述磁性纳米粒子基于非对称磁性聚合物微球总重量，其重量百分比为1％～90％。

10.根据权利要求1～9之一所述的非对称磁性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤d、在0～100℃的温度下，搅拌聚合物发生相分离之后的溶液，搅拌转速为500～20000rpm/min，搅拌时长为0～4h，使得其中的有机溶剂挥发，得到非对称磁性聚合物微球，

其中所述表面活性剂包括聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵的一种或多种，所述表面活性剂的浓度为饱和浓度以下。

11.根据权利要求10所述的非对称磁性聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、碳酸二甲酯、二氧六环、四氯化碳、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或多种。