CN115006368A - 细胞膜包被纳米药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一细胞膜包被纳米药物及其应用,所述药物以阿霉素的纳米粒为内核,外面包被细胞膜形成的纳米粒,其特征在于,所述细胞膜中含有靶向肽‑脂质分子共价偶联物,所述靶向肽具有SEQ ID NO.1的氨基酸序列。相比于本发明的在先专利申请,本发明的细胞膜包被纳米药物其对阿霉素的包封率更高,抑制肿瘤生长的抑制率更高。

Description

细胞膜包被纳米药物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及细胞膜包被纳米药物及其应用。
背景技术
红细胞作为一种天然的氧气运输载体,在纳米医药领域有较为广泛的应用,作为自体细胞,红细胞具有良好的生物相容性,抗免疫能力,这与其表面的跨膜蛋白有着密切的关系,去除细胞内含物,即得到红细胞膜载体,红细胞膜载体继承了天然红细胞的性质,可用于包覆纳米材料,在生物医药领域有着较为广泛的应用。
中国授权专利CN110090309B公开了一种功能基化红细胞膜的制备方法,是一种红细胞膜载体功能化新方法。通过将本身没有生物活性的多肽-磷脂偶联物,采取脂质插入的策略修饰在红细胞膜上,即得到功能基化的红细胞膜。该自由状态的多肽本身不具备生物活性,利用红细胞膜表面磷脂的流动性、多肽两头磷脂插入红细胞膜限制多肽的自由转动,使多肽在红细胞膜表面处于最恰当的跨度来形成正确的构象,从而赋予多肽特殊的功能,成功构建了具有靶向性的功能基化红细胞膜。
再例如,中国授权专利CN113476603B公开了一种红细胞膜包裹的磁性纳米颗粒及其制备方法和应用,具体为水热法制备的PEG-Fe3O4用经靶向修饰的红细胞膜碎片挤出包裹,制备出有免疫逃避性和灵敏磁响应性的纳米颗粒红细胞膜-PEG-Fe3O4,能靶向吸附对叶酸敏感的癌细胞,方便其被磁场控制或通过光热刺激杀灭癌细胞。红细胞膜-PEG-Fe3O4可有效靶向吸附到叶酸敏感的癌细胞膜上,赋予癌磁响应性,有利于磁场控制运动和用光热刺激杀灭。因此在靶向治疗和产业推广方面具有潜在的应用前景。
再例如,中国授权专利CN110151728B公开了一种双载多西紫杉醇和IR780的纳米粒,它是由PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物包裹多西紫杉醇和IR780组成。本发明还提供了一种双载多西紫杉醇和IR780的红细胞膜复合纳米粒,它是以前述纳米粒为内核,外面包裹红细胞膜形成的纳米粒。本发明的纳米粒和复合纳米粒能够在体内稳定存在,促进抗肿瘤药物发挥长效作用,经近红外激光引发的光热效应协同化疗作用,能避免紫杉醇耐药性,具有良好的应用前景。
红细胞膜载体应用于纳米医药领域,对其进行功能化修饰具有重要意义。迄今为止的研究中,研究者们利用脂质插入的策略进行红细胞膜表面配体修饰,使用的靶向配体大多数都是本身具有功能的,但它们种类较少,因此,如何通过对红细胞膜载体的修饰,使其处于恰当的构象从而赋予其生物医学功能,成为急需解决的技术问题。
在本发明的在先专利申请(CN2022107175995,发明名称“一种靶向纳米药物复合物及其制备方法”)中提供了一种靶向纳米药物复合物及其制备方法,所述复合物为脂质体包覆阿霉素或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述脂质体中含有靶向肽-脂质分子共价偶联物,所述靶向肽具有His-Glu-Asp-Gly-Cys的氨基酸序列。该在先申请的全文并入本发明专利申请的说明书并且作为本发明专利申请的说明书的一部分被记载。该在先发明专利申请通过在脂质体中含有靶向肽-脂质分子共价偶联物,提高阿霉素在肿瘤部位的富集量,从而获得很好的抑瘤效果。本发明是在该在先申请的基础上进一步研究才得以完成。
发明内容
基于上述原因,本发明提出细胞膜包被纳米药物及其应用。具体而言,为了实现本发明的目的,本发明拟采用如下的技术方案:
本发明一方面涉及细胞膜包被纳米药物,其以阿霉素的纳米粒为内核,外面包被细胞膜形成的纳米粒,其特征在于,所述细胞膜中含有靶向肽-脂质分子共价偶联物,所述靶向肽具有SEQ ID NO.1的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方式中,所述靶向肽-脂质分子共价偶联物为磷脂聚乙二醇马来酰亚胺与所述靶向肽的反应产物。
在本发明的另一个优选实施方式中,所述细胞膜为红细胞膜。
在本发明的一个优选实施方式中,所述靶向肽-脂质分子共价偶联物与细胞膜的重量比例为1:8-12。
在本发明的一个优选实施方式中,所述细胞膜包被纳米药物的平均粒径为100-200纳米。本发明的细胞膜包被纳米药物的平均粒径控制在200nm以下,由此可以利用肿瘤的高通透性和滞留效应来提高阿霉素在肿瘤部位的富集量,从而获得很好的抑瘤效。
本发明另一方面还涉及上述细胞膜包被纳米药物的制备方法,所述制备方法包括:
(1)将靶向肽-脂质分子共价偶联物与细胞膜碎片进行水化;(2)将脂质体与阿霉素或其药学上可接受的盐进行混合孵育。
在本发明的一个优选实施方式中,所述靶向肽-脂质分子共价偶联物与细胞膜碎片进行水化步骤包括:取靶向肽-脂质分子共价偶联物和红细胞膜碎片,加入PBS溶液,置于旋转蒸发仪上旋转,氮气保护条件下进行水化8-14小时,0-4℃水浴超声3-7min。
本发明另一方面还涉及上述细胞膜包被纳米药物在制备抑制肿瘤的药物中的应用。
在本发明的一个优选实施方式中,所述肿瘤包括但不限于宫颈癌、急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌。
有益效果
相比于本发明的在先专利申请,本发明的细胞膜包被纳米药物其对阿霉素的包封率更高,抑制肿瘤生长的抑制率更高。
附图说明
图1为本发明实验小鼠14天的体重变化图;
图2为本发明实验小鼠给药14天后肿瘤体积的比较图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明,下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明,本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品,均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1:
(1)制备靶向肽-脂质分子共价偶联物
将磷脂聚乙二醇马来酰亚胺(DSPE-PEG-MAL,PEG分子量2000)与靶向肽HEDGC(序列为SEQ ID NO.1,通过固相合成工艺合成)以摩尔比1.5:1在中性磷酸缓冲溶液中混合反应24小时,然后转移至透析袋(Mw=3500),透析3天,冻干即可得到靶向肽-脂质分子共价偶联物。
(2)提取自体红细胞膜
取大鼠心脏血液4mL,在4℃离心(离心速度3000rpm,离心时间20min),小心吸取上层清液、中间白细胞和血小板层,将下层血细胞层用等渗PBS吹散混匀,再重复离心洗涤3次,将沉淀得到的红细胞用低渗Tris-HCl缓冲液(10Mm Tris-HCl,1mM EDTA,pH=7.4)按1:50的比例稀释,放置于4℃冰箱内,每3小时离心换液一次(离心速度10000rpm,离心时间15min),至上清液无明显红色后,用1mL低渗Tris-HCl缓冲液离心洗涤(离心速度800rpm,离心时间10min),至下层沉淀为粉红色,上层清液无色透明后,去除上层清液之后取下层沉淀得到纯净的红细胞膜碎片;
(3)制备细胞膜包被纳米药物
取1mg靶向肽-脂质分子共价偶联物和10mg红细胞膜碎片,加入PBS溶液5mL,置于旋转蒸发仪上旋转,氮气保护条件下进行水化12小时,0-4℃水浴超声5min,再加入阿霉素(1mg/ml),常温下孵育30min,得细胞膜包被纳米药物。由此所得到的细胞膜包被纳米药物的平均粒径为150±18纳米,阿霉素包封率为84%。本发明所述“包封率”是指脂质体中包载药物与投药量的比例,包封率的计算公式如下:
包封率=脂质体内包载的药物含量/加入的药物总量×100%
比较例1:
与实施例1相同,其区别在于将肽序列替换为RGD。由此所得到的细胞膜包被纳米药物的平均粒径为139±31纳米,阿霉素包封率为72%。相比于实施例1,比较例1的细胞膜包被纳米药物的平均粒径没有显著性的差异,包封率略有降低。
实验例2:小鼠体内抑瘤实验
一、实验方法
采用昆明雌鼠(体重18-22g)接种宫颈癌细胞(U14)。将U14细胞接种到健康的昆明雌鼠腹腔内,5-7天后在无菌条件下将腹水取出,并用生理盐水将细胞数稀释到5×106个/mL。皮下注射200μLU14细胞对昆明雌鼠的右后肢进行荷瘤。荷瘤3天后,将种瘤的鼠随机分为4组,每组6只,即(a)生理盐水组;(b)游离盐酸阿霉素组;(c)比较例1组;(d)实施例1组。以尾静脉注射的方式每隔2天对小鼠进行给药,给药量为1mL(浓度以阿霉素计算,1mg/mL)。实验过程中每天记录小鼠的体重和肿瘤尺寸的变化。在第15天将小鼠麻醉并采用断颈法处死,将肿瘤剖出,称重,拍照。
二、实验结果
图1是制备的细胞膜包被纳米药物注射小鼠体内14天体重的变化。实验中可以观察到游离盐酸阿霉素组小鼠在给药第6天小鼠体重明显下降,比较例1组、实施例1组和生理盐水组小鼠体重均未发生明显下降的趋势。从小鼠体重实验可以说明制备的细胞膜包被纳米药物相较游离阿霉素而言具有更低的毒性。
图2是小鼠体内14天后肿瘤体积的实物图。图2可以证明细胞膜包被纳米药物具有较好的抑制肿瘤效果。
统计结果表明,实验中可以观察到注射生理盐水组肿瘤体积从初试时间的118.56±18.92mm3持续上升到第14天的2456.74±119.45mm3,这表明肿瘤快速增长,注射游离盐酸阿霉素的肿瘤体积从初试时间的115.72±19.37mm3快速上升并基本稳定到第14天的573.25±35.87mm3,注射比较例1细胞膜包被纳米药物的肿瘤体积从初试时间的117.34±17.54mm3稳定到第14天的243.21±22.58mm3,注射实施例1细胞膜包被nami药物的肿瘤体积从初试时间的118.42±19.38mm3稳定到第14天的168.32±15.74mm3。实施例1与比较例1相比,第14天的肿瘤体积有显著性差异,这表明实施例1细胞膜包被纳米药物具有更好的抑瘤效果。
以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (9)

1.细胞膜包被纳米药物,其以阿霉素的纳米粒为内核,外面包被细胞膜形成的纳米粒,其特征在于,所述细胞膜中含有靶向肽-脂质分子共价偶联物,所述靶向肽具有SEQ IDNO.1的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的细胞膜包被纳米药物,所述靶向肽-脂质分子共价偶联物为磷脂聚乙二醇马来酰亚胺与所述靶向肽的反应产物。
3.根据权利要求1所述的细胞膜包被纳米药物,所述细胞膜为红细胞膜。
4.根据权利要求1所述的细胞膜包被纳米药物,所述靶向肽-脂质分子共价偶联物与细胞膜的重量比例为1:8-12。
5.根据权利要求1所述的细胞膜包被纳米药物,所述细胞膜包被纳米药物的平均粒径为100-200纳米。
6.权利要求1-5任意一项所述的细胞膜包被纳米药物的制备方法,所述制备方法包括:
(1)将靶向肽-脂质分子共价偶联物与细胞膜碎片进行水化;(2)将脂质体与阿霉素或其药学上可接受的盐进行混合孵育。
7.根据权利要求6所述的制备方法,所述靶向肽-脂质分子共价偶联物与细胞膜碎片进行水化步骤包括:取靶向肽-脂质分子共价偶联物和红细胞膜碎片,加入PBS溶液,置于旋转蒸发仪上旋转,氮气保护条件下进行水化8-14小时,0-4℃水浴超声3-7min。
8.权利要求1-5任意一项所述的细胞膜包被纳米药物在制备抑制肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,所述肿瘤选自宫颈癌、急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌或肝癌。
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