CN115029265A

CN115029265A - 一株植物乳杆菌m503及其与鼠李糖乳杆菌复配的制剂和在抗幽门螺杆菌药物中的应用

Info

Publication number: CN115029265A
Application number: CN202210694478.3A
Authority: CN
Inventors: 缪锦来; 曹峻菡; 曲长凤; 梁绍鑫; 何英英
Original assignee: First Institute of Oceanography MNR
Current assignee: First Institute of Oceanography MNR
Priority date: 2022-06-20
Filing date: 2022-06-20
Publication date: 2022-09-09
Anticipated expiration: 2042-06-20
Also published as: CN115029265B

Abstract

本发明公开了一株植物乳杆菌M503及其与鼠李糖乳杆菌复配的制剂和在抗幽门螺杆菌药物中的应用。所述植物乳杆菌M503的分类命名为Lactobacillus plantarum，保藏编号为CGMCC No.24863，其核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。所述植物乳杆菌M503与核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示的、保藏编号为CGMCC No.24864的鼠李糖乳杆菌M504联合使用，增强了两株菌株的抑制幽门螺杆菌的效果，两株菌株疏水性、自凝聚能力和共聚能力较好，在开发具有根除幽门螺杆菌作用的保健食品和药物制剂等方面具有良好的应用前景。

Description

一株植物乳杆菌M503及其与鼠李糖乳杆菌复配的制剂和在抗幽门螺杆菌药物中的应用

技术领域

本发明涉及微生物领域，具体涉及一株植物乳杆菌M503及其与鼠李糖乳杆菌复配的制剂和在抗幽门螺杆菌药物中的应用。

背景技术

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)具有广泛的致病因子谱，可以在胃的酸性环境中生存并在胃粘膜上定植。临床表现、慢性胃炎的复发率、消化性溃疡、癌前的发展与其在胃粘膜定植的程度有直接关系。Hp感染率在全球范围内达到50％左右，而我国平均感染率却高达59％。由于Hp对一些用于抗菌药物具有耐药性且抗菌药物往往伴随许多副作用，给医学科学带来了严重的问题。因此，寻找根除Hp在胃肠道中的定植、降低胃肠道炎症等疾病发病率的方案迫在眉睫。

乳酸菌作为一类益生菌具有活性强、耐酸、调节肠道菌群和安全性高等特性，在临床治疗病原体感染中引起了许多关注。其产生的代谢产物如乳酸、细菌素、短链脂肪酸等物质，使环境pH下降，在肠道内可抑制有害菌的生长；其产生的胞外糖苷酶，可降解肠粘膜上皮细胞的复杂多糖，而这些糖是潜在致病菌和结合细菌毒素的受体。许多研究报道，摄入外源的益生菌及其制剂对动物及人肠道微环境均具有改善作用。近年来，国内外已报道了有关乳酸菌对Hp的抑制效果，但不同乳酸菌菌株对于抑制Hp的效果不尽相同，因此，对于拮抗Hp菌株的选择及不同菌株组合物、不同组分治疗Hp的协同作用效果仍有待进一步研究。

发明内容

本发明为了解决现有技术中的缺陷和不足，提供了一株植物乳杆菌M503及其与鼠李糖乳杆菌复配的制剂和在抗幽门螺杆菌药物中的应用。所述植物乳杆菌 M503和鼠李糖乳杆菌M504疏水性、自凝聚能力和共聚能力较好，且具有较高的黏附能力，体外抑制Hp效果明显，且能根除Hp在胃部环境的定植，进而预防和治疗Hp感染相关病症。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一株植物乳杆菌M503，其分类命名为Lactobacillus plantarum，保藏编号为CGMCC No.24863。

进一步的，所述植物乳杆菌M503的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。

进一步的，所述植物乳杆菌M503具有较强的疏水性、自凝聚能力和共聚能力，其发酵菌液和发酵上清液均能在体外培养实验中抑制幽门螺杆菌的生长。

本发明还提供了一种含有所述的植物乳杆菌M503的复配制剂，所述复配制剂中包括植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌。

进一步的，所述复配制剂是由植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌的发酵菌液、发酵上清液或菌体重悬液以1∶1～3的体积比混合而成的。

进一步的，所述鼠李糖乳杆菌采用的是保藏编号为CGMCC No.24864的鼠李糖乳杆菌M504，其核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。

本发明还提供了所述的植物乳杆菌M503或者所述的复配制剂在用于制备抑菌剂中的应用。

进一步的，所述抑菌剂抑制的是幽门螺杆菌。

进一步的，所述抑菌剂中的植物乳杆菌M503的活菌含量为1.0×10⁴CFU/mL- 1.0×10¹⁰CFU/mL。

优选的，所述抑菌剂中的植物乳杆菌M503的活菌含量为1.0×10⁶CFU/mL- 1.0×10¹⁰CFU/mL。

本发明还提供了所述的植物乳杆菌M503或者所述的复配制剂在用于制备防治由幽门螺杆菌引起的疾病的保健食品或药物中的应用。

进一步的，所述保健食品或药物中包含植物乳杆菌M503和/或鼠李糖乳杆菌的发酵菌液、发酵上清液或菌体重悬液。

本发明与现有技术相比，具有以下优点和有益效果：

本发明从泡菜汁中筛选得到了植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌M504，其来源天然。两株菌株的疏水性、自凝聚能力和共聚能力较好，对幽门螺杆菌抑制效果明显。本发明还将两株菌株联合使用，增强其幽门螺杆菌抑制效果，两株菌株还具有很好的黏附能力，有利于其更好的发挥抑菌效果，因此，可作为开发具有清除幽门螺杆菌作用的抑菌剂，或者用于在胃部定植作用的药物进行深层的开发。

附图说明

图1是植物乳杆菌(A)和鼠李糖乳杆菌(B)形态图。

图2是植物乳杆菌(A)和鼠李糖乳杆菌(B)镜检图。

图3是植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌的16S r DNA PCR产物琼脂糖凝胶电泳图。

图4是植物乳杆菌(A)和鼠李糖乳杆菌(B)抑制幽门螺杆菌效果图。

图5是植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌联合抑制幽门螺杆菌效果图。

具体实施方式

结合以下具体实例对本发明的技术方案作进一步详细的说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实例表述的范围。

实施例1、菌株的培养和鉴定

一、菌株的培养

采用涂布法将100μL泡菜汁接种于MRS琼脂培养基(配方为：蛋白胨10.0g/L、牛肉浸粉8.0g/L、酵母浸粉4.0g/L、葡萄糖20.0g/L、磷酸氢二钾2.0g/L、柠檬酸氢二铵2.0g/L、乙酸钠5.0g/L、硫酸镁0.2g/L、硫酸锰0.04g/L、琼脂14.0g/L、吐温801.0g/L、pH值6.5±0.2)，37℃微氧培养24-48h。用无菌接种环刮一环菌，采用三区划线的方法接种于新的MRS琼脂培养基，37℃微氧培养24-48h。挑取菌株典型特征、菌落较大、活性较强的单菌落接种于培养基进行划线纯化培养，37℃微氧培养24-48h。此步骤重复2-3次，直到划线平皿中菌落特征一致。挑取已纯化的单菌落液体培养24h，取出部分用甘油保藏法保藏，置于-80℃冰箱中。

二、菌株的鉴定

1、形态学特征

经培养挑选得到两株菌株，分别命名为M503和M504。观察菌株在MRS琼脂平板上的菌落形态特征，并对纯化后的目标菌株进行革兰染色镜检，观察细菌特征。结果如图1和2所示，M503和M504菌株在MRS固体培养基上的菌落直径约2-3 mm，凸起，呈圆形，表面光滑，细密，呈白色。革兰氏染色阳性，油镜下观察呈短杆状，无芽孢，不运动，成单、成对或者成串存在。

2、生理生化特征

对分离的M503和M504菌株进行硫化氢试验、糖发酵试验、明胶液化试验等实验，观察菌株的生化特征。具体试验操作参考生化鉴定管的说明书。

结果如表1所示，菌株M503能够利用葡萄糖、乳糖和甘露糖，水解精氨酸；菌株M504能够利用葡萄糖和甘露糖，并水解精氨酸。

表1：M503和M504的生理生化结果

注：+代表实验结果阳性，-代表实验结果阴性

3、16S rDNA鉴定

分别提取筛选的M503和M504菌株的单个菌落DNA作为模板进行16S rDNA 扩增，通用引物为：

27F：5’-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3’；

1492R：5’-GGTTACCTTGTTACGACTT-3’。

PCR反应扩增结束后，取PCR产物进行1.5％的琼脂糖凝胶电泳进行质控。琼脂糖凝胶电泳检测结果如图3所示，目的条带大小均约为1500bp。将质控合格的 PCR产物送至上海生工生物工程股份有限公司进行序列测定。M503的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示，M504的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。在NCBI数据库中将得到的菌株序列进行BLAST比对，比对结果如表2所示。

表2：BLAST比对结果

结果如表2所示，M503菌株与植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的相似度超过99％，鉴定其为植物乳杆菌，命名为Lactobacillus plantarum M503；M504菌株与鼠李糖乳杆菌(Lacticaseibacillus rhamnosus)的相似度超过99％，鉴定其为鼠李糖乳杆菌，命名为Lacticaseibacillus rhamnosus M504。

将筛选到的菌株M503进行菌种保藏，所述植物乳杆菌M503的保藏单位：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)；地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2022年05月09日；植物乳杆菌Lactobacillusplantarum M503的保藏编号为CGMCC No.24863。

将筛选到的菌株M504进行菌种保藏，所述鼠李糖乳杆菌M504的保藏单位：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)；地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2022年05月09日；鼠李糖乳杆菌Lacticaseibacillus rhamnosus M504的保藏编号为CGMCC No.24864。

实施例2、菌株自凝聚能力检测

取发酵12-18h的植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌M504的新鲜发酵液离心(3000r/min，15min)收集菌体，无菌PBS洗两次，1×PBS(pH 7.4)调整菌体浓度为10⁸CFU/mL制成重悬液。充分混匀后，于37℃静置孵育。在0、2、4、6、12、 24h后取上层液体测定OD₆₀₀值。实验重复3次。结果如表3所示。

其中，A0：0h的OD₆₀₀值；At：不同取样时间点的OD₆₀₀值。

表3：M503和M504在0-24h的OD₆₀₀值和自凝聚率

由表3可知，菌株M503和M504的自凝聚能力随着时间的延长逐渐增强，在 24h时分别可达42.44％和40.06％左右，说明植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌 M504粘附能力随着时间的延长逐步增强，可抑制幽门螺杆菌对胃肠道的黏附作用。

实施例3、菌株与幽门螺杆菌的共聚能力检测

1、幽门螺杆菌的培养

将冻存的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori SS1，Hp SS1)从-80℃超低温冰箱取出，在室温下溶解后，复苏于含有10％胎牛血清的布氏肉汤培养基中，在三气培养箱(5％O₂、10％CO₂、85％N₂)37℃培养48h。按照此步骤活化2-3次后用于后续实验。

2、共聚能力检测

取新鲜的植物乳杆菌M503、鼠李糖乳杆菌M504和幽门螺杆菌发酵液，4℃下10000rpm离心5min，用无菌PBS洗两次，调整菌体浓度为10⁸CFU/mL，分别取等体积的植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌M504与幽门螺杆菌混合。旋涡振荡5 min，以使乳酸菌与幽门螺杆菌混合均匀，于37℃恒温培养箱中静置孵育，在0、2、 4、6、12、24h时吸取混合菌液的上层溶液在波长为600nm的光束下测定吸光值。实验重复3次。

其中，Ax：植物乳杆菌菌悬液或鼠李糖乳杆菌菌悬液在0h处OD_600nm值；

Ay：幽门螺杆菌菌悬液在0h处OD_600nm值；

Am：混合上层溶液静置后的各个取样点的OD_600nm值。

表4：植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌在不同时间的OD_600nm值及共凝聚率％

结果如表4所示，随着时间的延长，植物乳杆菌以及鼠李糖乳杆菌与幽门螺杆菌的共凝聚率逐渐增强，在24h时分布可达61％和60％左右，说明这两种菌都能有效抑制幽门螺杆菌的黏附。

实施例4、菌株疏水能力检测

用pH 7.2-7.4PBS调节菌悬液至OD_600nm＝0.6，向3mL的M503和M504菌悬液加入1mL疏水溶剂二甲苯，静置5min，充分振荡120s，再静置10min，取水相测其OD_600nm值。实验重复3次。疏水率按式计算：

其中，H：疏水率％；A₀：OD_600nm菌悬液初始吸光值；A₁：静置后的水相吸光值。

结果如表5所示，M503和M504菌悬液与二甲苯经过5min静置，充分振荡 120s，再静置10min后，测得其疏水率分别为47.76％、45.78％左右，说明两种菌对二甲苯有较强的亲和力。

表5：植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌在A₀和A₁的OD_600nm吸光值以及疏水率

实施例5、菌株体外抑制幽门螺杆菌能力检测

采用牛津杯法观察M503和M504的发酵菌液、发酵上清液和菌体重悬液体外抑制HpSS1的效果，以空白无菌水为对照。

利用比浊法调整Hp SS1菌悬液浓度为10⁸CFU/mL，取100μL的菌液接种到哥伦比亚血琼脂平板后，用涂布棒涂布均匀。

取发酵12-18h的植物乳杆菌M503、鼠李糖乳杆菌M504的新鲜发酵液离心 (3000r/min，15min)收集上清液和菌体。菌体用无菌水洗两次，并用无菌水调整菌体浓度为10⁸CFU/mL制成重悬液。将灭菌后牛津杯等距置于涂布有Hp SS1的平皿上，各孔依次加入200μL无菌水、阿莫西林(AMO，0.01mg/mL)、克拉霉素 (CLR，0.01mg/mL)、植物乳杆菌M503(鼠李糖乳杆菌M504)发酵菌液、发酵上清液和菌体重悬液。将培养皿放入三气培养箱中，37℃恒温培养48-72h后取出。抑菌圈实验重复3次。参照文献药物敏感度判定标准：抑菌圈直径≥15mm为高度敏感；10mm≤抑菌圈直径＜15mm为中度敏感；6mm≤抑菌圈直径＜10mm为低度敏感；抑菌圈直径＜5mm或无明显抑菌圈则为不敏感。

结果如表6和图4所示，在本实验剂量及限定时间范围内，空白对照组周围没有抑菌环存在；植物乳杆菌M503发酵菌液抑菌效果更好，鼠李糖乳杆菌M504发酵液次之。同时，植物乳杆菌发酵上清液和鼠李糖乳杆菌发酵菌液也出现抑菌圈，说明发酵产物具有一定的抑菌效果。阳性药物对照组阿莫西林牛津杯周围出现显著抑菌圈，其抑菌效果最为显著。

表6：菌株对Hp SS1的体外抑菌效果

实施例6、植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌体外联合抑制幽门螺杆菌能力检测

采用牛津杯法观察M503和M504的发酵菌液、发酵上清液和菌体重悬液体外联合抑制Hp SS1的效果，以空白无菌水为对照。

取发酵12-18h的植物乳杆菌M503、鼠李糖乳杆菌M504的新鲜发酵液离心 (3000r/min，15min)收集上清液和菌体。菌体用无菌水洗两次，并用无菌水调整菌体浓度为10⁸CFU/mL制成重悬液。将灭菌后牛津杯等距置于涂布有Hp SS1的平皿上，各孔依次加入200μL无菌水、阿莫西林(AMO，0.01mg/mL)、克拉霉素 (CLR，0.01mg/mL)、100μL植物乳杆菌和100μL鼠李糖乳杆菌发酵混合菌液、各100μL发酵上清液混合液和各100μL菌体重悬液混合液。将培养皿放入三气培养箱中，37℃恒温培养48-72h后取出。抑菌圈实验重复3次。

结果如表6和图5所示，在本实验剂量及限定时间范围内，空白对照组周围无抑菌环存在；阿莫西林阳性药对照组抑菌圈最大，其抑菌效果极其显著；植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌M504发酵菌液混合液出现较大的抑菌圈(17.00±1.00 mm)，抑菌程度优于两种菌的单独作用，说明两株菌可协同抑制幽门螺杆菌的活性；此外，两种菌的发酵上清液混合液也有较大的抑菌圈存在(15.67±0.58mm)，且协同作用效果明显。

以上实施例仅说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

序列表

<110> 自然资源部第一海洋研究所

<120> 一株植物乳杆菌M503及其与鼠李糖乳杆菌复配的制剂和在抗幽门螺杆菌药物中的应用

<141> 2022-06-20

<160> 4

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 1461

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 1

aagctacatc gagttgatcc tggctcagta agtcgtaaca aggtaaccat agagtttgat 60

cctggctcag taagtcgtaa caagggaacc gtagagtttg agaaagctgc ccagaagcgg 120

gggataacac ctggaaacag atgctaatac cgcataacaa cttggaccgc atggtccgag 180

cttgaaagat ggcttcggct atcacttttg gatggtcccg cggcgtatta gctagatggt 240

ggggtaacgg ctcaccatgg caatgatacg tagccgacct gagagggtaa tcggccacat 300

tgggactgag acacggccca aactcctacg ggaggcagca gtagggaatc ttccacaatg 360

gacgaaagtc tgatggagca acgccgcgtg agtgaagaag ggtttcggct cgtaaaactc 420

tgttgttaaa gaagaacata tctgagagta actgttcagg tattgacggt atttaaccag 480

aaagccacgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtaggtggca agcgttgtcc 540

ggatttattg ggcgtaaagc gagcgcaggc ggttttttaa gtctgatgtg aaagccttcg 600

gctcaaccga agaagtgcat cggaaactgg gaaacttgag tgcagaagag gacagtggaa 660

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gctgcagcta acgcattaag cattccgcct ggggagtacg gccgcaaggc tgaaactcaa 900

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agaaccttac caggtcttga catactatgc aaatctaaga gattagacgt tcccttcggg 1020

gacatggata caggtggtgc atggttgtcg tcagctcgtg tcgtgagatg ttgggttaag 1080

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<210> 2

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<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 2

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tcggcttaac cgaggaagtg catcggaaac tgggaaactt gagtgcagaa gaggacagtg 660

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ttgatcctgg ctcagtaagt cgtaacaagg taaccataga gtttgatcct ggctcagtaa 1440

gtcgtaacaa ggtagccgtg 1460

<210> 3

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 3

agagtttgat cctggctcag 20

<210> 4

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 4

ggttaccttg ttacgactt 19

Claims

1.一株植物乳杆菌M503，其特征在于，所述植物乳杆菌M503的分类命名为Lactobacillus plantarum，保藏编号为CGMCC No.24863。

2.根据权利要求1所述的植物乳杆菌M503，其特征在于，所述植物乳杆菌M503的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。

3.一种含有权利要求1所述的植物乳杆菌M503的复配制剂，其特征在于，所述复配制剂中包括植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌。

4.根据权利要求3所述的复配制剂，其特征在于，所述复配制剂是由植物乳杆菌M503和鼠李糖乳杆菌的发酵菌液、发酵上清液或者菌体重悬液以1∶1～3的体积比混合而成的。

5.根据权利要求3所述的复配制剂，其特征在于，所述鼠李糖乳杆菌采用的是保藏编号为CGMCC No.24864的鼠李糖乳杆菌M504，其核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。

6.权利要求1所述的植物乳杆菌M503或者权利要求3所述的复配制剂在用于制备抑菌剂中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抑菌剂抑制的是幽门螺杆菌。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抑菌剂中的植物乳杆菌M503的活菌含量为1.0×10⁴CFU/mL-1.0×10¹⁰CFU/mL。

9.权利要求1所述的植物乳杆菌M503或者权利要求3所述的复配制剂在用于制备防治由幽门螺杆菌引起的疾病的保健食品或药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述保健食品或药物中包含植物乳杆菌M503和/或鼠李糖乳杆菌的发酵菌液、发酵上清液和菌体重悬液。