CN115025087A - 一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法 - Google Patents

一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非洛地平‑萘普生共无定型药物系统的制备方法，具体包括以下步骤：步骤一、配比熔融；步骤二、冷却烘干研磨；步骤三、定性评价；步骤四、含量测定；步骤五、体外溶出测定；步骤六、溶解度测定；步骤七、分析定稿；本发明涉及医药技术领域。该非洛地平‑萘普生共无定型药物系统的制备方法，利用淬火冷却的方式制备非洛地平‑萘普生共无定型药物粉末，对非洛地平和萘普生的相互作用进行验证，形成共无定型体系，为溶解度以及溶出度实验提供良好依据的同时，明显判定出共无定型系统药物的各项性能明显优于物理混合药物以及单独晶体药物，从而为联合用药提供验证渠道，并且为联合用药的最佳配比提供验证方法。

Description

一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法。
背景技术
生物药剂学分类系统(BCS)一般分为四大类，但大部分药物属于第II类，是研发的主要药物群体，其特点为低溶解，高渗透。BCS(II)类药物生物利用度相对比较低，结晶药物分子比较规整，有序而且晶格能较高，在体内释放，吸收过程需要大量的能量去克服其晶格能，因此药物生物利用度将会受到一定的影响。通过将药物与药物制成共无定型系统是目前的主流工艺，提高溶出度和生物利用度，从而增加药物的效率。共无定型系统包括三大类：药物-小分子共无定型系统、药物-聚合物共无定型系统、药物-药物共无定型系统三类。国内对于无定型系统研究还不算成熟，而国外对于无定型系统研究已经很深入，无定型系统是热力学不稳定体系，随储存时间越长药物结晶析出的可能性越大。
它的结晶过程可能是先形成稳定的核，然后稳定的核再向晶态逐渐转变。因此，成核和晶体的生长影响无定型系统的结晶的过程，热力学以及动力学因素对成核起到的作用相反，增加黏度系数的热力学有利于低温成核，动力学和大的分子运动也有利于高温成核。成核发生是在动力学和热力学两因素的平衡，很多文献研究表明无定型系统的结晶过程比较复杂，由动力学因素、热力学因素、制备方法、制备条件、分子因素、以及储存条件等因素一起决定的。
制备无定型系统通常方法包括球磨法、低温研磨法和淬火冷却法。药物处于无定型状态，药物的分子排列无序，在溶出或者溶解过程中克服的晶格能相对较低，有利于进入人体的体液，生物利用度增强。单纯药物的无定型状态只是短暂的，一段时间后晶体从而析出，选择两种药物来稳固无定型状态，从而可以延长结晶析出。单独的药物的溶解度以及溶出速率较低，并且生物利用度不高，而无定型系统可以有效的改善单独药物的不足之处，但固体药物热力学及其动力学不稳定，溶出效果受到一定的影响，生物利用度较低。因此，如何改善药物稳定性成为关键之处所在，为此，特提出一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，以萘普生-非洛地平为模型药物，避免了传统聚合物的使用。该共无定型系统主要通过淬火冷却工艺法进行制备，结果证明无定型系统药物的溶出度明显高于物理混合药物以及单独晶体药物，体外溶出效果好，溶解度更高，更能提高物理稳定性。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，解决了上述的问题。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一、配比熔融：将非洛地平和萘普生按照不同重量比例称取后，在自封袋中摇匀一段时间，制得不同配比的非洛地平-萘普生物理混合药物，将不同配比非洛地平-萘普生物理混合药物(置于瓷坩埚中)再导入到油浴锅中，进行恒温熔融处理；
步骤二、冷却烘干研磨：在步骤一中不同配比的非洛地平-萘普生物理混合药物完全熔化后，立即用液氮冷却处理，使用烘箱进行烘干，得到不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物固体，对非洛地平-萘普生共无定型药物固体进行研磨，得到不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末；
步骤三、定性评价：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、萘普生淬冷物、1：1比例的非洛地平-萘普生物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行X-射线衍射实验、差示扫描量热DSC实验、扫描电镜实验、傅里叶红外光谱实验和Tg值的测定实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤四、含量测定：称取相同重量的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末、非洛地平晶体和萘普生晶体，进行对比实验，对不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末中非洛地平和萘普生的含量进行测定，对非洛地平和萘普生在不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末中的均匀性进行判定；
步骤五、体外溶出测定：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、1：1比例的萘普生-非洛地平物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行溶出和溶出速率的实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤六、溶解度测定：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、1：1比例的萘普生-非洛地平物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行溶解度测定实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤七、分析定稿：比较分析非洛地平和萘普生的溶出和溶出速率、溶解度、均匀性和定性评价，组合成最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末制备方法，制备出最优情况下的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末。
通过采用上述技术方案。
本发明进一步设置为：所述步骤二中对非洛地平-萘普生共无定型药物固体进行研磨，经过80-120目筛筛选后，得到非洛地平-萘普生共无定型药物粉末。
通过采用上述技术方案，利用淬火冷却的方式制备非洛地平-萘普生共无定型药物粉末，并对非洛地平和萘普生的相互作用进行验证，形成了无定型系统体系，为溶解度以及溶出度实验提供良好的依据，并且根据实验结果可以明显判定出无定型系统药物的溶出度明显高于物理混合药物以及单独晶体药物，体外溶出效果好，溶解度更高，更能提高物理稳定性，从而为联合用药提供验证渠道，并且为联合用药的最佳配比提供验证方法。
本发明进一步设置为：所述步骤二中的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末使用棕色药瓶进行密封避光保存。
本发明进一步设置为：所述步骤四中非洛地平的含量测定具体包括如下步骤：
准确称取50mg的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末和非洛地平，分别在50ml量瓶中，用甲醇溶液溶解并稀释至刻度，定容，再量取0.75ml于25ml的量瓶中，配置0.03mg/ml的溶液，做n＝3平行试验，用高效液相测其峰面积，计算非洛地平的含量。
本发明进一步设置为：所述步骤四中萘普生的含量测定具体包括如下步骤：
准确称取50mg的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末和萘普生，分别在50ml量瓶中，用甲醇溶液溶解并稀释至刻度，定容，再量取3ml于25ml的量瓶中，配置0.12mg/ml的溶液，做n＝3平行试验，用高效液相测其峰面积，计算萘普生的含量。
本发明进一步设置为：所述高效液相中加入冰醋酸，用于防止进样图谱中拖尾峰的出现。
通过采用上述技术方案，在高效液相的流动相中加入少量冰醋酸，从而防止进样图谱中拖尾峰的出现，进而保证实验结果的精准有效。
(三)有益效果
本发明提供了一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法。具备以下有益效果：
(1)该非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，通过利用淬火冷却的方式制备非洛地平-萘普生共无定型药物粉末，并对非洛地平和萘普生的相互作用进行验证，形成了无定型系统体系，为溶解度以及溶出度实验提供良好的依据，并且根据实验结果可以明显判定出无定型系统药物的溶出度明显高于物理混合药物以及单独晶体药物，体外溶出效果好，溶解度更高，更能提高物理稳定性，从而为联合用药提供验证渠道，并且为联合用药的最佳配比提供验证方法。
(2)该非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，通过Tg值的测定实验对非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行验证，对系统的稳定性进行有效验证，并且表明该系统的稳定性优异，且通过含量测定的方式对非洛地平和萘普生的含量进行验证，保证最终制备非洛地平-萘普生共无定型药物粉末的高均匀度，且含量没有发生变化，操作简单易行的同时，表明制备方法优异。
附图说明
图1为本发明样品X-射线衍射图；
图中，A、萘普生晶体；B、非洛地平晶体；C、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物；D、萘普生淬冷物；E、非洛地平无定型；F、非洛地平-萘普生1：2共无定型；G、非洛地平-萘普生1：1共无定型；H、非洛地平-萘普生2：1共无定型；
图2为本发明的样品差示扫描量热图谱；
图中，A、萘普生晶体；B、非洛地平晶体；C、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物；D、非洛地平-萘普生1：2共无定型；E、非洛地平-萘普生1：1共无定型；F、非洛地平-萘普生2：1共无定型；
图3为本发明样品扫描电镜图；
图中，A、萘普生晶体；B、非洛地平晶体；C、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物；D、非洛地平-萘普生1：2共无定型；E、非洛地平-萘普生1：1共无定型；F、非洛地平-萘普生2：1共无定型；
图4为本发明样品傅里叶红外图；
图中，A、萘普生晶体；B、非洛地平晶体；C、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物；D、非洛地平-萘普生1：2共无定型；E、非洛地平-萘普生1：1共无定型；F、非洛地平-萘普生2：1共无定型；
图5为本发明样品玻璃化转变图；
图中，A、萘普生淬冷物；B、非洛地平无定型；C、非洛地平-萘普生1：2共无定型；D、非洛地平-萘普生1：1共无定型；E、非洛地平-萘普生2：1共无定型；
图6为本发明萘普生-非洛地平共无定型中非洛地平的含量结果示意图；
图7为本发明非洛地平-萘普生共无定型中萘普生的含量结果示意图；
图8为本发明各组的萘普生体外溶出示意图；
图9为本发明各组的萘普生起始溶出速率示意图；
图10为本发明各组的非洛地平体外溶出示意图；
图11为本发明各组的非洛地平起始溶出速率结构示意图；
图12为本发明各组的萘普生24h的溶解度柱状示意图；
图13为本发明各组的萘普生48h的溶解度柱状示意图；
图14为本发明各组的非洛地平24h的溶解度柱状示意图；
图15为本发明各组的非洛地平24h的溶解度柱状示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-15，本发明实施例提供一种技术方案：一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一、配比熔融：将萘普生和非洛地平按照不同重量比例称取后，在自封袋中摇匀一段时间，制得不同配比的萘普生-非洛地平物理混合药物，将不同配比萘普生-非洛地平物理混合药物在导入到油浴锅中，进行恒温熔融处理；
步骤二、冷却烘干研磨：在步骤一中不同配比的萘普生-非洛地平物理混合药物完全熔化后，立即用液氮冷却处理，使用烘箱进行烘干，得到不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物固体，对非洛地平-萘普生共无定型药物固体进行研磨，经过80-120目筛筛选后，得到不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末，使用棕色药瓶对粉末进行密封避光保存；
步骤三、定性评价：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、萘普生淬冷物、1：1比例的萘普生-非洛地平物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行X-射线衍射实验、差示扫描量热DSC实验、扫描电镜实验、傅里叶红外光谱实验和DSC差热Tg值的测定实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤四、含量测定：称取相同重量的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末、非洛地平晶体和萘普生晶体，进行对比实验，对不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末中非洛地平和萘普生的含量进行测定，对非洛地平和萘普生在不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末中的均匀性进行判定；
步骤五、体外溶出测定：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、1：1比例的萘普生-非洛地平物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行溶出和溶出速率的实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤六、溶解度测定：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、1：1比例的萘普生-非洛地平物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行溶解度测定实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤七、分析定稿：比较分析非洛地平和萘普生的溶出和溶出速率、溶解度、均匀性和定性评价，组合成最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末制备方法，制备出最优情况下的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末。
作为详细说明，萘普生和非洛地平按照不同重量比例进行配比时，不同比例包括但不限于：萘普生：非洛地平为1：1、1：2、2：1。
作为优选方案，进行X-射线衍射实验，在工作条件CuKα靶、电流40mA、电压40kv、扫描范围5-45°、扫描速度10°/min的前提条件下，将萘普生晶体、非洛地平晶体、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物、萘普生淬冷物、非洛地平无定型、非洛地平-萘普生1：2共无定型、非洛地平-萘普生1：1共无定型、非洛地平-萘普生2：1共无定型进行X射线衍射，结果如附图1所示，在测量角度范围内，萘普生晶体，非洛地平晶体如图1中A、B所示，均有多个强的明显的特征结晶衍射峰，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物如图1中C所示，也均都有强的明显的特征结晶衍射峰，萘普生淬冷物如图1中D所示，也有少量强的明显的特征结晶衍射峰，表明萘普生在常温条件下无法形成单独无定型。但非洛地平无定型如图1中E所示，没有明显的特征结晶衍射峰，而非洛地平-萘普生1：2共无定型、非洛地平-萘普生1：1共无定型和非洛地平-萘普生2：1共无定型如图1中F、G、H所示，特征晶体衍射峰消失，说明药物之间发生了相互作用，使得晶体峰消失，通过X-射线衍射实验结果可以说明，药物通过制成共无定型，发生了明显的相互作用。
作为优选方案，进行差示扫描量热DSC实验，在氮气气流氛围，用一个空铝坩埚作对照物，另一铝坩埚放入少量约5mg萘普生晶体、非洛地平晶体、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物、非洛地平-萘普生1：1共无定型、非洛地平-萘普生2：1共无定型和非洛地平-萘普生1：2共无定型样品，扫描范围20-200℃，扫描速度10°/min，做萘普生晶体、非洛地平晶体、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物、非洛地平-萘普生1：1共无定型、非洛地平-萘普生2：1共无定型和非洛地平-萘普生1：2共无定型实验，结果如附图2所示，其中萘普生晶体，非洛地平晶体如图2中A、B所示，在159.97℃和149.45℃存在一个很大特征峰，是结晶吸热峰，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物如图2中D所示，在135.05℃也有一个很大的结晶吸热峰，而非洛地平-萘普生1：1共无定型，非洛地平-萘普生2：1共无定型，非洛地平-萘普生1：2共无定型如图2中D，E，F所示，在相应位置几乎见不到吸热峰，分析结果表明以共无定型状态存在时，而没出现明显结晶吸热峰。
作为优选方案，如附图3所示，进行扫描电镜实验，利用SEM电子扫描显微镜来观察药物的形状以及表面性质，对样品萘普生晶体、非洛地平晶体、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物、非洛地平-萘普生1：1共无定形、非洛地平-萘普生1：2共无定形、非洛地平-萘普生2：1共无定形进行电子扫描，萘普生晶体、非洛地平晶体、非洛地平与萘普生物理混合药物1：1如图3中A、B、C所示，都可以看出各自保持着自己的晶体形式，而用淬火冷却处理之后非洛地平与萘普生共无定形1：1、非洛地平与萘普生共无定形1：2、非洛地平与萘普生共无定形2：1表面较为粗糙混乱，可能处于非晶态状态，而基本看不到晶体的存在，如图3中D、E、F所示，都可能说明药物晶体形式变为共无定形状态，预示药物与药物之间可能发生了强烈的相互作用。
作为优选方案，进行傅里叶红外光谱实验，利用傅里叶-红外转变光谱仪FT-IR，通过采用KBr压片方法，波长范围为4000-400cm-1，分别测定萘普生晶体、非洛地平晶体、非洛地平-萘普生1：1物理混合药物、非洛地平-萘普生1：1共无定型、非洛地平-萘普生1：2共无定型和非洛地平-萘普生2：1共无定型的红外图谱，结果如附图4所示，萘普生晶体在3180cm-1处有特别明显的强吸收峰，是结合羟基特征峰如图4中A所示，非洛地平晶体在3370cm-1处有特别明显的羟基特征峰吸收峰，如图4中B所示，而非洛地平-萘普生1：1物理混合药物如图4中C所示，吸收峰为3200cm-1形成后结合羟基峰没有发生太大变化，但非洛地平-萘普生1：1共无定型，非洛地平-萘普生1：2共无定型，非洛地平-萘普生2：1共无定型如图4中D、E、F所示，结合羟基峰都向左移动发生蓝移，吸收峰分别为3370cm-1、3460cm-1、3470cm-1，而其它基团未发生明显变化，可以得出药物以共无定型存在时，发生了相互作用。
作为优选方案，进行DSC差热Tg值的测定实验，Tg值为玻璃化转变温度，氮气气流氛围，用一个空铝坩埚作对照物，另一铝坩埚放入少量约5mg萘普生淬冷物、非洛地平无定型、非洛地平-萘普生1：1共无定型、非洛地平-萘普生2：1共无定型和非洛地平-萘普生1：2共无定型样品，扫描范围0-100℃，扫描速度10°/min，做萘普生淬冷物、非洛地平无定型、非洛地平-萘普生1：1共无定型、非洛地平-萘普生2：1共无定型和非洛地平-萘普生1：2共无定型实验，结果如图5所示，萘普生淬冷物玻璃化转变温度为6℃左右，说明它稳定性较差。如图5中A所示，非洛地平无定型玻璃化转变温度为46.46℃，如图5中B所示，说明可以形成无定型，但非洛地平-萘普生1：1共无定型，非洛地平-萘普生1：2共无定型，非洛地平-萘普生2：1共无定型如图5中C、D、E所示，玻璃化转变温度分别为18.62℃、23.25℃、13.28℃，分析得药物以共无定型状态存在时，稳定性较好。
作为优选方案，非洛地平的含量测定具体包括如下步骤：
准确称取50mg的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末和非洛地平，分别在50ml量瓶中，用甲醇溶液溶解并稀释至刻度，定容，再量取0.75ml于25ml的量瓶中，配置0.03mg/ml的溶液，做n＝3平行试验，用高效液相测其峰面积，计算非洛地平的含量，结果如附图6所示，共无定型非洛地平-萘普生的不同比例1：1，1：2，2：1中的非洛地平含量与晶体非洛地平含量基本一致充分说明淬火冷却法制备的共无定型系统药物均匀度很高，进一步说明，非洛地平的含量测定结果为X-射线衍射实验、差示扫描量热DSC实验、扫描电镜实验、傅里叶红外光谱实验和DSC差热Tg值的测定实验，体外溶出以及溶解度的研究提供了可靠保障。
作为优选方案，萘普生的含量测定具体包括如下步骤：
准确称取50mg的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末和萘普生，分别在50ml量瓶中，用甲醇溶液溶解并稀释至刻度，定容，再量取3ml于25ml的量瓶中，配置0.12mg/ml的溶液，做n＝3平行试验，用高效液相测其峰面积，计算萘普生的含量，结果如附图7所示，共无定型萘普生-非洛地平的不同比例1：1，1：2，2：1中的萘普生含量与晶体萘普生含量基本一致充分说明淬火冷却法制备的共无定型系统药物均匀度很高，进一步说明，萘普生的含量测定结果为接X-射线衍射实验、差示扫描量热DSC实验、扫描电镜实验、傅里叶红外光谱实验和DSC差热Tg值的测定实验、体外溶出以及溶解度的研究提供了可靠保障。
作为优选方案，精密称取萘普生晶体50mg，萘普生-非洛地平1：1物理混合药物，萘普生-非洛地平1：1共无定型，萘普生-非洛地平1：2共无定型，萘普生-非洛地平2：1共无定型(相当于50mg萘普生晶体)，于900ml蒸馏水中，在加入0.05％SDS+PBS 2.0的介质，37℃，100r/min条件下，5min、10min、15min、30min、45min、60min时通过0.45μm微孔滤膜弃去初滤液2ml取3ml续滤液，再补加5ml介质，避光保存。实验参照2010版中国药典二部附录XD浆法，在高效液相中317nm处测定其峰面积，相同条件重复3次。结果如附图8所示，可明显看出不同比例的萘普生-非洛地平共无定型与萘普生-非洛地平物理混合药物以及萘普生晶体在介质中的溶出效果均有显著差异，证明共无定型都能显著增强难溶性药物的溶出。萘普生-非洛地平1：2共无定型溶出效果最好，萘普生-非洛地平1：1共无定型次之，最后为萘普生-非洛地平2：1共无定型但都比萘普生-非洛地平1：1物理混合药物以及萘普生晶体溶出效果要显著。
作为优选方案，萘普生晶体，萘普生-非洛地平1：1物理混合药物，萘普生-非洛地平1：1共无定型，萘普生-非洛地平1：2共无定型，萘普生-非洛地平2：1共无定型分别在5min的溶出速率。结果如附图9所示，萘普生晶体，萘普生-非洛地平1：1物理混合药物，萘普生-非洛地平1：1共无定型，萘普生-非洛地平1：2共无定型，萘普生-非洛地平2：1共无定型分别在介质中的起始溶出速率，分析图可知不同比例的萘普生-非洛地平共无定型均有较高的起始溶出速率，与萘普生晶体，萘普生-非洛地平1：1物理混合药物起始溶出速率相比提高了很多，但萘普生-非洛地平1：2共无定型起始溶出速率最好，萘普生-非洛地平1：1共无定型次之，最后为萘普生-非洛地平2：1共无定型但都比萘普生-非洛地平1：1物理混合药物以及萘普生晶体起始溶出速率效果要显著。
作为优选方案，精密称取非洛地平晶体50mg，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物，非洛地平无定型，非洛地平-萘普生1：1共无定型，非洛地平-萘普生1：2共无定型，非洛地平-萘普生2：1共无定型(相当于50mg非洛地平晶体)，于900ml蒸馏水中，在加入0.2％SDS介质，在37℃，100r/min条件下，5min、10min、15min、30min、45min、60min时通过0.45μm微孔滤膜弃去初滤液2ml取3ml续滤液，再补加5ml介质，避光保存，在高效液相中361nm处测定峰面积，相同条件重复3次，结果如附图10所示，可明显看出不同比例的非洛地平-萘普生共无定型，非洛地平无定型，非洛地平-萘普生物理混合药物以及非洛地平晶体在介质中的溶出效果均有显著差异，证明共无定型都能显著增强难溶性药物的溶出，非洛地平-萘普生1：2共无定型溶出效果最好，非洛地平-萘普生2：1共无定型次之，最后为非洛地平-萘普生1：1共无定型但都比非洛地平无定型，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物以及非洛地平晶体溶出效果要显著。
作为优选方案，非洛地平晶体，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物，非洛地平无定型，非洛地平-萘普生1：1共无定型，非洛地平-萘普生1：2共无定型，非洛地平-萘普生2：1共无定型分别在5min的溶出速率，结果如附图11所示，非洛地平晶体，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物，非洛地平无定型，非洛地平-萘普生1：1共无定型，非洛地平-萘普生1：2共无定型，非洛地平-萘普生2：1共无定型分别在介质中的起始溶出速率，分析图可知不同比例的非洛地平-萘普生共无定型均有较高的起始溶出速率，与非洛地平晶体，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物以及非洛地平无定型起始溶出速率相比提高了很多，但非洛地平-萘普生2：1共无定型起始溶出速率最好，非洛地平-萘普生1：2共无定型次之，最后为非洛地平-萘普生1：1共无定型但都比非洛地平无定型，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物以及非洛地平晶体起始溶出速率效果要显著。
作为优选方案，取过量的萘普生晶体，萘普生-非洛地平1：1物理混合药物，萘普生-非洛地平1：1共无定型，萘普生-非洛地平1：2共无定型，萘普生-非洛地平2：1共无定型，加入到50ml比色管中，加入蒸馏水至刻度，在恒温摇床中以37℃，100r/min的条件下分别在24h和48h，取上清液过0.45μm滤膜弃去初滤液，取续滤，再补加5ml蒸馏水，液在317nm测其峰面积。以上做n＝3的平行试验。结果柱形图如附图12和13所示，萘普生晶体，萘普生-非洛地平1：1物理混合药物，萘普生-非洛地平1：1共无定型，萘普生-非洛地平1：2共无定型，萘普生-非洛地平2：1共无定型分别在24h和48h的溶解度。分析图可知不同比例的萘普生-非洛地平共无定型均有较高的溶解度，与萘普生晶体，萘普生-非洛地平1：1物理混合药物溶解度相比提高了很多，但萘普生-非洛地平1：2共无定型起始溶出速率最好，萘普生-非洛地平1：1共无定型次之，最后为萘普生-非洛地平2：1共无定型但都比萘普生-非洛地平1：1物理混合药物以及萘普生晶体起始溶出速率效果要显著，与溶出效果基本一致。
作为优选方案，取过量的非洛地平晶体，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物，非洛地平无定型，非洛地平-萘普生1：1共无定型，非洛地平-萘普生1：2共无定型，非洛地平-萘普生2：1共无定型加入到50ml比色管中，加入蒸馏水至刻度，在恒温摇床中以37℃，100r/min的条件下分别在24h和48h，取上清液过0.45um滤膜弃去初滤液，取续滤液，再补加5ml蒸馏水，在361nm测其峰面积。以上做n＝3的平行试验。结果柱形图如附图14和15所示，非洛地平晶体，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物，非洛地平无定型，非洛地平-萘普生1：1共无定型，非洛地平-萘普生1：2共无定型，非洛地平-萘普生2：1共无定型分别在24h和48h的溶解度，分析图可知不同比例的非洛地平-萘普生共无定型均有较高的溶解度，与非洛地平晶体，非洛地平-萘普生1：1物理混合药物以及非洛地平无定型溶解度相比提高了很多，但非洛地平-萘普生2：1共无定型溶解度最好，非洛地平-萘普生1：2共无定型次之，最后非洛地平-萘普生1：1共无定型但都比非洛地平无定型，非洛地平-萘普生1：1物理混合物以及非洛地平晶体溶解度效果要显著，与溶出效果基本一致。
综上所述，通过X-射线衍射实验观察不同比例的共无定型的晶体衍射峰基本消失，通过差示扫描量热DSC实验观察不同比例的共无定型的结晶吸收峰基本消失，通过扫描电镜实验观察不同比例的共无定型的表面形态发生一定变化，通过FT-IR傅里叶红外实验观察不同比例的共无定型的相应官能团发生移动，验证了药物与药物之间发生了相应的相互作用，形成了无定型系统体系，为接下来的溶解度以及溶出度实验提供了良好的依据；
溶出度实验证明不同比例等量的共无定型系统药物在相应介质中不同时间点内的条件下比单个晶体药物、物理混合物以及无定型增强溶出度显著，体现出这个系统的优势所在；
溶解度实验证明分别在24h以及48h时分别测定其平衡溶解度，不同比例的共无定型系统药物在介质蒸馏水中比单个晶体药物、物理混合物以及无定型在相同条件下溶出效果突出明显，再次突出这个系统的优势所在；
通过系统中含量的测定，结果表明淬火冷却法制备的共无定型系统药物的均匀度很高，含量没有发生变化，制备方法较好，操作简单易行；
通过DSC差热Tg值的测定实验测定无定型药物体系的玻璃化转变温度，说明该系统的稳定性较好。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
步骤一、配比熔融：将萘普生和非洛地平按照不同重量比例称取后，在自封袋中摇匀一段时间，制得不同配比的非洛地平-萘普生物理混合药物，将不同配比非洛地平-萘普生物理混合药物在导入到瓷坩埚中，并置于油浴锅中，进行恒温熔融处理；
步骤二、冷却烘干研磨：在步骤一中不同配比的非洛地平-萘普生物理混合药物完全熔化后，立即用液氮冷却处理，使用烘箱进行烘干，得到不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物固体，对非洛地平-萘普生共无定型药物固体进行研磨，得到不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末；
步骤三、定性评价：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、萘普生淬冷物、1：1比例的萘普生-非洛地平物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行X-射线衍射实验、差示扫描量热DSC实验、扫描电镜实验、傅里叶红外光谱实验和玻璃化转变温度Tg值的测定实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤四、含量测定：称取相同重量的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末、非洛地平晶体和萘普生晶体，进行对比实验，对不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末中非洛地平和萘普生的含量进行测定，对非洛地平和萘普生在不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末中的均匀性进行判定；
步骤五、体外溶出测定：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、1：1比例的非洛地平-萘普生物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行溶出和溶出速率的实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤六、溶解度测定：对非洛地平晶体、萘普生晶体、非洛地平无定型、1：1比例的非洛地平-萘普生物理混合药物和步骤二中制得的不同配比的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末进行溶解度测定实验，选择最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末配比；
步骤七、分析定稿：比较分析非洛地平和萘普生的溶出和溶出速率、溶解度、均匀性和定性评价，组合成最优的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末制备方法，制备出最优情况下的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末。
2.根据权利要求1所述的一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，其特征在于：所述步骤二中对非洛地平-萘普生共无定型药物固体进行研磨，经过80-120目筛筛选后，得到非洛地平-萘普生共无定型药物粉末。
3.根据权利要求1所述的一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的非洛地平-萘普生共无定型药物粉末使用棕色药瓶进行密封避光保存。
4.根据权利要求1所述的一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，其特征在于：所述步骤四中非洛地平的含量测定具体包括如下步骤：
准确称取50mg的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末和非洛地平，分别在50ml量瓶中，用甲醇溶液溶解并稀释至刻度，定容，再量取0.75ml于25ml的量瓶中，配置0.03mg/ml的溶液，做n＝3平行试验，用高效液相测其峰面积，计算非洛地平的含量。
5.根据权利要求1所述的一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，其特征在于：所述步骤四中萘普生的含量测定具体包括如下步骤：
准确称取50mg的不同配比非洛地平-萘普生共无定型药物粉末和萘普生，分别在50ml量瓶中，用甲醇溶液溶解并稀释至刻度，定容，再量取3ml于25ml的量瓶中，配置0.12mg/ml的溶液，做n＝3平行试验，用高效液相测其峰面积，计算萘普生的含量。
6.根据权利要求4和5中任意一项所述的一种非洛地平-萘普生共无定型药物系统的制备方法，其特征在于：所述高效液相中加入冰醋酸，用于防止进样图谱中拖尾峰的出现。
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