CN115054617B - 一种治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物及其应用 - Google Patents
一种治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物及其应用，所述益生菌组合物包括：短双岐杆菌BBR－15、婴儿双歧杆菌BBI－61、长双歧杆菌JBLC－141、嗜酸乳杆菌JYLA－16、干酪乳杆菌JYLA－132、瑞士乳杆菌BNCC－187926、植物乳杆菌JYLP－002、罗伊氏乳杆菌JYLB－131、鼠李糖乳杆菌JYLB－005和嗜热链球菌JYST－026。所述益生菌组合物中每种菌的重量份相同。本发明还提供含有上述益生菌组合物的精准菌群移植胶囊。本发明相比常规粪菌移植，能更精确定量，更容易规范制作，更方便使用，更精准选择菌种；使用在肠道崩解的胶囊壳包装，使益生菌在胃内不被消化吸收，能到达结肠起作用；对于腹泻型肠易激综合征有很好的疗效，并且能改善IBS患者的生活质量及焦虑抑郁情况。
Description
技术领域
本发明涉及医学技术领域，具体涉及一种治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物及其应用。
背景技术
肠易激综合征(Irritablebowelsyndrome,IBS)是以腹痛、腹部不适、排便习惯改变或大便性状改变为主要表现的肠道应激反应综合征，全球患病率为10％-20％，近年来被认为人类发病率最高的一种全球性功能性疾病。肠易激综合征属多因素疾病，其病因、病理生理学机制较为复杂，发病因素包括肠道菌群失调、小肠细菌过度生长、肠道动力异常、肠道高敏感、肠道分泌吸收功能异常、肠道屏障功能破坏、肠道黏膜免疫异常、脑肠轴异常等，目前尚无有效的治疗方法。IBS给个人带来很大影响，病程迁延反复，严重影响患者的工作、学习和生活，降低患者的生命质量，造成极大的心理及经济负担。因此，积极寻找新的IBS治疗方法具有重大意义。
近年来发现IBS的发病与肠道菌群失调相关。临床上采用益生菌治疗IBS已取得了一定的疗效。一种新兴的治疗方式，“粪菌移植”(Fecal microbiota transplantation，FMT)，是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。目前，“粪菌移植”已成为治疗复发性难辨梭菌感染(CDI)的一个安全而有效的方法，并已经被写入了美国的临床应用指南。
Andrews等发表的一项长期随访研究显示，45名慢性严重便秘的患者接受了经结肠镜途径的粪菌移植加第二天粪菌液灌肠治疗，其中40名患者(占69％)在粪菌移植后不久症状得到缓解，包括排便情况改善，没有出现腹胀和腹痛，并且在随后9～19个月的随访中，有18名患者排便恢复正常。2013年Pinn等关于“粪菌移植”治疗难治性IBS的研究中，13名患者(9名IBS-D，3名IBS-C，1名IBS-M)接受了“粪菌移植”治疗后，其中50％的患者症状缓解。虽然以上研究初步提示了“粪菌移植”对于IBS可能的治疗作用，但是用作FMT治疗的粪菌就当前的认识几乎无法为这种微生物群体提供确切的定量数据或定植量化指标，且不同供体提供的样本差异性较大，因此，粪菌在制备、标准型和质量控制方面很难达到符合的标准。因此，亟需针对IBS患者的粪便改变情况精准的给与肠道菌群的补充，才能“实现对IBS患者群体的精准治疗。
发明内容
有鉴于此，为了克服现有技术的不足，本发明提供一种治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物及其应用，通过服用所述组合物制备的药物培养需精准补充的菌并量化给与IBS患者。
本发明提供的治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物由如下重量份的组分组成：20－26份短双岐杆菌BBR－15、25－30份婴儿双歧杆菌BBI－61、24－29份长双歧杆菌JBLC－141、19－28份嗜酸乳杆菌JYLA－16、23－26份干酪乳杆菌JYLA－132、22－30份瑞士乳杆菌BNCC－187926、18－26份植物乳杆菌JYLP－002、21－27份罗伊氏乳杆菌JYLB－131、25－31份鼠李糖乳杆菌JYLB－005和17－26份嗜热链球菌JYST－026。
上述益生菌组合物的制备方法为每种菌称取所述重量份后混匀制得。
本发明所述益生菌组合物的筛选方法，所述方法包括1)从双歧杆菌属和乳酸杆菌属菌种中筛选；2)获得主要应用于腹泻的菌种：婴儿双歧杆菌，长双歧杆菌，短双歧乳杆菌，嗜酸乳杆菌，干酪乳杆菌，植物乳杆菌，鼠李糖乳杆菌，瑞士乳杆菌，罗伊氏乳杆菌或嗜热链球菌；3)排除主要应用于便秘或他疾病的菌种：青春双歧杆菌，乳双歧杆菌，两岐双歧杆菌，副干酪乳杆菌，保加利亚乳杆菌；4)纳入具有调节免疫功能的菌种：短双歧杆菌，婴儿双歧杆菌，长双歧杆菌，瑞士乳杆菌，罗伊氏乳杆菌，植物乳杆菌或嗜热链球菌；5)获得上述益生菌组合物。
本发明还提供上述的益生菌组合物在制备治疗腹泻型肠易激综合征中的应用。
本发明还提供一种治疗腹泻型肠易激综合征的精准菌群移植胶囊，所述精准菌群移植胶囊包括：结肠溶肠溶胶囊壳和其内的益生菌，所述益生菌由如下重量份的组分组成：20－26份短双岐杆菌BBR－15、25－30份婴儿双歧杆菌BBI－61、24－29份长双歧杆菌JBLC－141、19－28份嗜酸乳杆菌JYLA－16、23－26份干酪乳杆菌JYLA－132、22－30份瑞士乳杆菌BNCC－187926、18－26份植物乳杆菌JYLP－002、21－27份罗伊氏乳杆菌JYLB－131、25－31份鼠李糖乳杆菌JYLB－005和17－26份嗜热链球菌JYST－026。
上述精准菌群移植胶囊的制备方法为：每种菌称取所述重量份后混匀，装入结肠溶肠溶胶囊壳内。
上述精准菌群移植胶囊的应用方法：每个所述胶囊中益生菌总量为250mg－500mg，服用剂量为每天1－2次，每次2－4粒所述胶囊。
优选为，每个所述胶囊中益生菌总量为500mg，服用剂量为每天1次，每次4粒所述胶囊，所述服用时间为每日早餐前。
IBS发病因素众多，涉及复杂的脑-肠轴、免疫系统和肠道微生态之间的互相作用。其病理生理学改变包括肠道蠕动异常，内脏高敏感性，肠道细菌感染后状态，食物过敏及肠道微生态改变等。肠道微生态失调和IBS患者的免疫、运动及神经等特征变化相关，越来越多的证据表明，IBS是一种免疫-炎症模式的胃肠道疾病。而目前关于IBS患者的肠道微生态变化有以下5个较为一致的结论：1)肠道中优势微生物群数量显著降低；2)肠道微生物群多样性以及微生态稳定性遭到破坏而下降；3)肠道主要菌群代表如乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少，而大肠菌群和拟杆菌属数量增加；4)腹泻型IBS较便秘型IBS患者的肠道微生群结构改变和数量变化更明显；5)腹泻型IBS与炎症性肠病及其他腹泻型疾患的肠道微生物群落的组成和数量改变具有一定相同之处。
目前治疗肠易激综合征的主要方法包括止泻药、解痉药、抗抑郁药以及改善肠道微生态治疗等。而本申请人前期自行创制的“粪菌胶囊”在粪菌的人性化获取、移植菌群的数量、移植的流程、有效减少细菌死亡等方面已进行了一系列标准化建设，显著提高了粪菌分离效率及使用的方便性，扩大了其使用范围，因而为本发明“精准菌群移植”的制备和推广应用打下坚实基础。据目前可查文献资料，“精准菌群移植”治疗IBS在国内外尚未有开展此方面的临床随机对照研究。
因此将“精准菌群移植”用于IBS具有比常规的粪菌移植更好的应用前景，且较传统的药物治疗方式，具有服用方便，无明显毒副反应的优势，用于肠易激综合征的防治，可望显著改善患者的生活质量。
本发明的可治疗腹泻型肠易激综合征患者的精准移植胶囊，能够精准量化制作。
精准移植胶囊(腹泻型)所含益生菌组成：
基于多数研究显示，IBS患者主要与正常人之间的菌群差异主要表现在：肠道主要菌群代表如乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少，而大肠菌群和拟杆菌属数量增加。本发明拟主要补充乳酸杆菌和双歧杆菌属的菌群。所以根据《我国批准的益生菌菌种名单》目录中的双歧杆菌属和乳酸杆菌属菌种进行筛选。
筛选出主要应用于腹泻的菌种：婴儿双歧杆菌，长双歧杆菌，短双歧乳杆菌，嗜酸乳杆菌，干酪乳杆菌，植物乳杆菌，鼠李糖乳杆菌，瑞士乳杆菌，罗伊氏乳杆菌，嗜热链球菌。
Fuqiang Yuan等人纳入了5项使用含有婴儿双歧杆菌的益生菌治疗IS的随机对照试验进行荟萃分析显示，结果表明含婴儿双歧杆菌的复合益生菌能有效治疗IBS，且无明显不良反应。瑞士乳杆菌和鼠李糖乳杆菌补充剂能显著减少抗生素相关腹泻样排便的持续时间。长双歧杆菌能明显改善腹泻型IBS患者的抑郁情绪，改善生活质量。嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、嗜热链球菌可改善IBS患者的肠道症状和生活质量。
排除主要应用于便秘及其他疾病的菌种：青春双歧杆菌，乳双歧杆菌，两岐双歧杆菌，副干酪乳杆菌，保加利亚乳杆菌。
纳入具有调节免疫功能的菌种：短双歧杆菌，婴儿双歧杆菌，长双歧杆菌，瑞士乳杆菌，罗伊氏乳杆菌，植物乳杆菌，嗜热链球菌。有明确的证据表明短乳杆菌具有很强的免疫调节特性，Jianjun Ren等人的研究表明短双歧杆菌主要通过抑制Th2反应来恢复Th1/Th2平衡。而婴儿双歧杆菌能够减少系统性促炎生物标志物的能力，能使INF-α在慢性疲劳综合征和银屑病中降低，IL-6在溃疡性结肠炎和慢性疲劳综合征中降低。据报道罗伊氏乳杆菌可以防止氧化应激并抑制肠道内氧化产物的增加。瑞士乳杆菌可控制肠道菌群并增强婴儿的免疫系统，可抑制免疫细胞增殖和促炎细胞因子(IL-6和IL-1β)的产生。长双歧杆菌可调节小鼠Tand B细胞增殖并抑制Th1(IL-2，IFN-γ)/Th2(IL-4，IL-10)细胞因子失衡和免疫细胞因子的产生。嗜热链球菌可调节免疫炎症因子，究表明这种细菌只能到达小肠的上半部，而不像双歧杆菌那样可以去到结肠，而耐酸的胶囊壳可帮助嗜热链球菌到达结肠部分，从而发挥抑制炎症因子的作用。
最后得到最终的益生菌菌种组合治疗腹泻型肠易激综合征：短双岐杆菌BBR-15、婴儿双歧杆菌BBI-61、长双歧杆菌JBLC-141、嗜酸乳杆菌JYLA-16、干酪乳杆菌JYLA-132、瑞士乳杆菌BNCC-187926、植物乳杆菌JYLP-002、罗伊氏乳杆菌JYLB-131、鼠李糖乳杆菌JYLB-005、嗜热链球菌JYST-026；这些菌株菌于2019年6月7日保存于陆军特色医学中心消化内科实验室-80℃冰箱里。
选用胶囊壳：结肠溶肠溶胶囊壳；含量：每粒胶囊总共含菌500mg，每种菌种约50mg；4.用法用量：每天1次，早餐前4粒；用途：用于治疗腹泻型肠易激综合征；保存方法：冷藏保存。
本发明的有益效果在于：
1.比常用益生菌制剂含有更多的益生菌，并且是专门治疗腹泻的菌种。
2.相比常规粪菌移植，能更精确定量，更好规范制作，更方便的使用方法，更精准选择菌种，
3.使用在肠道崩解的胶囊壳包装，使益生菌在胃内不被消化吸收，能到达结肠起作用。
4.对于腹泻型肠易激综合征有很好的疗效，并且能改善IBS患者的生活质量及焦虑抑郁情况。
5.能够改善腹泻患者肠道菌群中乳杆菌的丰度。
附图说明
图1为本发明技术路线图；
图2为本发明效果验证流程图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行详细说明，需要理解的是，下述实施例仅作为解释和说明，不以任何形式限制本发明的范围。下述实施方式中，未特别说明的生物化学试剂均为本领域常规试剂，可以按照本领域常规方法配制而得或商购获得，规格为实验室纯级即可。
实施例1：
治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物
购买获得并称取如下重量份的益生菌：26份短双岐杆菌BBR－15、27份婴儿双歧杆菌BBI－61、28份长双歧杆菌JBLC－141、26份嗜酸乳杆菌JYLA－16、23份干酪乳杆菌JYLA－132、24份瑞士乳杆菌BNCC－187926、25份植物乳杆菌JYLP－002、22份罗伊氏乳杆菌JYLB－131、21份鼠李糖乳杆菌JYLB－005和17份嗜热链球菌JYST－026。
上述益生菌混匀后装入结肠溶肠溶胶囊壳内。每个所述胶囊中益生菌总量为250mg，服用剂量为每天2次，每次2粒所述胶囊。
实施例2：
治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物
购买获得并称取如下重量份的益生菌：20份短双岐杆菌BBR－15、25份婴儿双歧杆菌BBI－61、29份长双歧杆菌JBLC－141、19份嗜酸乳杆菌JYLA－16、26份干酪乳杆菌JYLA－132、30份瑞士乳杆菌BNCC－187926、18份植物乳杆菌JYLP－002、27份罗伊氏乳杆菌JYLB－131、31份鼠李糖乳杆菌JYLB－005和26份嗜热链球菌JYST－026。
上述益生菌混匀后装入结肠溶肠溶胶囊壳内。每胶囊益生菌总量为500mg，服用剂量为每天1次，每次4粒。每日早餐前服用。
实施例3：
购买获得：短双岐杆菌BBR－15、婴儿双歧杆菌BBI－61、长双歧杆菌JBLC－141、嗜酸乳杆菌JYLA－16、干酪乳杆菌JYLA－132、瑞士乳杆菌BNCC－187926、植物乳杆菌JYLP－002、罗伊氏乳杆菌JYLB－131、鼠李糖乳杆菌JYLB－005和嗜热链球菌JYST－026。
上述益生菌每种菌称取相同重量后混匀，装入结肠溶肠溶胶囊壳内。每胶囊益生菌总量为500mg，服用剂量为每天1次，每次4粒。每日早餐前服用。
试验例：
参照国际医药法规协和会制定的良好临床操作规范，通过了陆军军医大学陆军特色医学中心人体研究伦理委员会的审查，并在该伦理委员会监督下完成。该研究按照操作指导完成。本研究的实验方案和受试者知情同意书等材料都在研究开始之前得到伦理委员的批准(伦理审查批号：2019第97号)。
参与本研究的患者符合以下条件：
(1)入选标准
A.男性或女性，年龄18～75岁。
B.符合肠易激综合征罗马IV的诊断标准，明确诊断为肠易激综合征腹泻型(IBS-D)患者。
C.确诊为IBS6个月以上，曾经使用过常规药物治疗，无明显疗效或反复发作。
D.无并发其他严重疾患，无精神疾患，具有正常沟通能力。
E.签署知情同意，同意参加本项研究。
F:1个月内未使用抗生素和益生菌。
本研究拟招募肠易激综合征(腹泻型)患者70名，实际招募肠易激综合征(腹泻型)患者70名，共64名完成实验，其中6名中途退出实验，全部来自陆军军医大学陆军特色医学中心。
根据筛选标准招募符合《功能性胃肠病罗IV》诊断标准肠易激综合征(腹泻型)患者。符合条件的受试者签署知情同意书后入组，随机分为本发明精准移植胶囊(益生菌组)和对照组(粪菌移植组)。符合入组条件者，将对患者进行洗脱期一周，即停用所有在使用的肠易激综合征所有相关药物。洗脱期结束后，对受试者进行肠易激综合征严重程度评测(IBS-SSS)评分、腹痛程度评分、大便性状、次数记录、QoL评分、焦虑抑郁量表(PHQ9、GAD7、SAS、SDS)，同时记录受试者的人口资料，病史以及药物治疗情况。
干预期共1个月，期间每天服用由10种益生菌菌粉所组成的本发明精准菌群移植胶囊或粪菌移植胶囊，干预期受试者能正常饮食，但不能使用同类益生菌制剂药物。随访时间3个月，患者将于第一次移植后2、4、8、12周进行随访。试验结束，患者将接受全面的检查以评估“精准菌群移植胶囊”的疗效和安全性。
根据图2所示方案纳入70名腹泻型IBS患者，使用精准移植胶囊(腹泻型)和标准粪菌移植前后的相关症状指标如表1、2、3所示：精准移植胶囊对于腹泻型肠易激综合征的患者症状的严重程度的改善与粪菌移植胶囊(即标准粪菌移植)相比没有明显差异(表1)。其他相关IBS的症状对比中发现，精准移植胶囊在治疗和随访过程中对于患者的大便性状和腹痛症状改善明显比粪菌移植胶囊更有效(表2)。在改善患者生活质量和焦虑抑郁程度方面，两种药物也没有明显的差异(表3)。综合而言，精准移植胶囊(腹泻型)在治疗腹泻型肠易激综合征上，与粪菌移植胶囊的疗效相当，并且在改善患者的大便性状和腹痛症状方面比常规粪菌移植更有效。
表1：IBS-SSS评分变化:分数下降50分为有效
表2：IBS症状变化
表3：生活质量量表及焦虑抑郁量表评分变化
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (5)
1.一种治疗腹泻型肠易激综合征的益生菌组合物，其特征在于，由如下重量份的组分组成：15-40份短双岐杆菌BBR-15、25-30份婴儿双歧杆菌BBI-61、20-32份长双歧杆菌JBLC-141、19-34份嗜酸乳杆菌JYLA-16、18-26份干酪乳杆菌JYLA-132、16-30份瑞士乳杆菌BNCC-187926、18-26份植物乳杆菌JYLP-002、21-37份罗伊氏乳杆菌JYLB-131、22-37份鼠李糖乳杆菌JYLB-005和17-36份嗜热链球菌JYST-026。
2.根据权利要求1所述的益生菌组合物的制备方法，其特征在于，每种菌称取所述重量份后混匀制得。
3.根据权利要求1所述的益生菌组合物在制备治疗腹泻型肠易激综合征药物中的应用。
4.一种治疗腹泻型肠易激综合征的精准菌群移植胶囊，其特征在于，所述精准菌群移植胶囊包括：结肠溶肠溶胶囊壳和其内的益生菌，所述益生菌由如下重量份的组分组成：15-40份短双岐杆菌BBR-15、25-30份婴儿双歧杆菌BBI-61、20-32份长双歧杆菌JBLC-141、19-34份嗜酸乳杆菌JYLA-16、18-26份干酪乳杆菌JYLA-132、16-30份瑞士乳杆菌BNCC-187926、18-26份植物乳杆菌JYLP-002、21-37份罗伊氏乳杆菌JYLB-131、22-37份鼠李糖乳杆菌JYLB-005和17-36份嗜热链球菌JYST-026。
5.根据权利要求4所述的精准菌群移植胶囊的制备方法，其特征在于，每种菌称取所述重量份后混匀，装入结肠溶肠溶胶囊壳内。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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