CN115093424B - 一种工业化cps提取工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种CPS的工业化提取工艺。本发明的生产工艺一个批次可处理的罂粟提取物折纯吗啡40Kg以上，生产效率高、成本低，三废排放量减少，吗啡、可待因、蒂巴因等单体生物碱的回收率高，产品纯度高，因此是一种高效可行的CPS工业化提取工艺。

Description

一种工业化CPS提取工艺

技术领域

本发明涉及提取纯化领域，具体而言，本发明涉及一种工业化的从罂粟提取物(CPS)中提取分离出吗啡、可待因、蒂巴因等单体生物碱的生产工艺。

背景技术

罂粟在早期作为中药因具有敛肺止咳、止痛、涩肠止泻作用为人熟知，但因其具有成瘾性，被国家列入麻醉管制药品。经分析，罂粟中含有多种生物碱，包括：吗啡，可待因，罂粟碱，蒂巴因，那可汀等，其中吗啡、可待因、罂粟碱含量较高。吗啡最早于1806年被德国化学家泽尔蒂纳从鸦片中分离出来，其衍生物盐酸吗啡在临床上作为首选麻醉镇痛药用于顽固性疼痛及癌症晚期病人的止痛。由于吗啡的全合成成本太高，目前多是从罂粟中提取得到吗啡含量较高、杂质含量较低的罂粟提取物，然后从罂粟提取物中提取分离所需成分，要保证较高的回收率，就必须对提取方法进行改进。

US6054584中报道了一种从鸦片中提取吗啡的方法，用碱性醇溶液提取鸦片，过滤后从滤液中除去醇，留下残余物；然后将残余物用pH值至少为11的碱性水溶液萃取，将碱性水溶液过滤以除去在水性萃取步骤之后残留的任何固体物质，然后与足量的盐搅拌以避免乳液形成，再用苯或甲苯萃取碱性水溶液或滤液，最后将碱性含水滤液的pH调节至pH 8.5至9.5，使吗啡沉淀并回收。该方法需要使用毒性较大的苯或甲苯，并且也未见将该方法用于从CPS中提取吗啡。

CN1597039A公布了一种使用阳离子交换树脂提取分离吗啡的方法，CPS或鸦片用水或含醇水溶液提取、过滤后，上阳离子交换树脂柱，经水洗后，再用氨水或其它碱性水溶液或含醇碱性水溶液进行洗脱，洗脱液经浓缩至小体积，调pH8.5～9.5，经结晶、过滤、干燥得吗啡。该方法所生产的吗啡碱含量最高可到91％，含量可达94％，但存在较明显缺点，即提取液在树脂吸附的环节极容易堵柱，很难大规模生产；其次，吗啡的解析效率低，往往需要巨大的碱液量才可以解析完全，最后碱性条件下浓缩时吗啡有明显的破坏；所以该法在小批量生产中虽然可以得到较高的收率和含量，但在生产中却很难应用。CN110698488A中公布了一种从罂粟壳中提取分离吗啡的方法，包括以下步骤：⑴对吗啡含量>0.5％的罂粟壳进行浸提，得到提取液；⑵所述提取液经沉降离心机或卧式螺旋离心机离心沉降后得到上柱液；⑶所述上柱液经大孔树脂或阴离子树脂吸附富集后，采用柱体积6～8倍的软化水洗脱，再采用4～12倍的体积浓度为0.5～5.0％的乙酸解析吸附柱，得到解析液；⑷所述解析液采用碱溶液调节pH值至8.5～9.5后，于15～25℃析晶。然而，树脂吸附法吸附选择性较差，仅能得到含量最高的吗啡成分，而无法回收可待因、蒂巴因等有效成分；同时树脂吸附存在吸附量较小且吸附时间长等缺点，导致该方法生产周期较长、所需设备占用空间大，大规模工业化生产应用困难。事实上，该文献报道该方法一个批次最多只能获得2Kg左右的吗啡。申请人的在先专利CN107304213B公布了一种利用色谱柱分离吗啡的方法，包括向罂粟提取物中加入极性溶剂萃取后过滤，滤液经填料为键合固定相的球形硅胶色谱柱分离，分别洗脱获得各种生物碱。该方法无论在收率和含量上都较其他现有技术大幅度提高，其中吗啡收率最高可达97.6％，含量可达98.87％。然而，该工艺在进一步放大时同样出现了吗啡等生物碱回收率下降以及生产效能不足、成本上升等问题。

因此，有必要开发更多工业化提取CPS以获得吗啡、可待因、蒂巴因等生物碱的方法。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种工业化CPS提取工艺，所述工艺能够大规模提取CPS中的吗啡、可待因、蒂巴因等生物碱，生产成本低，运行效率高。

本发明所述CPS提取工艺包括如下步骤：

1)提取步骤

将罂粟提取物(CPS)加入到提取溶剂中进行提取，然后加入助滤剂搅拌，过滤得到提取液；

2)过滤步骤

合并的提取液在5-15℃下冷藏4-16h，将其依次通过过滤组件进行过滤，所述过滤组件包括陶瓷膜过滤器和预柱过滤器，过滤后得到澄清提取液用于分离；

3)制备柱分离

将提取液采用制备色谱柱进行分离；洗脱得到含生物碱的馏分。

在一个实施方案中，步骤1)包括：

a.将提取溶剂加入到第一CPS提取罐中，加入罂粟提取物(CPS)，调节转速至30-60Hz，剪切提取10-40min，得到处理液；

b.将步骤a的一次处理液转入第二CPS提取罐，向提取罐中加入助滤剂，搅拌5-20min；

c.将步骤b的处理液转入烛式过滤器进行湿式过滤，收集清液得到一次提取液1；

d.将提取溶剂加入到第二CPS提取罐，将烛式过滤器中的滤渣进行二次提取，处理液再转入烛式过滤器进行湿式过滤，收集清液得到二次提取液1；

e.将提取溶剂加入到第二CPS提取罐，将烛式过滤器中的滤渣进行三次提取，处理液再转入烛式过滤器进行干式过滤，收集清液得到三次提取液1；

f.将二次提取液1加入到第一CPS提取罐中，加入罂粟提取物(CPS)，调节转速至30-60Hz，剪切提取10-40min，得到处理液；

g.将步骤f的处理液转入第二CPS提取罐，向提取罐中加入助滤剂，搅拌5-20min；

h.将步骤g的处理液转入烛式过滤器进行湿式过滤，收集清液得到一次提取液2；

i.将三次提取液1加入第二CPS提取罐，将烛式过滤器中的滤渣进行二次提取，处理液再转入烛式过滤器进行湿式过滤，收集清液得到二次提取液2；

j.将提取溶剂加入到第二CPS提取罐，将烛式过滤器中的滤渣进行三次提取，处理液再转入烛式过滤器进行干式过滤，收集清液得到三次提取液2；

k.再重复f-j步骤1-2次，套用二次提取液和三次提取液，将得到的所有一次提取液、最后一小批的二次提取液和三次提取液合并。

本发明步骤1)中，一个运行批次处理的CPS的量，取决于各罐体、过滤器、色谱柱的大小、提取效率、过滤效率以及分离效率等因素，优选的，一个批次处理的罂粟提取物的量为至少85Kg，优选至少170Kg、至少260Kg、至少350Kg；优选的，其不超过530Kg，不超过485Kg，不超过440Kg。折合纯吗啡，其可以为至少10Kg，优选至少20Kg、至少30Kg、至少40Kg；优选的，其不超过60Kg，不超过55Kg，不超过50Kg。

在一个实施方案中，所述CPS分成3-4次投料，每次投料量为等分数的0.8-1.2倍。优选的，每次投料量为等分数的0.9-1.1倍。更优选的，每次投料量为投料总量的1/3(3次投料时)或1/4(4次投料时)。

在CPS投料量大的情况下，常规搅拌时CPS难于混合均匀，提取效率不佳，因此新鲜CPS的首次提取需要进行高速剪切提取。因此，本发明中采用具有高速剪切功能的第一CPS提取罐进行高速剪切提取，从而保证第一次提取的效果。优选的，在40-50Hz下剪切提取20-30min。

而在加入助滤剂后进行的第二次和第三次提取中，由于助滤剂的存在，在高速剪切时会对搅拌头产生较大磨损，且实际测试表明此时剪切提取与搅拌提取效果相当，因此，本发明中采用具有搅拌功能的第二CPS提取罐进行搅拌提取，以减少设置损耗、降低成本。优选的，在第二CPS提取罐中的搅拌提取，转速为30-60Hz，时间为10-40min。更优选的，在40-50Hz下搅拌提取20-30min。

所述提取溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂选自酸性水溶液。优选的，所述极性溶剂选自0.1％-1％的甲酸水溶液、0.1％-1％的乙酸水溶液，进一步优选的，所述酸性水溶液的浓度为0.4％-0.6％。在使用酸性水溶液的情况下，与常规的醇提或醇-水提相比，能够在降温时析出部分杂质，从而提高纯化效果。

在一个实施方案，每次添加的新鲜提取溶剂的量(步骤a、d、e、j…)与待提取固体的体积质量比为3.5-5.5(L/kg)，优选为4-5(L/kg)。每次添加的新鲜提取溶剂的量可以相同，也可以不同，优选的，每次添加的新鲜提取溶剂的量可以相同。

优选的，在一个运行批次中，所使用的提取溶剂的总量与CPS的总量的体积质量比为5.25-9.20(L/kg)，优选为6.0-8.30(L/kg)。优选的，在一个运行批次中，所使用的提取溶剂的总量与CPS的总量的体积质量比为5.25-8.25(L/kg)，优选为6.0-7.5(L/kg)。

优选的，所述助滤剂选自硅藻土、珍珠岩、纤维素、石棉、石墨粉、锯屑、氧化镁、石膏、活性炭、酸性白土中的至少一种。更优选的，所述助滤剂选自硅藻土。助滤剂有吸附杂质和改善过滤效率的作用。

优选的，每次助滤剂的用量为CPS用量的10％-12.8％，优选10.5％-11％。助滤剂的用量过少会导致烛式过滤器压力上升过多，助滤剂的用量过多则会导致浪费，并导致部分生物碱也被吸附，从而降低了收率。

通过提取，CPS中的生物碱例如吗啡已绝大部分提取到提取液中。优选的，三次提取后的滤渣中吗啡的含量低于2.0％，优选低于0.5％。该滤渣作废弃物处理。

本发明中，烛式过滤器的使用对于过滤十分有效。此外，在滤渣量大的情况下，滤渣卸料的工作量大、滤渣不容易完全卸出，使用烛式过滤器能够容易地利用反吹将干式过滤的滤渣卸下，大大减少了操作量。

优选的，所述烛式过滤器中，滤布的规格为75-105μm，优选80-85μm。

本发明步骤2)中，优选的，合并提取液后在10-15℃下冷藏10-2h。通过冷藏使得提取液中的部分杂质析出，并经由后续的过滤工序除去，从而提高了色谱柱分离的效果，生物碱的收率和纯度得到改善。

本发明中，所述过滤组件优选依次包括袋式过滤器、陶瓷膜过滤器、预柱过滤器、袋式过滤器和折叠膜滤芯。更优选的，所述过滤组件依次包括10μm袋式过滤器、陶瓷膜过滤器、预柱过滤器、10μm袋式过滤器和0.45μm折叠膜滤芯。

本发明中，陶瓷膜过滤器的使用具有十分重要的作用，烛式过滤器过滤后提取液有明显颗粒，冷藏后也有杂质析出，此时单独使用预柱过滤器会很快堵塞，使得过滤无法进行，而使用袋式过滤器与不同规格滤芯的组合也无法克服堵塞问题，过滤效率低下。本发明意外发现，陶瓷膜过滤器能很好去除颗粒，并且具有高的过滤效率，过滤后的提取液澄清度改善明显，在经制备柱分离时生物碱出峰更为集中，分离效率更高，从而明显提高了吗啡等生物碱的收率和纯度。

本发明步骤2)中，优选的，所述制备色谱柱的填料为键合固定相的球形硅胶如C18填料。

优选的，所述填料在装柱前用60％-80％乙醇清洗，装柱后采用60％-80％乙醇和0.1％-1％甲酸水进行冲洗平衡。进一步优选的，所述填料在装柱前用70％乙醇清洗，装柱后采用70％乙醇和0.5％甲酸水进行冲洗平衡。

优选的，制备色谱柱分离时的流动相为乙醇浓度依次提高的甲酸水溶液。与乙醇-磷酸流动相相比，乙醇-甲酸水溶液的分离效果更好。优选的，所述乙醇的浓度为0.1％-25％，所述甲酸水溶液的浓度为0.1％-1％。更优选的，洗脱吗啡的流动相为0.1％-1％甲酸水溶液。

本发明的方法还包括：

4)处理含生物碱的馏分得到的生物碱产品。

本发明中，所述生物碱包括吗啡、可待因、蒂巴因中的至少一种，优选的包括吗啡。

所述含生物碱的馏分包括含吗啡的馏分、含可待因的馏分、含蒂巴因的馏分中的至少一种。

其中，从含吗啡的馏分获得吗啡产品的方法包括：将吗啡馏分pH值调节至8.5-9.5，降温至10℃以下进行结晶，分离固液后将所得晶体干燥。优选的，所述pH值为9.10±0.10，所述结晶温度为5-10℃。

优选的，调节pH值通过向其中加入碱实现。所述碱选自NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃中的至少一种。

本发明中，所述份数、比例、浓度在没有其他说明的情况下，均基于质量计算。

有益效果：

本发明涉及一种CPS的工业化提取工艺。本发明通过对工业化CPS提取工艺中的关键步骤进行改进，特别是发现对提取液进行冷藏及合适过滤，能够有效改善生物碱产品特别是吗啡的回收率和纯度，使得一个批次可处理的CPS折纯吗啡多达40Kg以上，具有生产效率高、成本低，三废排放量减少、单体生物碱的回收率高、产品纯度高等优点，因此是一种高效可行的CPS工业化提取工艺。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1是本发明示意性工艺的流程图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：

1.提取工艺步骤

a.将400L 0.5％甲酸水加入到第一CPS提取罐中，加入88.0Kg的CPS粉(折纯吗啡为10.0Kg)，调节转速至40-50Hz，剪切提取20-30min，得到处理液；

b.将步骤a的处理液转入第二CPS提取罐，向提取罐中加入30Kg硅藻土，搅拌10分钟；

c.将步骤b的处理液转入烛式过滤器进行过滤，收集清液得到一次提取液1；

d.将400L 0.5％甲酸水加入第二CPS提取罐，将残渣从烛式过滤器中冲洗至第二CPS提取罐，调节转速至40-50Hz，搅拌提取20-30min，得到处理液转入烛式过滤器进行过滤，收集清液得到二次提取液1；

e.将400L 0.5％甲酸水加入第二CPS提取罐，将残渣从烛式过滤器中冲洗至第二CPS提取罐，调节转速至40-50Hz，搅拌提取20-30min，得到处理液转入烛式过滤器进行过滤，收集清液得到三次提取液1，滤渣中吗啡含量0.30％，作废弃物处理；

f.将二次提取液1加入到第一CPS提取罐中，加入88.0Kg的CPS粉(折纯吗啡为10.0Kg)，调节转速至40-50Hz，剪切提取20-30min，得到处理液；

g.将步骤f的处理液转入第二CPS提取罐，向提取罐中加入30Kg硅藻土，搅拌10分钟；

h.将步骤g的处理液转入烛式过滤器进行过滤，收集清液得到一次提取液2；

i.将三次提取液1加入第二CPS提取罐，将残渣从烛式过滤器中冲洗至第二CPS提取罐，调节转速至40-50Hz，搅拌提取20-30min，得到处理液转入烛式过滤器进行过滤，收集清液得到二次提取液2；

j.将400L0.5％甲酸水加入第二CPS提取罐，将残渣从烛式过滤器中冲洗至第二CPS提取罐，调节转速至40-50Hz，搅拌提取20-30min，得到处理液转入烛式过滤器进行过滤，收集清液得到三次提取液2，滤渣中吗啡含量0.28％，作废弃物处理；

k.再重复f-j步骤两次，将得到的四个一次提取液、最后一小批的二次提取液和三次提取液合并；后两次的滤渣中吗啡含量分别为0.25％和0.31％，作废弃物处理；

2.过滤步骤

合并提取液后在10℃下冷藏12h，再将其依次通过10μm袋式过滤器、陶瓷膜过滤器、预柱过滤器、10μm袋式过滤器和0.45μm折叠膜滤芯，过滤后得到澄清提取液用于分离；

3.制备柱分离

制备柱规格：800mm*1200mm(装填柱高约650mm)

填料种类：200-300目球形硅胶，C18填料

填料装填量：220Kg

装柱前采用70％乙醇清洗填料，装柱后采用70％乙醇和0.5％甲酸水进行冲洗平衡

上样浓度：15mg/ml

运行条件如下表1所示：

表1：

项目	倍数	量	运行速度	运行时间
					装柱	1	220Kg
上样	2	440L	25L/min	18min
					0.5％甲酸水溶液	4	880L	32L/min	27.5min
11％乙醇和0.5％甲酸水溶液	3	660L	32L/min	20.6min
					25％乙醇和0.5％甲酸水溶液	5	1100L	32L/min	34.4min
70％乙醇和0.5％甲酸水溶液	4	880L	32L/min	27.5min
					0.5％甲酸水溶液	3	660L	32L/min	20.6min

运行情如下表2所示：

表2：

编号	时间	馏分
			1	0.50-9.00	废液
2	9.00-24.00	吗啡
			3	24.00-27.00	废液
4	27.00-46.00	可待因
			5	46.00-60.00	废液
6	60.00-69.00	蒂巴因
			7	69.00-	废液

分别收集合并含吗啡馏分、含可待因馏分和含蒂巴因馏分；

4.馏分处理工艺

1)吗啡结晶方法

将吗啡馏分转入结晶罐中，用NaOH调节pH值至9.10±0.10，降温至5-10℃进行结晶，养晶2h以上进行离心，离心后固体吗啡进行干燥，得到吗啡38.40Kg，纯度为98.71％，收率为94.85％；

2)可待因的制备工艺

将可待因馏分合并后浓缩至黄色油状物，室温下用无水乙醇溶解后，滴加丙酮至无白色固体析出，抽滤，收集滤饼，干燥得白色固体可待因2.35Kg，纯度为99.20％，收率为84.50％；

3)蒂巴因的分离工艺步骤

将蒂巴因馏分合并后减压浓缩至接近全干，转入结晶罐，用5％乙醇和0.5％磷酸水(3∶2)溶解后，0℃下搅拌过夜，有大量类白色固体析出，抽滤，收集滤饼，干燥得白色固体蒂巴因1.01Kg，纯度为99.14％，收率为76.65％。

对比例1：

按照实施例1进行，区别在于步骤1的第一CPS提取罐采用转速为20-25Hz的低速剪切提取，结果，吗啡收率为84.23％，纯度为98.33％。

对比例2：

按照实施例1进行，区别在于步骤1只进行一次剪切提取，即将步骤c的一次提取液直接转入步骤2，结果，吗啡收率为80.44％，纯度为99.04％。

对比例3：

按照实施例1进行，区别在于步骤2未冷藏而直接过滤，结果，吗啡收率为88.25％，纯度为98.14％。

对比例4：

提取步骤与实施例1相同地进行，区别在于第二次和第三次提取均在第一CPS提取罐进行高速剪切。结果，与实施例1相比，提取效果相差不大，但硅藻土对搅拌头的磨损较大，搅拌头轴承损坏周期短。

对比例5：

1.与实施例1相同，过滤步骤改为仅预柱过滤，预柱压力升高快，不能完成1批次的生产。

2.与实施例1相同，过滤步骤改为依次通过10μm袋式过滤器、1μm折叠膜滤芯、预柱过滤器、10μm袋式过滤器和0.45μm折叠膜滤芯，结果1μm折叠膜滤芯及预柱压力升高较快，无法连续过滤，预柱填料使用周期为使用1-2批次。

与对比例5不同，本发明实施例的过滤组件结果可以实现连续过滤，预柱填料使用周期能够延长至使用10-15批次。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (6)

1.一种CPS提取工艺，包括如下步骤：

1）提取步骤

将罂粟提取物CPS加入到提取溶剂中进行提取，然后加入助滤剂搅拌，过滤得到提取液；

其包括，a. 将提取溶剂加入到第一CPS提取罐中，加入罂粟提取物CPS，调节转速至30-60Hz，剪切提取10-40min，得到处理液；

b. 将步骤a的一次处理液转入第二CPS提取罐，向提取罐中加入助滤剂，搅拌5-20min；

c. 将步骤b的处理液转入烛式过滤器进行湿式过滤，收集清液得到一次提取液1；

d.将提取溶剂加入到第二CPS提取罐，将烛式过滤器中的滤渣进行二次提取，处理液再转入烛式过滤器进行湿式过滤，收集清液得到二次提取液1；

e.将提取溶剂加入到第二CPS提取罐，将烛式过滤器中的滤渣进行三次提取，处理液再转入烛式过滤器进行干式过滤，收集清液得到三次提取液1；

f. 将二次提取液1加入到第一CPS提取罐中，加入罂粟提取物CPS，调节转速至30-60Hz，剪切提取10-40min，得到处理液；

g. 将步骤f的处理液转入第二CPS提取罐，向提取罐中加入助滤剂，搅拌5-20min；

h. 将步骤g的处理液转入烛式过滤器进行湿式过滤，收集清液得到一次提取液2；

i. 将三次提取液1加入第二CPS提取罐，将烛式过滤器中的滤渣进行二次提取，处理液再转入烛式过滤器进行湿式过滤，收集清液得到二次提取液2；

j. 将提取溶剂加入到第二CPS提取罐，将烛式过滤器中的滤渣进行三次提取，处理液再转入烛式过滤器进行干式过滤，收集清液得到三次提取液2；

k. 再重复f-j步骤1-2次，套用二次提取液和三次提取液，将得到的所有一次提取液、最后一小批的二次提取液和三次提取液合并；

其中，所述提取溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂选自酸性水溶液中的至少一种；每次添加的新鲜提取溶剂的量与待提取固体的体积质量比为3.5-5.5L/kg；

2）过滤步骤

合并的提取液在5-15℃下冷藏4-16h，将其依次通过过滤组件进行过滤，所述过滤组件依次包括袋式过滤器、陶瓷膜过滤器、预柱过滤器、袋式过滤器和折叠膜滤芯，过滤后得到澄清提取液用于分离；

3）制备柱分离

将提取液采用制备色谱柱进行分离；洗脱得到含生物碱的馏分；制备色谱柱分离时的流动相为乙醇浓度依次提高的甲酸水溶液；所述乙醇的浓度为0.1％-25％，所述甲酸水溶液的浓度为0.1％-1％；

其中，所述提取工艺的一个批次处理的罂粟提取物的量为至少85Kg且不超过530Kg；折合纯吗啡，其为至少10Kg且不超过60Kg。

2.根据权利要求1所述的提取工艺，其特征在于，每次添加的新鲜提取溶剂的量与待提取固体的体积质量比为4-5 L/kg。

3.根据权利要求1所述的提取工艺，其特征在于，步骤2）中，所述过滤组件依次包括10μm袋式过滤器、陶瓷膜过滤器、预柱过滤器、10μm袋式过滤器和0.45μm折叠膜滤芯。

4.根据权利要求1所述的提取工艺，其特征在于，步骤3）中，洗脱吗啡的流动相为0.1%-1%甲酸水溶液。

5.根据权利要求1所述的提取工艺，其特征在于，所述提取工艺还包括：

4）处理含生物碱的馏分得到的生物碱产品。

6.根据权利要求5所述的提取工艺，其特征在于，将吗啡馏分pH值调节至8.5-9.5，降温至10℃以下进行结晶，分离固液后将所得晶体干燥。

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