CN115029675B - 拓扑图案化羟基磷灰石薄膜及其制备和高通量筛选方法 - Google Patents

拓扑图案化羟基磷灰石薄膜及其制备和高通量筛选方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜及其制备和高通量筛选方法，属于生物医用材料制备技术领域，所述制备方法包括如下步骤：(1)对基底进行预处理；(2)在基底上涂覆光刻胶，使用光刻法在光刻胶上制备拓扑图案；(3)使用电感耦合等离子体刻蚀法或湿法刻蚀法，获得具有拓扑图案表面的基底；(4)在步骤(3)基础上，使用磁控溅射法，获得具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜，该制备方法具有制备精度高，控制性和设计性强，重复性好，可大面积制备的优点，制备的羟基磷灰石薄膜具有分辨率高，几何结构多样且精准的优点，能够有效促进细胞成骨分化，在骨科和牙科植入材料领域具有应用前景，且能够实现对拓扑图案的高通量筛选。

Description

拓扑图案化羟基磷灰石薄膜及其制备和高通量筛选方法
技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，涉及一种拓扑图案化羟基磷灰石薄膜，即具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜，及其制备方法和对拓扑图案进行高通量筛选的方法。
背景技术
羟基磷灰石(Hydroxyapatite)是一种天然骨矿物类似物，具有极好的生物相容性，并能有效诱导干细胞等细胞的成骨分化和新生骨组织的生成，广泛应用于骨科材料领域。生物材料表面的拓扑图案结构能够有效促进成骨，因此，具有拓扑结构表面的羟基磷灰石薄膜具有十分重要的工程技术及实际应用价值。但羟基磷灰石是一种脆性的陶瓷材料，传统的制备方法难以获得具有规则拓扑结构表面的羟基磷灰石薄膜。
目前，已有技术将羟基磷灰石涂覆于钛金属表面，但尚未见对羟基磷灰石涂层进行图案化设计的报道。CN112176272A公开了一种使用等离子喷涂技术在经喷砂处理的TC4合金表面制备羟基磷灰石涂层的方法，CN112391600A公开了一种使用磁控溅射技术在抛光的镁合金表面制备羟基磷灰石涂层的方法，这两项专利所述薄膜均为平整的表面，不具有表面结构特征。CN113248249A公开了一种先在钛合金表面通过阳极氧化法形成氧化层，之后再通过溶胶-凝胶法制备羟基磷灰石涂层的方法。虽然发明人并未提供该涂层表面结构的信息，但根据阳极氧化领域的现有知识可知，钛合金的阳极氧化涂层具有不规则的表面结构特征或二氧化钛纳米管结构特征，显然在涂覆羟基磷灰石后，无法获得规则可控的拓扑结构特征。
因此，目前缺乏一种能够大规模，高精度并且可控地制备具有拓扑结构表面的羟基磷灰石薄膜的方法。
发明内容
本发明针对当前难以获得具有规则可控表面结构羟基磷灰石薄膜的技术局限性，提出一种具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜及其制备方法和在促成骨和高通量筛选中的应用。
本发明是这样实现的，一种具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤(1)，对基底进行预处理；
步骤(2)，使用光刻法，在经步骤(1)所述预处理的基底上制备具有拓扑图案结构的光刻胶涂层；
步骤(3)，使用电感耦合等离子体刻蚀法或湿法刻蚀法，对步骤(2)所述具有拓扑图案结构的光刻胶涂覆的基底进行刻蚀，获得具有拓扑图案表面的基底；
步骤(4)，在步骤(3)所述具有拓扑图案表面的基底上，使用磁控溅射法沉积羟基磷灰石薄膜，获得所述具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
进一步地，所述步骤(4)中获得的具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的厚度为50～1000nm。
进一步地，所述步骤(1)中基底为硅基底、钛基底、钛合金基底、钽基底和钽合金基底中的任意一种，硅基底是光刻领域常用的基底，钛和钽金属及其合金是骨科领域常用的材料，基于骨科领域的现实需求和应用情况，优选钛基底或钛合金基底。
进一步地，所述步骤(2)中拓扑图案结构包含任意拓扑结构，基于设计的方便性，优选为沟槽结构、柱子结构、凹坑结构中的任意一种或任意两种及以上结构的组合。
进一步地，所述步骤(2)中光刻法的实施步骤为：在基底上以1000～3000rpm旋涂光刻胶，以80～120℃烘干30～180s，使用具有拓扑图案的掩模板对旋涂后的基底进行紫外光曝光，曝光5～10s，显影30～90s，获得所述具有拓扑图案的光刻胶涂覆的基底。
进一步地，所述步骤(3)中电感耦合等离子体刻蚀法的实施步骤为：将所述具有拓扑图案的光刻胶涂覆的基底置于电感耦合等离子体刻蚀装置中，进行刻蚀处理，处理后清除基底表面残留的光刻胶，获得所述具有拓扑图案表面的基底。
步骤(3)中电感耦合等离子体刻蚀法所用的电感耦合等离子体源功率为800～1200W，射频偏压功率为160～240W，刻蚀工作时间为1～8min，工作气体为惰性气体和氯气(Cl2)的组合，所述惰性气体为氩气和/或氮气，所述工作气体中氯气的体积百分比为10～50％，工作气压为0.8～1.2kPa。
所述步骤(3)中湿法刻蚀法的实施步骤为：将所述拓扑图案光刻胶涂覆的基底置于刻蚀溶液中，进行刻蚀处理，处理后清除基底表面残留的光刻胶，获得所述具有拓扑图案表面的基底。
所述步骤(3)中湿法刻蚀法的刻蚀溶液为：所述基底为硅基底时，所述刻蚀溶液为氢氧化钠(NaOH)溶液和/或氢氧化钾(KOH)溶液；所述基底为钛基底，钛合金基底或钽基底时，所述刻蚀溶液为氯化氢(HCl)溶液、氟化氢(HF)溶液和硝酸(HNO3)溶液中的任意一种或至少两种的组合。步骤(3)所述刻蚀溶液浓度为0.05～2mol/L，刻蚀时间为1～10min，刻蚀温度为10～100℃。
进一步地，所述步骤(4)中磁控溅射法的实施步骤为：将所述具有拓扑图案表面的基底置于磁控溅射镀膜装置中，以羟基磷灰石为磁控溅射靶材，进行溅射处理，获得具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
步骤(4)中磁控溅射的射频电源功率为100～200W，工作气体为氩气，工作气压为0.1～1Pa，溅射工作时间为1～10h。
本发明还提供一种具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜，该薄膜由上述制备方法制备而得。
本发明还提供一种骨科或牙科植入材料，包括如上述的具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
本发明还提供一种高通量筛选羟基磷灰石薄膜表面的拓扑图案的方法，包括：将细胞接种到上述具有拓扑图案的羟基磷灰石薄膜表面进行培养，通过对相应细胞标记物进行荧光标记实现细胞特征的可视化，通过对荧光图像的分析筛选出满足相应性能需求的拓扑图案。
与现有技术相比，本发明的有益效果表现为：本发明通过光刻法结合电感耦合等离子体刻蚀法或湿法刻蚀法制备出具有拓扑图案表面的基底，然后在该基底上沉积羟基磷灰石薄膜，以制备具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。该方法所制备的薄膜具有分辨率高，可设计性强，可重复性好，可兼具不同特征图案，可大面积制备的优点。在医用金属植入材料表面改性中具有显著的改性效果，能够有效促进细胞成骨分化和骨组织再生。并且，该方法所制备的具有拓扑图案阵列的羟基磷灰石薄膜可实现对拓扑图案的高通量筛选，能够针对所需性能指标快速筛选出最优化的拓扑图案特征和参数，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例1所制备具有沟槽拓扑图案的羟基磷灰石薄膜的SEM图像；
图2为实施例1所制备具有沟槽拓扑图案的羟基磷灰石薄膜的表面轮廓图像和表面高度曲线；
图3为实施例1所制备具有沟槽拓扑图案的羟基磷灰石薄膜的三维轮廓图像；
图4为实施例1所制备羟基磷灰石薄膜的EDS谱图；
图5为实施例1所制备羟基磷灰石薄膜和无薄膜基底界面区域的AFM表面高度图像，图像左侧为薄膜，右侧为无薄膜基底；
图6为实施例1所制备羟基磷灰石薄膜和无薄膜基底界面区域的AFM表面高度曲线；
图7为实施例2所制备具有沟槽拓扑图案的羟基磷灰石薄膜表面轮廓图像和表面高度曲线；
图8为实施例3所制备具有沟槽拓扑图案的羟基磷灰石薄膜的SEM图像；
图9为实施例3所制备具有柱子拓扑图案的羟基磷灰石薄膜的SEM图像；
图10为实施例3所制备具有沟槽拓扑图案的羟基磷灰石薄膜的表面轮廓图像和表面高度曲线；
图11为实施例3所制备具有柱子拓扑图案的羟基磷灰石薄膜的表面轮廓图像和表面高度曲线；
图12为实施例3所制备羟基磷灰石薄膜和无薄膜基底界面区的SEM图像，图像左侧为无薄膜钛基底，右侧为薄膜；
图13为实施例3所制备羟基磷灰石薄膜和无薄膜基底界面区的AFM表面高度曲线；
图14为实施例4所制备具有拓扑图案阵列表面的钛基底；
图15为实施例4所制备具有拓扑图案阵列表面的羟基磷灰石薄膜；
图16为对比例所制备羟基磷灰石薄膜的SEM图像；
图17为实施例3所制备具有不同表面特征的羟基磷灰石薄膜对细胞形态引导作用的对比图像；
图18为实施例4所制备羟基磷灰石薄膜部分拓扑图案表面细胞荧光形态图像；
图19为实施例4所制备羟基磷灰石薄膜部分拓扑图案表面碱性磷酸酶免疫荧光图像。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种具有沟槽拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的制备方法，其制备方法如下：
(1)依次使用600#，1200#砂纸打磨钛基底，之后使用二氧化硅抛光液对钛基底进行抛光，至基底表面光亮无划痕，依次使用丙酮、无水乙醇和去离子水清洗，之后吹干备用。
(2)以1000rpm的转速在步骤(1)所述钛基底表面旋涂光刻胶，旋涂时间为180s，之后在120℃下烘干180s。使用带有特定沟槽拓扑图案的掩模板覆盖涂覆光刻胶的钛基底，使用紫外光曝光10s，之后显影90s，获得具有沟槽拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底。
(3)将步骤(2)所述具有拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底置于电感耦合等离子体刻蚀装置中，电感耦合等离子体源功率设为1200W，射频偏压功率设为240W，工作气体设为氯气体积百分比为50％的氯气/氩气混合气体，工作压力设为1.2kPa，刻蚀时间设为8min，进行刻蚀处理后获得具有沟槽拓扑图案表面的钛基底。
(4)将步骤(3)所述具有拓扑图案表面的钛基底置于磁控溅射镀膜装置中，以羟基磷灰石为磁控溅射靶材，射频电源功率设为200W，工作气体为氩气，工作压力为0.1Pa，溅射时间设为10h，进行溅射后，获得具有沟槽拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
使用扫描电子显微镜(SEM)观察所制备的羟基磷灰薄膜，获得的图像如图1所示。使用3D轮廓仪测量薄膜表面轮廓，结果如图2和图3所示。使用能谱仪(EDS)分析薄膜的元素组成，获得的谱图如图4所示。由图1～3可知，本实施例所制备羟基磷灰石薄膜的沟槽拓扑图案由5μm宽的脊和15μm宽的沟构成，图案高度约2.5μm，拓扑图案结构清晰，尺寸精准。图4说明，实施例1所制备的以钛为基底的羟基磷灰石薄膜仅含有Ca、P、Ti和O元素(其中，Ti元素信号来自基底)，不含任何杂质元素。使用平坦的钛基底，采用上述方法制备一个部分区域沉积薄膜，其它区域无薄膜的样品，使用原子力显微镜(AFM)测试薄膜的厚度，获得的高度图像如图5所示，样品表面的高度曲线如图6所示，结果说明薄膜厚度约为600～700nm。
实施例2
本实施例提供一种具有沟槽拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的制备方法，其制备方法如下：
(1)同实施例1步骤(1)。
(2)以3000rpm的转速在步骤(1)所述钛基底表面旋涂光刻胶，旋涂时间为30s，之后在80℃下烘干30s。使用带有特定沟槽图案的掩模板覆盖涂覆光刻胶的钛基底，使用紫外光曝光5s，之后显影30s，获得具有沟槽拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底。
(3)将步骤(2)所述具有沟槽拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底置于电感耦合等离子体刻蚀装置中，电感耦合等离子体源功率设为800W，射频偏压功率设为160W，工作气体设为氯气体积百分比为10％的氯气/氩气混合气体，工作压力设为0.8kPa，刻蚀时间设为1min，进行刻蚀处理后获得具有沟槽拓扑图案表面的钛基底。
(4)将步骤(3)所述具有沟槽拓扑图案表面的钛基底置于磁控溅射镀膜装置中，以羟基磷灰石为磁控溅射靶材，射频电源功率设为100W，工作气体为氩气，工作压力为1Pa，溅射时间设为1h，进行溅射后，获得具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
使用3D轮廓仪测量所制备的羟基磷灰薄膜，获得的图像和表面高度曲线如图7所示。结果说明本实施例所制备的羟基磷灰石薄膜沟槽拓扑结构清晰，拓扑图案由40μm宽的脊和15μm宽的沟构成，高度约3μm。
实施例3
本实施例提供一种具有沟槽或柱子拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的制备方法，其制备方法如下：
(1)同实施例1步骤(1)。
(2)以2500rpm的转速在步骤(1)所述钛基底表面旋涂光刻胶，旋涂时间为60s，之后在100℃下烘干90s。分别使用带有特定沟槽和柱子图案的掩模板覆盖涂覆光刻胶的钛基底，使用紫外光曝光7s，之后显影60s，获得具有沟槽或柱子拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底。
(3)将步骤(2)所述具有沟槽或柱子拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底置于电感耦合等离子体刻蚀装置中，电感耦合等离子体源功率设为1000W，射频偏压功率设为200W，工作气体设为氯气体积百分比为30％的氯气/氩气混合气体，工作压力设为1kPa，刻蚀时间设为3min，进行刻蚀处理后获得具有沟槽或柱子拓扑图案表面的钛基底。
(4)将步骤(3)所述具有沟槽或柱子拓扑图案表面的钛基底置于磁控溅射镀膜装置中，以羟基磷灰石为磁控溅射靶材，射频电源功率设为150W，工作气体为氩气，工作压力为0.5Pa，溅射时间设为5h，进行溅射后，获得具有沟槽或柱子拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
使用SEM观察所制备的羟基磷灰薄膜，具有沟槽或柱子拓扑图案表面的薄膜的SEM图像分别如图8和9所示。使用3D轮廓仪测量薄膜表面轮廓，结果如图10和图11所示。结果显示，具有沟槽拓扑图案的羟基磷灰薄膜表面结构由5μm宽的脊和3μm宽的沟构成，柱子拓扑图案由宽15μm的正方形柱子和15μm宽的间隔构成，图案的高度约1.5μm。与实施例1和实施例2所制备的拓扑图案相比，本实施例所制备的拓扑图案边缘更加清晰，图案侧壁的垂直性更好。使用平坦的钛基底，采用上述方法制备一个部分区域沉积薄膜，其它区域无薄膜的样品，使用高分辨SEM观察薄膜形貌，如图12所示，结果显示，本实施例所制备的羟基磷灰石薄膜结构致密，表面平坦。使用AFM测试薄膜的厚度，获得的高度曲线如图13所示，结果说明薄膜厚度约为90～100nm。
实施例4
本实施例提供一种同时具有多种沟槽和柱子拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的制备方法，其制备方法如下：
(1)采用50mm×50mm的钛基底，使用与实施例1步骤(1)相同的方法对钛基底进行预处理。
(2)采用一个具有63种不同尺寸沟槽拓扑图案和63种不同尺寸柱子拓扑图案以及一个不含拓扑图案特征的平坦表面的掩模板，使用与实施例3步骤(2)相同的方法进行光刻，获得具有多种沟槽和柱子拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底。
(3)使用与实施例3步骤(3)相同的方法进行电感耦合等离子体刻蚀处理，获得具有多种沟槽和柱子拓扑图案表面的钛基底。
(4)使用与实施例3步骤(4)相同的方法进行磁控溅射处理，获得具有多种沟槽和柱子拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
使用相机拍摄步骤(3)所制备具有多种沟槽和柱子拓扑图案表面的钛基底和步骤(3)所制备具有多种沟槽和柱子拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜，结果分别如图14和图15所示，图像中每一个正方形或矩形区域具有一种拓扑图案。结果说明，本发明所述制备方法可在较大面积的基底上，一次性制备具有多种拓扑图案的羟基磷灰石薄膜。
实施例5
本实施例提供一种具有沟槽拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的制备方法，其制备方法如下：
(1)同实施例1步骤(1)。
(2)以1000rpm的转速在步骤(1)所述钛基底表面旋涂光刻胶，旋涂时间为180s，之后在120℃下烘干180s。使用带有特定沟槽图案的掩模板覆盖涂覆光刻胶的钛基底，使用紫外光曝光10s，之后显影90s，获得具有沟槽拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底。
(3)将步骤(2)所述具有沟槽拓扑图案的光刻胶涂覆的钛基底置于浓度为0.05mol/L氯化氢(HCl)溶液中，进行刻蚀处理，刻蚀时间为1～10min，刻蚀温度为10～100℃，处理后清除基底表面残留的光刻胶，获得所述具有拓扑图案表面的基底。
(4)将步骤(3)所述具有拓扑图案表面的钛基底置于磁控溅射镀膜装置中，以羟基磷灰石为磁控溅射靶材，射频电源功率设为200W，工作气体为氩气，工作压力为0.1Pa，溅射时间设为10h，进行溅射后，获得具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
使用扫描电子显微镜(SEM)观察所制备的羟基磷灰薄膜并获得图像，使用3D轮廓仪测量薄膜表面轮廓，使用能谱仪(EDS)分析薄膜的元素组成，获得谱图，使用原子力显微镜(AFM)测试薄膜的厚度，获得高度图像。上述图像结果显示本实施例所制备羟基磷灰石薄膜的沟槽拓扑图案结构、元素组成以及高度与实施例1制备羟基磷灰石薄膜的沟槽拓扑图案结构、元素组成以及高度相近。清晰，尺寸精准，构成和高度与实施例1的结构相近。
对比例
本对比例提供一种羟基磷灰石薄膜的制备方法，其制备方法与实施例3的区别仅在于不进行步骤(2)和步骤(3)，即直接在经预处理的钛基底表面沉积羟基磷灰石薄膜，薄膜的沉积工艺与实施例3步骤(4)所述相同，获得不具有拓扑图案的表面平坦的羟基磷灰石涂层。使用SEM观察其表面行貌，如图16所示，结果说明对比例所制备薄膜表面平整，不具有任何表面图案结构特征。
性能测试：
实施例3所制备薄膜的拓扑图案具有更加清晰的几何结构，因此使用实施例3所述制备方法制备几种具有不同拓扑图案的羟基磷灰石薄膜，与对比例进行性能对比。
在细胞形态的引导作用方面，采用荧光法，对比有无拓扑图案的羟基磷灰石薄膜表面的细胞形态。测试步骤包括：将大鼠骨髓间充质干细胞(rBMSC)接种到样品表面，使用大鼠骨髓间充质干细胞完全培养基进行培养，1天后移除样品表面的完全培养基。使用带有红色荧光标记(Alexa Flour 568)的鬼笔环肽对细胞骨架进行特异性染色，使用Hoechst33342对细胞核进行染色，使用荧光显微镜观察细胞形态。结果如图17所示，其中图a,b,c分别为在由3μm宽的脊和5μm宽的沟构成的沟槽拓扑图案薄膜、由7μm宽的柱子和3μm宽的间隔构成的柱子拓扑图案薄膜以及无拓扑图案的平坦薄膜表面培养的细胞的荧光形态。从图中可以看出，拓扑图案能够有效地引导细胞的铺展，使细胞的排列具有方向性，并且能够显著拉伸细胞，表现为更大的细胞长度和更小的细胞宽度。
在成骨分化的促进作用方面，采用免疫荧光法和荧光定量聚合酶链式反应(PCR)考察碱性磷酸酶(一种成骨分化标记物)的表达，以对比有无拓扑图案的羟基磷灰石薄膜对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响。测试步骤包括：将大鼠骨髓间充质干细胞接种到样品表面进行培养，待细胞汇合度达到约60％时，将大鼠骨髓间充质干细胞完全培养基更换为成骨诱导培养基，7天后移除样品表面的成骨诱导培养基。对于免疫荧光测试，使用4％多聚甲醛固定细胞后，在样品表面添加碱性磷酸酶抗体，4℃过夜孵育后，移除抗体溶液，清洗后，使用绿色荧光标记的二抗溶液孵育样品，随后使用荧光显微镜进行观察，在相同的显微镜和相机参数下拍照，对比不同样品表面细胞的荧光强度。对于PCR测试，裂解细胞后，提取RNA，逆转录后，使用GAPDH作为内参基因，进行PCR测试。测试结果如表1所示，可见相较于无图案的平坦表面羟基磷灰石薄膜，具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜能够有效促进碱性磷酸酶的表达，即促进细胞的成骨分化。
表1几种拓扑图案表面羟基磷灰石薄膜与无图案薄膜碱性磷酸酶表达情况对比
高通量筛选：
实施例4所制备的羟基磷灰石薄膜具有127种拓扑图案，可实现对拓扑图案的高通量筛选。图18列举了部分拓扑图案羟基磷灰石薄膜表面培养的间充质干细胞的荧光形态图像，图19列举了部分拓扑图案羟基磷灰石薄膜表面培养的间充质干细胞的碱性磷酸酶免疫荧光图像。图中，R表示沟槽图案中脊的宽度，G表示沟槽图案中沟的宽度，P表示柱子图案中柱子的宽度，S表示柱子图案中柱子的间距，单位均为μm。从图中可以看出，不同拓扑图案的薄膜表面细胞表现出不同的形态和取向性以及不同的碱性磷酸酶免疫荧光强度。通过比对分析所有拓扑图案表面的细胞形态和取向性以及碱性磷酸酶免疫荧光强度，能够筛选出对细胞形态和成骨分化作用最优的拓扑图案几何结构和参数。
通过以上实施例可以说明通过本发明所述制备方法能够有效地获得具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜，该薄膜的拓扑图案结构具有尺寸精准可控和形状多样的特点，薄膜厚度约为0.1～1μm。与对比例所制备的平坦的羟基磷灰石薄膜相比，能够有效诱导细胞铺展和促进细胞的成骨分化，并且可用于拓扑图案的高通量筛选。
以上所述实施例仅表达本发明的实施方式，并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以通过对原材料或具体实施方式进行等效替换，添加辅助成分等方式做出若干变形和调整，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种用于高通量筛选的具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤(1)，对基底进行预处理；
步骤(2)，使用光刻法，在经步骤(1)所述预处理的基底上制备具有拓扑图案结构的光刻胶涂层；
步骤(3)，使用电感耦合等离子体刻蚀法或湿法刻蚀法，对步骤(2)所述具有拓扑图案结构的光刻胶涂覆的基底进行刻蚀，获得具有拓扑图案表面的基底；
步骤(4)，在步骤(3)所述具有拓扑图案表面的基底上，使用磁控溅射法沉积羟基磷灰石薄膜，获得具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜；
所述步骤(2)中使用的光刻法的实施步骤包括：在基底上以1000~3000 rpm旋涂光刻胶，以80~120℃烘干30~180 s，使用具有多种拓扑图案的掩模板对旋涂后的基底进行紫外光曝光，曝光5~10 s，显影30~90 s，获得所述具有多种拓扑图案的光刻胶涂覆的基底；
所述步骤(2)中制备具有拓扑图案结构的光刻胶涂层的拓扑图案结构为沟槽结构、柱子结构、凹坑结构中的任意一种或任意两种及以上结构的组合；
所述步骤(3)中使用的电感耦合等离子体刻蚀法的实施步骤为：将所述具有拓扑图案的光刻胶涂覆的基底置于电感耦合等离子体刻蚀装置中，进行刻蚀处理，处理后清除基底表面残留的光刻胶，获得所述具有拓扑图案表面的基底；
所述步骤(3)中使用的电感耦合等离子体刻蚀法的电感耦合等离子体源功率为800~1200 W，射频偏压功率为160~240 W，刻蚀工作时间为1~8 min，工作气体为惰性气体和氯气的组合，所述惰性气体为氩气和/或氮气，所述工作气体中氯气的体积百分比为10~50%，工作气压为0.8~1.2 kPa；
和/或，所述步骤(3)中使用的湿法刻蚀法的实施步骤为：将所述具有拓扑图案的光刻胶涂覆的基底置于刻蚀溶液中，进行刻蚀处理，处理后清除基底表面残留的光刻胶，获得所述具有拓扑图案表面的基底；
所述基底为硅基底时，所述刻蚀溶液为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液；所述基底为钛基底、钛合金基底或钽基底时，所述刻蚀溶液为氯化氢溶液、氟化氢溶液以及硝酸溶液中的任意一种或至少两种的组合，所述刻蚀溶液浓度为0.05~2 mol/L，刻蚀时间为1~10 min，刻蚀温度为10~100℃。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中获得的具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜的厚度为50~1000 nm。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的基底为硅基底、钛基底、钛合金基底、钽基底和钽合金基底中的任意一种。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述磁控溅射法的实施步骤为：将所述具有拓扑图案表面的基底置于磁控溅射镀膜装置中，以羟基磷灰石为磁控溅射靶材，进行溅射处理，获得具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜，射频电源功率为100~200W，工作气体为氩气，工作气压为0.1~1 Pa，溅射工作时间为1~10 h。
5.一种具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜，其特征在于，所述羟基磷灰石薄膜通过如权利要求1~4任一项所述的制备方法获得。
6.一种骨科或牙科植入材料，其特征在于，包括如权利要求5所述的具有拓扑图案表面的羟基磷灰石薄膜。
7.一种高通量筛选羟基磷灰石薄膜表面的拓扑图案的方法，其特征在于，包括：将细胞接种到如权利要求6所述的具有拓扑图案的羟基磷灰石薄膜表面进行培养，通过对相应细胞标记物进行荧光标记实现细胞特征的可视化，通过对荧光图像的分析筛选出满足相应性能需求的拓扑图案。
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