CN115040689A - 一种高流动性羟基磷灰石纳米材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高流动性羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，本发明公开了一种温敏凝胶填充剂的制备方法，方案中通过聚乙二醇、丙交酯和乙交酯交联共聚以形成温敏凝胶，为提高凝胶的强度，方案中引入了预聚凝胶，预聚凝胶由明胶和羟乙基纤维素交联形成，该步骤的目的是，一方面预聚凝胶的引入能够提高温敏凝胶的强度，另一方面，氯化锶、氯化镁、氯化锌等组分复配，其不仅保证了温敏凝胶的抗菌效果，避免其发生炎症，另一方面也能够提高温敏凝胶的生物相容性，提高细胞在其表面的粘附和增殖，当凝胶注射填充后，其能够保证较优异的内部填充修复效果。
Description
技术领域
本发明涉及温敏凝胶技术领域，具体为一种高流动性羟基磷灰石纳米材料及其制备方法。
背景技术
近年来注射类填充剂成了美容医学里不可缺少的一部分，现在市场上填充剂种类繁多。注射类填充剂发展很快，现如今的注射类填充剂的疗效持久但无永久性，耐受性高，美容效果精致而自然，并且在发生不良手术结局时具有可逆性，但实际注射填充剂的填充效果一般，无法满足实际需求，且易引起皮肤表面刺激和不良反应。
基于以上情况，我们公开了一种高流动性羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，以解决该技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高流动性羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于氯化钙溶液中浸泡15-20s，取出后烘干，再置于磷酸氢二钠溶液中浸泡15-20s，取出后烘干，重复步骤2-3次，得到预处理碳微球；
(2)取磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌20-30min，再在25-30℃下搅拌10-15h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，升温至150-160℃，保温处理10-12h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；
(3)取中空羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散20-30min，加入KH-550、无水乙醇和去离子水的混合液，氢氧化钠调节pH至10，60-70℃下反应7-8h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；
取物料A、二甲苯溶解，超声分散20-30min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2-3h，反应时间为130-140℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应18-20h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；
取接枝羟基磷灰石，置于含有生长因子的溶液中浸泡20-30min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。
较优化的方案，步骤(1)中，所述氯化钙溶液的浓度为0.1mol/L，磷酸二氢钠溶液的浓度为0.02mol/L；所述模板碳微球、氯化钙溶液、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4：4。
较优化的方案，步骤(2)中，中空羟基磷灰石制备时钙、磷摩尔比为1.67；所述环己烷六羧酸的浓度为3-5mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5；步骤(3)中，所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子中的任意一种或两种混合。
较优化的方案，步骤(2)中，高温去除模板碳微球的具体步骤为：以1-2℃/min的升温速率依次升温至300-310℃，保温处理1-2h，升温至450-460℃，保温处理1-2h，再升温至550-560℃，保温处理2-3h。
较优化的方案，步骤(1)中，所述模板碳微球的制备步骤为：取无水葡萄糖和去离子水，混合均匀，得到混合液；将混合液转移至反应釜中，升温至140-150℃，保温处理12-14h，冷却，反应结束后过滤洗涤，真空干燥，得到碳微球；
取碳微球，加入盐酸、无水乙醇混合液，超声分散10-20min，振荡30-40h，抽滤洗涤，真空干燥，得到模板碳微球。
较优化的方案，所述碳微球与盐酸、无水乙醇混合液的质量比为1：4。
较优化的方案，根据以上任意一项所述的一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法制备的羟基磷灰石纳米材料。
较优化的方案，一种温敏凝胶填充剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：取聚乙二醇，置于120-130℃油浴下真空除水2-3h，加入丙交酯和乙交酯，加入甲苯和辛酸亚锡，120-130℃氮气环境下反应20-24h，反应后4℃冷水溶解，并加热至70-80℃下纯化，冻干，得到温敏凝胶；
S2：取亲水单体和去离子水，搅拌10-12h，得到预聚凝胶；取氯化锶、氯化镁、氯化锌混合，去离子水溶解，得到溶液B；
取温敏凝胶和PBS溶液混合，得到凝胶液，加入预聚凝胶、溶液B和透明质酸，搅拌20-30min，加入权利要求7所述的羟基磷灰石纳米材料、胶原蛋白粉和羧甲基纤维素钠，4℃下混合搅拌20-24h，得到所述凝胶填充剂。
较优化的方案，步骤S1中，所述聚乙二醇、丙交酯和乙交酯的摩尔比为1：6：3。
较优化的方案，步骤S2中，所述凝胶液、预聚凝胶、溶液B的质量比为2：1：1；所述羟基磷灰石纳米材料、胶原蛋白粉、羧甲基纤维素钠的质量比为3：1：2，所述羟基磷灰石纳米材料为凝胶填充剂用量的6wt％；所述透明质酸为凝胶填充剂用量的5wt％；所述亲水单体包括质量比为1：1的明胶和羟乙基纤维素。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：
本发明公开了一种高流动性羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，方案中制备了一种负载有生长因子的纳米羟基磷灰石材料，在制备时通过无水葡萄糖制备碳微球，以碳微球作为羟基磷灰石的模板，在碳微球表面水热反应形成羟基磷灰石，高温去除碳模板以制备得到中空的羟基磷灰石，该步骤的目的是为了提高羟基磷灰石的比表面积和负载能力，以提高其后续负载生长因子的效果。
在制备中空羟基磷灰石时，方案先将模板碳微球浸泡至氯化钙溶液中，提拉烘干后浸泡至磷酸氢二钠溶液中，浸渍后烘干，重复该步骤2-3次，该步骤目的是为了在模板碳微球表面形成一层过渡晶层，能够为后续羟基磷灰石的生长提供成核位点，从而提高后续的羟基磷灰石沉积效果。
同时，在水热反应生成羟基磷灰石时，本方案引入了环己烷六羧酸，通过环己烷六羧酸来调控模板碳微球表面的羟基磷灰石形态，此时方案中限定“环己烷六羧酸的浓度为3-5mM”，在该浓度下，模板碳微球表面的羟基磷灰石呈现为圆润的绒面，在保证其具体较优异比表面积的同时，使其表面圆润，在后续添加至凝胶填充剂中时能够降低其对组织的刺激性，且填充后效果自然。
在该方案基础上，为进一步提高羟基磷灰石在温敏凝胶中的分散性和流动性，本申请对其浸泡至KH-550中，在其表面接枝氨基，再利用氨基引发丙交酯开环聚合，以在其表面接枝丙交酯，该步骤的目的是，一方面该步骤能够提高羟基磷灰石的分散性能，使其在后续的温敏凝胶中均匀分散开，避免其发生团聚，从而保证填充剂填充后不会出现硬块、硬结；另一方面，在其表面接枝丙交酯，也能够提高羟基磷灰石与温敏凝胶的相容性。
进一步的，方案将羟基磷灰石置于含有生长因子的溶液中浸泡，使其表面负载生长因子，生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子中的任意一种或两种混合，在凝胶填充后能够促进皮肤内部细胞吸附，血管生长，从而使得内部修复。
本发明公开了一种温敏凝胶填充剂的制备方法，方案中通过聚乙二醇、丙交酯和乙交酯交联共聚以形成温敏凝胶，为提高凝胶的强度，方案中引入了预聚凝胶，预聚凝胶由明胶和羟乙基纤维素交联形成，该步骤的目的是，一方面预聚凝胶的引入能够提高温敏凝胶的强度，另一方面，氯化锶、氯化镁、氯化锌等组分复配，其不仅保证了温敏凝胶的抗菌效果，避免其发生炎症，另一方面也能够提高温敏凝胶的生物相容性，提高细胞在其表面的粘附和增殖，当凝胶注射填充后，其能够保证较优异的内部填充修复效果。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明实施例2制备的凝胶填充剂的小鼠皮下组织染色图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，模板碳微球的制备步骤为：取无水葡萄糖和去离子水，混合均匀，得到混合液，所述混合液的浓度为40g/L；将混合液转移至反应釜中，升温至145℃，保温处理12h，冷却，反应结束后过滤洗涤，真空干燥，得到碳微球；
取碳微球，加入盐酸、无水乙醇混合液，所述盐酸和无水乙醇的体积比为1：3，所述碳微球与盐酸、无水乙醇混合液的质量比为1：4；超声分散20min，振荡20h，抽滤洗涤，真空干燥，得到模板碳微球。
实施例1：
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到0.1mol/L的氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于0.1mol/L的氯化钙溶液中浸泡15s，取出后烘干，所述模板碳微球、氯化钙溶液的质量比为1：4；再置于0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液中浸泡15s，取出后烘干，重复步骤2次，得到预处理碳微球；所述模板碳微球、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4。
(2)以钙、磷摩尔比为1.67配比添加，取0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加0.1mol/L的氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌20min，再在25℃下搅拌15h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，以2℃/min的升温速率升温至150℃，保温处理12h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；所述环己烷六羧酸的浓度为5mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5。
高温去除模板碳微球的具体步骤为：以1℃/min的升温速率依次升温至300℃，保温处理2h，升温至450℃，保温处理2h，再升温至550℃，保温处理3h。
(3)取中空羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散20min，加入KH-550和无水乙醇、去离子水混合液，氢氧化钠调节pH至10，60℃下反应8h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；所述中空羟基磷灰石与KH-550的质量比为5：1，无水乙醇、去离子水混合液中，所述无水乙醇、去离子水的质量比为9：1。
取物料A、二甲苯溶解，超声分散20min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应3h，反应时间为130℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应18h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；所述物料A、丙交酯的质量比为1：1，所述辛酸亚锡的量为丙交酯的0.5wt％。
取接枝羟基磷灰石，置于100μg/L的含有生长因子的溶液中浸泡20min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子质量比为1：1混合。所述接枝羟基磷灰石与含有生长因子的溶液的质量比为6：1。
实施例2：
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到0.1mol/L的氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于0.1mol/L的氯化钙溶液中浸泡20s，取出后烘干，所述模板碳微球、氯化钙溶液的质量比为1：4；再置于0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液中浸泡20s，取出后烘干，重复步骤2次，得到预处理碳微球；所述模板碳微球、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4。
(2)以钙、磷摩尔比为1.67配比添加，取0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加0.1mol/L的氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌25min，再在28℃下搅拌12h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，以2℃/min的升温速率升温至155℃，保温处理11h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；所述环己烷六羧酸的浓度为5mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5。
高温去除模板碳微球的具体步骤为：以1℃/min的升温速率依次升温至305℃，保温处理1.5h，升温至45℃，保温处理1.5h，再升温至555℃，保温处理2.5h。
(3)取中空羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散25min，加入KH-550和无水乙醇、去离子水混合液，氢氧化钠调节pH至10，65℃下反应7.5h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；所述中空羟基磷灰石与KH-550的质量比为5：1，无水乙醇、去离子水混合液中，所述无水乙醇、去离子水的质量比为9：1。
取物料A、二甲苯溶解，超声分散25min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2.5h，反应时间为135℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应19h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；所述物料A、丙交酯的质量比为1：1，所述辛酸亚锡的量为丙交酯的0.5wt％。
取接枝羟基磷灰石，置于100μg/L的含有生长因子的溶液中浸泡25min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子质量比为1：1混合。所述接枝羟基磷灰石与含有生长因子的溶液的质量比为6：1。
实施例3：
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到0.1mol/L的氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于0.1mol/L的氯化钙溶液中浸泡20s，取出后烘干，所述模板碳微球、氯化钙溶液的质量比为1：4；再置于0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液中浸泡20s，取出后烘干，重复步骤3次，得到预处理碳微球；所述模板碳微球、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4。
(2)以钙、磷摩尔比为1.67配比添加，取0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加0.1mol/L的氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌30min，再在30℃下搅拌10h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，以3℃/min的升温速率升温至160℃，保温处理10h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；所述环己烷六羧酸的浓度为5mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5。
高温去除模板碳微球的具体步骤为：以2℃/min的升温速率依次升温至310℃，保温处理2h，升温至460℃，保温处理1h，再升温至560℃，保温处理2h。
(3)取中空羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散30min，加入KH-550和无水乙醇、去离子水混合液，氢氧化钠调节pH至10，70℃下反应7h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；所述中空羟基磷灰石与KH-550的质量比为5：1，无水乙醇、去离子水混合液中，所述无水乙醇、去离子水的质量比为9：1。
取物料A、二甲苯溶解，超声分散20-30min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2h，反应时间为140℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应20h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；所述物料A、丙交酯的质量比为1：1，所述辛酸亚锡的量为丙交酯的0.5wt％。
取接枝羟基磷灰石，置于100μg/L的含有生长因子的溶液中浸泡30min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子质量比为1：1混合。所述接枝羟基磷灰石与含有生长因子的溶液的质量比为6：1。
实施例4：以实施例2为对照组，实施例4中并没有进行羟基磷灰石表面接枝。
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到0.1mol/L的氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于0.1mol/L的氯化钙溶液中浸泡20s，取出后烘干，所述模板碳微球、氯化钙溶液的质量比为1：4；再置于0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液中浸泡20s，取出后烘干，重复步骤2次，得到预处理碳微球；所述模板碳微球、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4。
(2)以钙、磷摩尔比为1.67配比添加，取0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加0.1mol/L的氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌25min，再在28℃下搅拌12h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，以2℃/min的升温速率升温至155℃，保温处理11h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；所述环己烷六羧酸的浓度为5mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5。
高温去除模板碳微球的具体步骤为：以1℃/min的升温速率依次升温至305℃，保温处理1.5h，升温至45℃，保温处理1.5h，再升温至555℃，保温处理2.5h。
(3)取中空羟基磷灰石，置于100μg/L的含有生长因子的溶液中浸泡25min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子质量比为1：1混合。所述接枝羟基磷灰石与含有生长因子的溶液的质量比为6：1。
实施例5：以实施例2为对照组，实施例5中环己烷六羧酸的浓度为2mM。
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到0.1mol/L的氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于0.1mol/L的氯化钙溶液中浸泡20s，取出后烘干，所述模板碳微球、氯化钙溶液的质量比为1：4；再置于0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液中浸泡20s，取出后烘干，重复步骤2次，得到预处理碳微球；所述模板碳微球、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4。
(2)以钙、磷摩尔比为1.67配比添加，取0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加0.1mol/L的氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌25min，再在28℃下搅拌12h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，以2℃/min的升温速率升温至155℃，保温处理11h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；所述环己烷六羧酸的浓度为2mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5。
高温去除模板碳微球的具体步骤为：以1℃/min的升温速率依次升温至305℃，保温处理1.5h，升温至45℃，保温处理1.5h，再升温至555℃，保温处理2.5h。
(3)取中空羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散25min，加入KH-550和无水乙醇、去离子水混合液，氢氧化钠调节pH至10，65℃下反应7.5h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；所述中空羟基磷灰石与KH-550的质量比为5：1，无水乙醇、去离子水混合液中，所述无水乙醇、去离子水的质量比为9：1。
取物料A、二甲苯溶解，超声分散25min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2.5h，反应时间为135℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应19h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；所述物料A、丙交酯的质量比为1：1，所述辛酸亚锡的量为丙交酯的0.5wt％。
取接枝羟基磷灰石，置于100μg/L的含有生长因子的溶液中浸泡25min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子质量比为1：1混合。所述接枝羟基磷灰石与含有生长因子的溶液的质量比为6：1。
实施例6：以实施例2为对照组，实施例6中环己烷六羧酸的浓度为10mM。
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到0.1mol/L的氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于0.1mol/L的氯化钙溶液中浸泡20s，取出后烘干，所述模板碳微球、氯化钙溶液的质量比为1：4；再置于0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液中浸泡20s，取出后烘干，重复步骤2次，得到预处理碳微球；所述模板碳微球、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4。
(2)以钙、磷摩尔比为1.67配比添加，取0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加0.1mol/L的氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌25min，再在28℃下搅拌12h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，以2℃/min的升温速率升温至155℃，保温处理11h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；所述环己烷六羧酸的浓度为10mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5。
高温去除模板碳微球的具体步骤为：以1℃/min的升温速率依次升温至305℃，保温处理1.5h，升温至45℃，保温处理1.5h，再升温至555℃，保温处理2.5h。
(3)取中空羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散25min，加入KH-550和无水乙醇、去离子水混合液，氢氧化钠调节pH至10，65℃下反应7.5h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；所述中空羟基磷灰石与KH-550的质量比为5：1，无水乙醇、去离子水混合液中，所述无水乙醇、去离子水的质量比为9：1。
取物料A、二甲苯溶解，超声分散25min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2.5h，反应时间为135℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应19h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；所述物料A、丙交酯的质量比为1：1，所述辛酸亚锡的量为丙交酯的0.5wt％。
取接枝羟基磷灰石，置于100μg/L的含有生长因子的溶液中浸泡25min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子质量比为1：1混合。所述接枝羟基磷灰石与含有生长因子的溶液的质量比为6：1。
实施例7：以实施例2为对照组，实施例7中并未负载生长因子。
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到0.1mol/L的氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于0.1mol/L的氯化钙溶液中浸泡20s，取出后烘干，所述模板碳微球、氯化钙溶液的质量比为1：4；再置于0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液中浸泡20s，取出后烘干，重复步骤2次，得到预处理碳微球；所述模板碳微球、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4。
(2)以钙、磷摩尔比为1.67配比添加，取0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加0.1mol/L的氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌25min，再在28℃下搅拌12h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，以2℃/min的升温速率升温至155℃，保温处理11h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；所述环己烷六羧酸的浓度为5mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5。
高温去除模板碳微球的具体步骤为：以1℃/min的升温速率依次升温至305℃，保温处理1.5h，升温至45℃，保温处理1.5h，再升温至555℃，保温处理2.5h。
(3)取中空羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散25min，加入KH-550和无水乙醇、去离子水混合液，氢氧化钠调节pH至10，65℃下反应7.5h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；所述中空羟基磷灰石与KH-550的质量比为5：1，无水乙醇、去离子水混合液中，所述无水乙醇、去离子水的质量比为9：1。
取物料A、二甲苯溶解，超声分散25min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2.5h，反应时间为135℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应19h，离心洗涤，真空干燥，得到羟基磷灰石纳米材料；所述物料A、丙交酯的质量比为1：1，所述辛酸亚锡的量为丙交酯的0.5wt％。
实施例8：以实施例2为对照组，实施例8中并进行碳模板修饰。
一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到0.1mol/L的氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液；
(2)以钙、磷摩尔比为1.67配比添加，取0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加0.1mol/L的氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸，搅拌25min，再在28℃下搅拌12h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，以2℃/min的升温速率升温至155℃，保温处理11h，得到羟基磷灰石；所述环己烷六羧酸的浓度为5mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5。
(3)取羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散25min，加入KH-550和无水乙醇、去离子水混合液，氢氧化钠调节pH至10，65℃下反应7.5h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；所述羟基磷灰石与KH-550的质量比为5：1，无水乙醇、去离子水混合液中，所述无水乙醇、去离子水的质量比为9：1。
取物料A、二甲苯溶解，超声分散25min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2.5h，反应时间为135℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应19h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；所述物料A、丙交酯的质量比为1：1，所述辛酸亚锡的量为丙交酯的0.5wt％。
取接枝羟基磷灰石，置于100μg/L的含有生长因子的溶液中浸泡25min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子质量比为1：1混合。所述接枝羟基磷灰石与含有生长因子的溶液的质量比为6：1。
实验1：
以实施例1-8制备的羟基磷灰石纳米材料，按照以下方法制备凝胶填充剂，具体步骤为：
S1：取聚乙二醇，置于130℃油浴下真空除水3h，加入丙交酯和乙交酯，所述聚乙二醇、丙交酯和乙交酯的摩尔比为1：6：3；加入甲苯和辛酸亚锡，120℃氮气环境下反应24h，反应后4℃冷水溶解，并加热至80℃下纯化，冻干，得到温敏凝胶；所述辛酸亚锡为聚乙二醇、丙交酯和乙交酯总摩尔量的5％；
S2：取亲水单体和去离子水，搅拌12h，得到2wt％的预聚凝胶溶液；亲水单体包括质量比为1：1的明胶和羟乙基纤维素；取氯化锶、氯化镁、氯化锌混合，去离子水溶解，得到溶液B；溶液B中所述氯化锶、氯化镁、氯化锌的质量比为2：2：0.5；
取温敏凝胶和PBS溶液混合，得到20wt％的凝胶液，加入预聚凝胶、溶液B和透明质酸，搅拌30min，加入羟基磷灰石纳米材料、胶原蛋白粉和羧甲基纤维素钠，4℃下混合搅拌24h，得到所述凝胶填充剂。所述凝胶液、预聚凝胶、溶液B的质量比为2：1：1；所述羟基磷灰石纳米材料、胶原蛋白粉、羧甲基纤维素钠的质量比为3：1：2，所述羟基磷灰石纳米材料为凝胶填充剂用量的6wt％，所述透明质酸为凝胶填充剂用量的5wt％。
根据上述方案，分别以实施例1-8制备的羟基磷灰石制备凝胶填充剂，进行以下测试：
1、刺激性实验：选择健康的志愿者40人，每组5人平分成8组，分别测试实施例1-8制备的凝胶填充剂，测试时采用多点微注射，注射量为50μL，注射总量为3mL，分别观察志愿者注射后2天内皮肤是否出现红肿、过敏红斑等皮肤反应，具体结果如下：
2、注射填充效果试验：刺激性实验：选择健康的志愿者40人，每组5人平分成8组，分别测试实施例1-8制备的凝胶填充剂，测试时注射量为3mL，注射至测试者手背，分别观察志愿者注射后2天内注射部位的填充效果，以打分制进行，总分10分，10分为填充效果优异，皮肤表面饱满无皱纹，1分效果最差，每组记录取平均值。
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 打分 | 9.5 | 9.6 | 9.4 | 8.4 |
| 项目 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 |
| 打分 | 8.3 | 8.1 | 7.6 | 7.2 |
3、细胞毒性实验：按照1×104细胞/孔，将L929细胞接种至96孔板中，每孔中加入200μL的DMEM培养液，且DMEM培养液中含有10％胎牛血清，培养24h，移除培养基，加入含有实施例1-8制备的凝胶填充剂(1g/L)的DMEM培养液，继续培养24h，检测在492nm处的吸光度，并计算细胞存活率。
4、体外降解实验：
取实施例2制备的凝胶填充剂，称取0.200g放置在玻璃小瓶中，每个小瓶含有30mL的PBS(pH＝7.3)。放置在37℃的摇床中。
在开始降解实验之前，确认所有固相材料都分散或沉积在PBS中，样品上没有气泡附着。实验总时长12个月，前三个月频繁取样，后九个月平均每3个月取样称量一次。每次取一个瓶子过滤洗涤真空干燥24h，记录干燥后的重量，记录已损失重量。整体损失重量数据记录如下：(损失为体外降解)
| 采样时间 | 重量损失比例 |
| 2周 | 3.1％ |
| 4周 | 5.2％ |
| 6周 | 8.9％ |
| 3个月 | 11.2％ |
| 6个月 | 20.5％ |
| 9个月 | 28.4％ |
| 12个月 | 45.5％ |
5、推注压力检测：
取实施例2、实施例4-6制备的凝胶填充剂，用25G粗细的注射针头进行推注挤出测试，材料试验机以30mm/min的速度推动注射器活塞，使产品经由针头推注而出。测试不同温度下产品的推注压力，具体结果如下：
6、负载量检测
取实施例2、实施例4-8制备中制备的接枝羟基磷灰石0.1g，将其置于100mL、100μg/L的含有生长因子的溶液中浸泡，浸泡3h后取出，通过紫外分光光度计法测负载后溶液中的生长因子浓度，计算生长因子的负载率，具体数据如下：
| 项目 | 实施例2 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例8 |
| 负载率％ | 58.2％ | 58.4％ | 54.2％ | 52.9％ | 34.3％ |
7、取实施例2制备的凝胶填充剂200μL，通过注射器注射至Wistar大鼠背部皮下，1周后进行切片，Masson染色，观察其染色组织图；由图1可知，温敏凝胶具有较优异的生物相容性，能够提高细胞在其表面的粘附和增殖，内部填充效果优异。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取无水氯化钙和去离子水，混合均匀，得到氯化钙溶液；
取磷酸氢二钠和去离子水，混合均匀，得到磷酸氢二钠溶液；
取模板碳微球，将其置于氯化钙溶液中浸泡15-20s，取出后烘干，再置于磷酸氢二钠溶液中浸泡15-20s，取出后烘干，重复步骤2-3次，得到预处理碳微球；
(2)取磷酸氢二钠溶液，调节pH为5，滴加氯化钙溶液，滴加后调节pH为5，加入环己烷六羧酸和预处理碳微球，搅拌20-30min，再在25-30℃下搅拌10-15h，收集样品洗涤，转移至pH为5的去离子水溶液中，升温至150-160℃，保温处理10-12h，反应后高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；
(3)取中空羟基磷灰石，加入无水乙醇、去离子水混合液中，超声分散20-30min，加入KH-550、无水乙醇和去离子水的混合液，氢氧化钠调节pH至10，60-70℃下反应7-8h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；
取物料A、二甲苯溶解，超声分散20-30min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2-3h，反应时间为130-140℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应18-20h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；
取接枝羟基磷灰石，置于含有生长因子的溶液中浸泡20-30min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。
2.根据权利要求1所述的一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氯化钙溶液的浓度为0.1mol/L，磷酸二氢钠溶液的浓度为0.02mol/L；所述模板碳微球、氯化钙溶液、磷酸氢二钠溶液的质量比为1：4：4。
3.根据权利要求1所述的一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，中空羟基磷灰石制备时钙、磷摩尔比为1.67；所述环己烷六羧酸的浓度为3-5mM；所述预处理碳微球与氯化钙的质量比为1：5；步骤(3)中，所述生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子中的任意一种或两种混合。
4.根据权利要求1所述的一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，高温去除模板碳微球的具体步骤为：以1-2℃/min的升温速率依次升温至300-310℃，保温处理1-2h，升温至450-460℃，保温处理1-2h，再升温至550-560℃，保温处理2-3h。
5.根据权利要求1所述的一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述模板碳微球的制备步骤为：取无水葡萄糖和去离子水，混合均匀，得到混合液；将混合液转移至反应釜中，升温至140-150℃，保温处理12-14h，冷却，反应结束后过滤洗涤，真空干燥，得到碳微球；
取碳微球，加入盐酸、无水乙醇混合液，超声分散10-20min，振荡30-40h，抽滤洗涤，真空干燥，得到模板碳微球。
6.根据权利要求5所述的一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述碳微球与盐酸、无水乙醇混合液的质量比为1：4。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的一种高流动性羟基磷灰石纳米材料的制备方法制备的羟基磷灰石纳米材料。
8.一种温敏凝胶填充剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：取聚乙二醇，置于120-130℃油浴下真空除水2-3h，加入丙交酯和乙交酯，加入甲苯和辛酸亚锡，120-130℃氮气环境下反应20-24h，反应后4℃冷水溶解，并加热至70-80℃下纯化，冻干，得到温敏凝胶；
S2：取亲水单体和去离子水，搅拌10-12h，得到预聚凝胶；取氯化锶、氯化镁、氯化锌混合，去离子水溶解，得到溶液B；
取温敏凝胶和PBS溶液混合，得到凝胶液，加入预聚凝胶、溶液B和透明质酸，搅拌20-30min，加入权利要求7所述的羟基磷灰石纳米材料、胶原蛋白粉和羧甲基纤维素钠，4℃下混合搅拌20-24h，得到所述凝胶填充剂。
9.根据权利要求8所述的一种温敏凝胶填充剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述聚乙二醇、丙交酯和乙交酯的摩尔比为1：6：3。
10.根据权利要求8所述的一种温敏凝胶填充剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述凝胶液、预聚凝胶、溶液B的质量比为2：1：1；所述羟基磷灰石纳米材料、胶原蛋白粉、羧甲基纤维素钠的质量比为3：1：2，所述羟基磷灰石纳米材料为凝胶填充剂用量的6wt％；所述透明质酸为凝胶填充剂用量的5wt％；所述亲水单体包括质量比为1：1的明胶和羟乙基纤维素。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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Also Published As
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Denomination of invention: A high fluidity hydroxyapatite nanomaterial and its preparation method Effective date of registration: 20231208 Granted publication date: 20230210 Pledgee: Bank of Nanjing Limited by Share Ltd. Shanghai branch Pledgor: SHANGHAI MOYANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000824 |
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