CN115028577A - 一种2-氯-n-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种2‑氯‑N‑（2‑氯‑4‑甲基吡啶‑3‑基）烟酰胺的提纯方法，包括如下步骤：步骤一，将2‑氯烟酸和氯化亚砜经酰化反应、浓缩、溶解得到2‑氯烟酰氯，再与2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶发生胺化反应，析晶得到2‑氯‑N‑（2‑氯‑4‑甲基吡啶‑3‑基）烟酰胺粗品；步骤二，将2‑氯‑N‑（2‑氯‑4‑甲基吡啶‑3‑基）烟酰胺粗品经提纯得到2‑氯‑N‑（2‑氯‑4‑甲基吡啶‑3‑基）烟酰胺成品。此种2‑氯‑N‑（2‑氯‑4‑甲基吡啶‑3‑基）烟酰胺的提纯方法采用甲醇水或乙醇水进行提纯，工艺简单，原料易得，提纯效果好，所得产品收率高，质量好，适合工业生产使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法。
背景技术
2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺是合成奈韦拉平的关键中间体，其分子式为C12H9Cl2N3O，分子量为282.13，外观为白色或类白色结晶性粉末，其结构式如下式所示：
奈韦拉平是德国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研发，用于阻止HIV的母婴间传播的抗艾滋病药物。奈韦拉平是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)。奈韦拉平与 HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效地减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要用于防治母婴病毒传染。因此，研究低成本高效率2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法，此提纯方法工艺简单，原料易得，符合企业实际，适合工业生产使用。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法，包括如下步骤：
步骤一，将2-氯烟酸和氯化亚砜经酰化反应、浓缩、溶解得到2-氯烟酰氯，再与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生胺化反应，析晶得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品；
步骤二，将2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品经提纯得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品。
上述步骤一中，2-氯烟酸与氯化亚砜的投料摩尔比为1：2.5～3.0，酰化反应的温度为65～75℃，酰化反应的时间为1～4小时。
上述步骤一中，酰化反应结束后，将反应所得物质通过减压浓缩，将氯化亚砜全部蒸出，得到2-氯烟酰氯固体，并使用溶剂溶解后，与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生胺化反应。
上述溶剂采用苯、甲苯或二甲苯。
上述步骤一中，胺化反应中2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的投料摩尔比为1：1.05～1.25，反应温度为60～70℃，胺化反应溶剂为苯、甲苯或二甲苯，胺化反应的时间为4～10小时。
上述步骤一中，胺化反应过程中还加入缚酸剂，缚酸剂为吡啶或三乙胺。
上述步骤一中，采用水作为析晶试剂，析晶温度为60～70℃，析晶后降温至0～10℃保温1～2小时，抽滤得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品。
上述步骤二的具体内容是，2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品先经溶剂溶解升温，然后降温析晶，抽滤干燥得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品。
上述溶剂采用甲醇水或乙醇水，2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品加入溶剂后升温至65～78℃保温4～8小时，降温析晶的温度为0～10℃，保温析晶的时间为2～4小时。
上述干燥条件为温度75~90℃，真空度≤-0.09Mpa。
采用上述方案后，本发明工艺简单，采用甲醇水或乙醇水提纯工艺具有提纯效果好，所得产品收率高、质量好的优点，适合工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施例，对本发明的技术方案及有益效果进行详细说明。
本发明提供一种2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法，首先将2-氯烟酸和氯化亚砜经酰化反应、浓缩、溶解得到2-氯烟酰氯，再与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生胺化反应，析晶得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品（纯度≥98.0%）；然后，2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品经溶剂升温除杂、降温析晶、抽滤、干燥等得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品（纯度≥99.90%）。
其中，酰化反应中2-氯烟酸与氯化亚砜的投料摩尔比为1：2.5～3.0，酰化反应的温度为65～75℃，酰化反应的时间为1～4小时；酰化反应结束应将多余的氯化亚砜浓缩干净，浓缩后得到的2-氯烟酰氯需用溶剂将其溶解待用，溶解溶剂为苯、甲苯、二甲苯等；
其中，胺化反应中2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的投料摩尔比为1：1.05～1.25，反应温度为60～70℃，胺化反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯等，胺化反应的时间为4～10小时；所述胺化反应过程需加入缚酸剂，所用的缚酸剂为吡啶、三乙胺；析晶的方法为胺化反应结束后向体系中加入析晶试剂、降温、抽滤得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品，所用析晶试剂为水，析晶温度为60～70℃，析晶后降温至0～10℃保温1～2小时；
其中，2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品经溶剂升温除杂、降温析晶、抽滤、干燥等得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品；升温除杂所用溶剂为乙醇水、甲醇水等，升温至65～78℃保温4～8小时，降温析晶的温度为0～10℃，保温析晶的时间为2~4小时；2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的干燥条件为温度75～90℃，真空度≥-0.09Mpa。
实施例1：2-氯烟酰氯的制备
惰性气体保护下，向反应瓶中加入2-氯烟酸34.5g，氯化亚砜73.5g，体系不搅拌，缓慢升温至65℃～75℃，待体系溶解开启搅拌，保温反应2小时，保温结束减压浓缩出多余的氯化亚砜得到2-氯烟酰氯固体，用14g甲苯溶解待用。
实施例2：2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品的制备
惰性气体保护下，向反应瓶中加入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶30g，甲苯122g，吡啶21.5g，开启搅拌，缓慢升温至60℃～70℃保温反应2小时，控温60℃～70℃滴加上步得到的2-氯烟酰氯的甲苯溶液，滴毕，60℃～70℃保温反应4小时，保温结束加入90g水搅拌析晶，降温至0~10℃保温1小时，抽滤得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品。
实施例3：2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品的提纯
惰性气体保护下，向反应瓶中加入整批2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品，95%乙醇180g，水180g，搅拌并缓慢升温至70℃～75℃搅拌4小时，降温至0℃～10℃保温2小时，抽滤，干燥等得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品（纯度99.98%）。
表1 提纯溶剂乙醇水比例的筛选
| 粗品投料量/g | 95%乙醇：水 | 产出量/g | 收率 | 纯度 |
| 30 | 1：4 | 29.27 | 97.57% | 99.71% |
| 30 | 1：2 | 28.86 | 96.20% | 99.84% |
| 30 | 1：1 | 28.34 | 94.46% | 99.98% |
| 30 | 1：0.5 | 19.71 | 65.70% | 99.98% |
| 30 | 1：0 | 13.13 | 43.77% | 99.99% |
表2 提纯溶剂甲醇水比例的筛选
| 粗品投料量/g | 甲醇：水 | 产出量/g | 收率 | 纯度 |
| 30 | 1：4 | 29.06 | 96.87% | 99.51% |
| 30 | 1：2 | 28.54 | 95.13% | 99.66% |
| 30 | 1：1 | 27.19 | 90.63% | 99.79% |
| 30 | 1：0.5 | 18.22 | 60.73% | 99.87% |
| 30 | 1：0 | 11.93 | 39.77% | 99.94% |
由以上数据可知，为保证产品质量（纯度≥99.9%）和产品收率，优选提纯溶剂95%乙醇与水的比例为1：1。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺的提纯方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一，将2-氯烟酸和氯化亚砜经酰化反应、浓缩、溶解得到2-氯烟酰氯，再与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生胺化反应，析晶得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品；
步骤二，将2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品经提纯得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤一中，2-氯烟酸与氯化亚砜的投料摩尔比为1：2.5～3.0，酰化反应的温度为65～75℃，酰化反应的时间为1～4小时。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤一中，酰化反应结束后，将反应所得物质通过减压浓缩，将氯化亚砜全部蒸出，得到2-氯烟酰氯固体，并使用溶剂溶解后，与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生胺化反应。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂采用苯、甲苯或二甲苯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤一中，胺化反应中2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的投料摩尔比为1：1.05～1.25，反应温度为60～70℃，胺化反应溶剂为苯、甲苯或二甲苯，胺化反应的时间为4～10小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤一中，胺化反应过程中还加入缚酸剂，缚酸剂为吡啶或三乙胺。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤一中，采用水作为析晶试剂，析晶温度为60～70℃，析晶后降温至0～10℃保温1～2小时，抽滤得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤二的具体内容是，2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品先经溶剂溶解升温，然后降温析晶，抽滤干燥得到2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺成品。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述溶剂采用甲醇水或乙醇水，2-氯-N-（2-氯-4-甲基吡啶-3-基）烟酰胺粗品加入溶剂后升温至65～78℃保温4～8小时，降温析晶的温度为0～10℃，保温析晶的时间为2～4小时。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述干燥条件为温度75~90℃，真空度≤-0.09Mpa。
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- 2022-06-24 CN CN202210722995.7A patent/CN115028577A/zh active Pending
Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO2007010352A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for industrial manufacture of nevirapine |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张慧丽等: "新型烟酰胺类杀菌剂啶酰菌胺的合成", 《农药》, vol. 55, no. 7, pages 491 - 492 * |
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