CN114990216B - 微小rna分子作为生物标记物在胆管癌预后中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及微小RNA分子作为生物标记物在胆管癌预后中的应用。本发明通过检测胆管癌与非胆管癌患者胆汁外泌体中的has‑miR‑182‑5p的表达水平，可以对胆管癌患者的预后做出判断，准确率达95％以上，因此检测胆管癌患者胆汁中的has‑miR‑182‑5p分子生物标记物的表达量预测患者的预后情况，可以及时对症进行相关治疗，提高患者的生存时间和生存质量，具有较大的经济价值和社会效益。

Description

微小RNA分子作为生物标记物在胆管癌预后中的应用
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及微小RNA分子作为生物标记物在胆管癌预后中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
胆管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)是一种起源于胆管系统具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其世界发病率在逐年上升。由于早期诊断的困难以及对放疗、化疗的耐受，使得胆管癌的预后极差。根据其解剖位置、生物学特征、发病机制、流行病学以及治疗特点的不同，胆管癌进一步被划分为三种亚型，包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌以及远端胆管癌。肝门部胆管癌是胆管癌发病率最高的一种亚型，占所有胆管癌病例的 50％-60％，肝内胆管癌及远端胆管癌占比10％和20％-30％。由于放疗、化疗等辅助治疗技术的不充分，手术切除成为胆管癌患者唯一的治疗选择。但大多数病人由于症状不典型以及疾病的快速进展，使得大多数病人在确诊时已处于疾病的晚期阶段失去手术切除机会。胆管癌的5年生存率在根治性切除后仍然低于30％。此外，胆管癌治疗的靶向药物还没有被广泛接受，并且目前大多数靶向药物的疗效也非常不可观。因此，胆管癌预后新的诊断标记物和靶向治疗亟需研究发现，以提高胆管癌患者预后的早期预测，延长其生存期。
外泌体(exosome)是由不同类型细胞产生的直径在30～150nm的脂质双分子层球体，其囊泡内含有特定的蛋白质、脂质、RNA、DNA和代谢产物。这些小的囊泡体被释放到细胞外介质，存在于机体的多种体液之中，参与机体在生理及病理条件下的细胞间通讯。
近年来，非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)的研究越来越引起人们的关注，越来越多的证据表明，miRNA作为转录后调节因子在生物起源和癌症进展的调控中发挥重要作用，miRNA通过外泌体的形式被受体细胞摄取后，通过靶向结合mRNA的3′非翻译区域(3′-UTR)而在转录后水平影响影响编码蛋白质的基因。然而，有关miRNA 异常表达在胆管癌预后中的应用鲜有报道。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明目的在于提供微小RNA分子作为生物标记物在胆管癌预后中的应用。本发明通过对胆汁外泌体中的miRNA进行测序，筛选出差异表达的miRNA分子标记物，通过检测特定miRNA分子标记物(如has-miR-182-5p) 的表达水平，与参照水平进行对比，来预测胆管癌患者的预后。基于上述研究成果，从而完成本发明。
为了实现上述技术目的，本发明的技术方案为：
本发明的第一个方面，提供一种生物标记物，所述生物标记物包括miR-182-5p，所述生物标记物可以对胆管癌患者的预后做出判断，具体的，经研究发现，miR-182-5p在胆管癌患者胆汁外泌体中异常高表达，且胆汁外泌体中miR-182-5p表达量与患者总生存期具有密切关联性，即胆汁外泌体中miR-182-5p表达量与胆管癌患者总生存期呈负相关。
因此，本发明的第二个方面，提供用于检测上述生物标记物的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为对胆管癌患者的预后进行评估。
其中，所述物质包括但不限于基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测上述生物标记物表达水平的物质。
所述产品包括但不限于装置(如寡核苷酸探针或其集成、芯片基片或检测基板上的高通量mRNA检测芯片、以及微流控检测芯片)、试剂盒和设备。
本发明的第三个方面，提供一种装置，所述装置包括：
检测上述生物标记物的一个或更多个装置。
本发明的第四个方面，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含上述所述装置。
本发明的第五个方面，提供上述装置和/或试剂盒用于对胆管癌患者进行预后评估；
所述对胆管癌患者进行预后评估包括对受试者的总生存期进行评估。
本发明的第六个方面，提供一种用于评估胆管癌预后的设备，其包含：
i)分析模块，所述分析模块包含：用于确定受试者的样品中选自上述生物标记物表达水平的检测剂，以及；
ii)评估模块，所述评估模块包含根据i)中确定的所述生物标记物表达水平判断所述受试者预后情况。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案通过检测胆管癌与非胆管癌患者胆汁外泌体中的has-miR-182-5p的表达水平，可以对胆管癌患者的预后做出判断，准确率达95％以上，因此检测胆管癌患者胆汁中的has-miR-182-5p分子生物标记物的表达量预测患者的预后情况，可以及时对症进行相关治疗，提高患者的生存时间和生存质量，具有较大的经济价值和社会效益。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例中胆管癌患者的胆汁外泌体电镜图。
图2为本发明实施例中胆石症患者(左侧)与胆管癌患者(右侧)胆汁外泌体粒径图。
图3为本发明实施例中胆石症患者与胆管癌患者胆汁外泌体数量关系图。
图4为本发明实施例中对照组(胆石症)与胆管癌患者胆汁外泌体中的miR-182-5p的表达情况。
图5为本发明实施例中胆汁外泌体miR-182-5p表达量与患者总生存期的关系图。
图6为本发明实施例中共聚焦显微镜观察PKH26标记的胆汁外泌体被胆管癌细胞系 (RBE、QBC-939)的摄取情况图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
需要理解的是，术语“表达水平”是指在特定的时间点体内或样品中存在的基因产物的量。
术语“指标”和“标志”在本发明中可互换使用，并且是指病症的体征或信号或者用于监测病症。这样的“病症”是指细胞、组织或器官的生物状态，或者是指个体的健康和/或疾病状态。指标可以是包括但不限于肽、蛋白质和核酸的分子的存在或不存在，或者可以是细胞、或组织、器官或个体中这样的分子的表达水平或模式变化。指标可以是个体中疾病的发生、发展或存在或者这样的疾病的进一步进展的体征。指标也可以是在个体中发生疾病的风险的体征。
术语指标的水平“下调”、“降低”或“下降”是指与参考或参考样品相比，样品中这样的指标的水平降低。术语指标的水平“上调”、“升高”或“提高”是指与参考或参考样品相比，样品中这样的指标的水平更高。
术语所述“生存时间”是指经过治疗后的肿瘤患者的总存活时间。
在原理上，可以通过应用标准统计学方法基于给定miRNA的平均值或中值来对本发明所指定的对象组或群组计算参考量。
本发明所使用的术语“试剂盒”是指优选地单独提供或提供在单个容器内的上述组分的集合。容器还优选地包含有用于实施本发明方法的说明。在本说明书中已经给出了试剂盒的这些组分的实例及其使用方法。优选地，试剂盒包含在即用型制剂中的上述组分。优选地，试剂盒可另外地包括说明书，例如用于调节组分(例如，检测剂的浓度)以及用于解释关于通过本发明方法所提供诊断的任何测定的结果的用户手册。特别地，这样的手册可以包括用于将确定基因产物的量分配至诊断类型的信息。细节见于本说明书的别处。此外，这样的用户手册可以提供关于正确地使用试剂盒组分用于确定相应生物标记物的量的说明。用户手册可以以纸质或电子形式提供(例如，存储在CD或CD ROM上)。本发明还涉及所述试剂盒在根据本发明的任何方法中的用途。
本发明所使用的术语“设备”涉及至少包含有效地互相联系以允许进行诊断的上述装置的装置系统。在上文结合本发明的方法公开了优选的用于确定基因产物之甲基化状态或量的装置和用于进行比较的装置。如何以操作方式联系装置将取决于设备中包括的装置的类型。例如，在应用用于自动化确定基因产物的甲基化状态或量的装置的情况下，可以通过例如计算机程序来处理由所述自动化操作装置获得的数据以建立诊断。优选地，在这种情况下，装置包含在单设备中。因此，所述设备可以包括用于确定样品中基因产物的甲基化状态或量的分析模块以及用于处理所得数据用于诊断的评估模块。在上文结合涉及本发明方法的实施方案公开了优选的检测装置。在这种情况下，使装置有效地连接，使得系统的使用者由于手册中给出的说明和解释将量的确定结果及其诊断值结合在一起。在这样的实施方案中装置可以呈现为单独的设备并且优选地作为试剂盒包装在一起。本领域技术人员将了解如何联系装置而无需进一步的创造性技能。优选的设备是可以在没有专业临床医师的特定知识的情况下应用的那些，例如仅需要加载样品的测试条或电子设备。结果可以作为参数诊断原始数据的输出，优选地作为绝对或相对量给出。应理解，这些数据将需要由临床医师解释。然而，还设想了专家系统设备，其中输出包含经处理的诊断原始数据，其解释不需要专业的临床医师。另一些优选设备包含分析模块/设备(例如，生物传感器、阵列、与特异性识别多肽的配体偶联的固体支持物、等离子体表面共振设备、NMR光谱仪、质谱仪等)或上文根据本发明方法提及的评估模块/设备。
本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种生物标记物，所述生物标记物包括miR-182-5p，所述生物标记物可以对胆管癌患者的预后做出判断，具体的，经研究发现，miR-182-5p在胆管癌患者胆汁外泌体中异常高表达，且胆汁外泌体中miR-182-5p表达量与患者总生存期具有密切关联性，即胆汁外泌体中miR-182-5p表达量与胆管癌患者总生存期呈负相关。
上述生物标记物为受试者胆汁外泌体中的miRNA。
因此，本发明的又一具体实施方式中，提供用于检测上述生物标记物的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为对胆管癌患者的预后进行评估。
其中，所述物质包括但不限于基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测上述生物标记物表达水平的物质。
所述产品包括但不限于装置(如寡核苷酸探针或其集成、芯片基片或检测基板上的高通量RNA检测芯片、以及微流控检测芯片)、试剂盒和设备。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种装置，所述装置包括：
检测上述生物标记物的一个或更多个装置。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含上述所述装置。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述装置和/或试剂盒用于对胆管癌患者进行预后评估；
所述对胆管癌患者进行预后评估包括对受试者的总生存期进行评估。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种用于评估胆管癌预后的设备，其包含：
i)分析模块，所述分析模块包含：用于确定受试者的样品中选自上述生物标记物表达水平的检测剂，以及；
ii)评估模块，所述评估模块包含根据i)中确定的所述生物标记物表达水平判断所述受试者预后情况。
所述生物标记物为胆汁外泌体中的miR-182-5p，更具体的，受试者胆汁外泌体高表达miR-182-5p，则代表生存预后水平较差，总生存期短；反之，则生存预后水平较好，总生存期长。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例
1、微小RNA分子的筛选及预后模型的建立
(1)选取3例胆管癌患者和3例非胆管癌患者的胆汁，利用超速离心的方法分离胆汁中的外泌体，使用TRIZOL的方法提取外泌体中的RNA；
(2)采用RNA-seq的高通量测序方法检测步骤(1)胆汁外泌体中的全部miRNA 表达，鉴定已有以及新发现的miRNA，筛选胆管癌患者胆汁相比于非胆管癌患者胆汁表达明显差异的微小RNA；
(3)设计步骤(2)所得微小RNA的特异性荧光定量PCR引物；
(4)将收集到的胆汁样本分离外泌体提取RNA后，采用步骤(3)的特异性引物，通过荧光定量PCR的方法，对步骤(2)筛选出的微小RNA进行验证，进一步筛选出荧光定量PCR结果和步骤(2)筛选出的差异表达miRNA相一致的微小RNA分子；最终筛选用于预测胆管癌预后的微小RNA分子为：Has-miR-182-5p
所述微小RNA分子的第一链cDNA合成反应体系为：利用加尾法的逆转录试剂盒(SPARJade SPARKScript miRNA 1st strand cDNA synthesis kit，目录号：AG0501)，逆转录反应体系为20μL。
所述微小RNA第一链cDNA合成的程序为：将逆转录体系所需成分配制完成后，移液器轻轻混匀上述配制的反应液，短暂离心后在42℃反应60分钟，然后85℃加热5 秒失活E.coli Poly(A)Polymerase和SPARKscript H-RTase。
所述微小RNA分子的荧光定量PCR扩增反应体系为：使用SYBR的荧光定量PCR 的试剂盒(SparkJade 2XmiRNA SYBR Green qPCR Mix，目录号：AH0502)，PCR反应检测体系为20μl。
反应体系如下：
所述微小RNA分子的荧光定量PCR扩增反应体系程序为：将PCR反应所需的成分配制完成后，在PCR仪上94℃预加热2分钟，使模板DNA充分变性，然后进入扩增循环体系。在每一个扩增循环中，先在94℃保持15秒钟使模板变性，然后温度降至复性温度 60℃保持30秒钟，使引物与模板充分退火并延伸，完成一个循环。循环重复40次。
具体地，利用上述试剂盒进行胆管癌预后的方法为：
S1：提取患者胆汁外泌体中的RNA，逆转录成cDNA；
S2：利用上述引物组对收集到的胆管癌患者与非胆管癌患者胆汁样本的cDNA进行荧光定量PCR扩增反应，计算微小RNA分子的相对表达量；
S3:根据检测的所有样本中的miR-182-5p的表达量计算出一个cut-off值，将所有样本分为高表达与低表达miR-182-5p的组，随访所有患者的总生存期来评估此miRNA的表达量对患者预后的影响。
本发明中选取胆石症患者作为对照组，结果表明，胆石症患者胆汁中的外泌体与胆管癌患者在数量上没有明显差别，胆汁外泌体粒径也无明显差别，但对照组胆石症患者的胆汁外泌体中miR-182-5p的表达量明显低于胆管癌患者。进一步的，胆汁外泌体中低表达miR-182-5p的胆管癌患者预后明显优于其高表达患者。同时，共聚焦显微镜观察 PKH26标记的胆汁外泌体被胆管癌细胞系(RBE、QBC-939)的摄取情况，相应机制有待进一步研究。
综上，本申请发现检测胆管癌患者胆汁中的has-miR-182-5p分子生物标记物的表达量可准确预测患者的预后情况，可作为胆管癌的预后标记物使用。
应注意的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实施例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (3)

1.用于检测胆汁外泌体中生物标记物miR-182-5p表达水平的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为对胆管癌患者的预后进行评估；
所述预后为患者的总生存期。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述物质包括基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测胆汁外泌体中的生物标记物miR-182-5p表达水平的物质；
所述产品为试剂盒。
3.一种用于评估胆管癌预后的设备，其特征在于，其包含：
i）分析模块，所述分析模块包含：用于确定受试者的胆汁外泌体样品中生物标记物miR-182-5p表达水平的检测剂，以及；
ii）评估模块，所述评估模块包含根据i)中确定的所述生物标记物miR-182-5p表达水平判断所述受试者预后情况；
所述预后为患者的总生存期。
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