CN114990215A - microRNA生物标志物在肺癌诊断或预测预后中的应用 - Google Patents

microRNA生物标志物在肺癌诊断或预测预后中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了microRNA生物标志物在肺癌诊断或预测预后中的应用，具体的涉及生物标志物miR‑219a‑1、miR‑153‑2、miR‑188、miR‑186、miR‑607、miR‑576、miR‑597、miR‑642a、miR‑656、miR‑892a、miR‑658、miR‑543、miR‑5581、miR‑934、miR‑632、miR‑559、miR‑625、miR‑545、miR‑296、miR‑581、miR‑639、miR‑891a、miR‑643、miR‑369、miR‑487a、miR‑3154、miR‑4664、miR‑3652、miR‑6502和/或miR‑3166，所述生物标志物与肺癌的诊断和预测预后相关，同时对所述生物标志物Lasso Cox回归分析构建风险模型，该模型包含了miR‑3154、miR‑4664、miR‑581、miR‑597、miR‑625、miR‑632、miR‑639和miR‑656，筛选的风险模型可用于预测肺癌的预后。

Description

microRNA生物标志物在肺癌诊断或预测预后中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体地，本发明涉及microRNA生物标志物在肺癌诊断或预测预后中的应用。
背景技术
肺癌是全世界因癌症死亡人数最多的恶性肿瘤，2015年我国肺癌发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤首位。虽然随着科技进步，肺癌治疗的手段越来越先进，靶向治疗、免疫治疗等治疗药物研发蓬勃发展，但我国肺癌患者的5年生存率仍不足20％。肺鳞状细胞癌(Lung squamous cell carcinoma，LUSC)又称肺鳞癌，是最常见的肺癌组织学亚型，肺鳞状细胞癌约占所有肺癌的30％，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首。化疗是晚期肺鳞状细胞癌患者的主要治疗方法，但接受一线含铂化疗的肺鳞状细胞癌患者中位生存时间仅为9-11个月。肺癌预后不良的主要原因是早期肺癌患者多无明显临床表现，诊断时多已是晚期。因此筛选有效的诊断和预后生物标志物是提高肺癌生存率，降低死亡率的重要手段。
microRNA(miRNA)是一类非编码小分子RNA(18-25nt)，其与靶基因的3’非翻译区(3’untranslated regions，3’UTR)中的互补序列结合，通过降解mRNA或抑制蛋白翻译的过程，从而在转录后水平调控基因的表达，与肿瘤的发生、转移、预后等过程密切相关(Mueller DW,Bosserhoff AK.Role of miRNAs in the progression of malignantmelanoma[J].Cancer,2009,101:551-556.)。miRNA以1％的占比调控着30％的人类蛋白质，在肿瘤的发生和发展中发挥着重要的作用。越来越多的证据表明，miRNA在人类早期的肿瘤中存在差异表达，其可作为抑癌基因或致癌基因从而调控肿瘤的发生、发展和转移(KongYW,Ferland-McCollough D,Jackson TJ,et al.MicroRNAs in cancer management[J].Lancet Oncol,2012,13(6):249-258.)。已发现miRNA参与已知的致癌途径，miRNA似乎是不同肿瘤患者的非常重要的诊断和预后因素，因此可能是治疗的有用生物标志物(YeYang,Xiaofei Li,Qi Yang,et al.The role of microRNA in human lung squamouscell carcinoma[J].Cancer Genetics and Cytogenetics,2010,200,(2):127-133.)。然而，迄今为止，与肺癌诊断和预后相关的miRNA研究还很有限，需要更多的miRNA生物标志物用于肺癌的诊断和预后预测，以期为肺癌的诊断和治疗提供新的手段和方向。
发明内容
本发明的目的在于寻找与肺癌诊断和/或预测预后相关的microRNA生物标志物，并基于该生物标志物构建预后风险模型，并将与该模型和与该模型有关的系统、装置、计算机可存储介质应用于肺鳞状细胞癌的预后，进而实现肺癌的早诊断、早治疗。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了检测样本中生物标志物的试剂在制备肺癌诊断或预测预后产品中的应用，所述生物标志物包括miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和/或miR-3166；
优选地，所述生物标志物包括miR-219a-1、miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和/或miR-656。
优选地，所述生物标志物包括miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和miR-656。
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
优选地，所述试剂包括使用实时定量PCR、印记杂交、原位杂交、阵列杂交、基因芯片或新一代测序来检测所述生物标志物表达水平的试剂。
优选地，所述试剂选自特异性识别所述生物标志物的寡核苷酸探针；或特异性扩增所述生物标志物的引物。
本发明第二方面提供了一种用于肺癌诊断或预测预后的产品，所述产品包括检测待测样本中生物标志物的试剂，所述生物标志物为miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和/或miR-3166。
优选地，所述产品包括试剂盒。
优选地，所述试剂盒包括特异性结合所述生物标志物miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和/或miR-3166的引物、探针或芯片。
优选地，所述芯片包括固相载体、附着在固相载体上的特异性识别所述生物标志物miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和/或miR-3166的探针。
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
优选地，所述样本选自外周血样本、血清样本、血浆样本、尿样本、唾液样本或组织样本。
本发明第三方面提供了一种预测肺癌预后风险模型，所述预后风险模型以本发明第一方面中所述的生物标志物作为输入变量；所述预后风险模型的公式为
Figure BDA0003669796220000031
Figure BDA0003669796220000032
其中，N为用于预测预后的基因数，Expi为每个基因的表达水平，Ci为每个基因的回归系数；当风险评分较高时，患者预后不良；当风险评分较低时，患者预后良好。
优选地，所述预后风险模型为Cox回归模型。
优选地，所述Cox回归模型为LASSO Cox回归模型。
优选地，所述基因为miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和miR-656。
优选地，风险评分＝-0.229*Exp(miR-3154)+0.138*Exp(miR-4664)-0.118*Exp(miR-581)+0.243*Exp(miR-597)-0.007*Exp(miR-625)-0.029*Exp(miR-632)-0.085*Exp(miR-639)-0.141*Exp(miR-656)。
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
本发明第四方面提供了一种用于预测肺癌预后的系统，包括：
数据获取模块，用于获取待测肺癌患者的本发明第一方面所述的生物标志物基因表达谱数据；
预测模块，用于将所述生物标志物基因表达谱数据作为输入变量提供给训练好的预测风险模型，所述预测风险模型被训练基于肺癌患者的基因表达谱数据而对所述肺癌患者的生存期进行预测；
预测结果获取模块，用于获取所述预测风险模型的输出，得到待测肺癌患者的生存期预测结果。
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
优选地，所述预测风险模型为本发明第三方面所述的预后风险模型。
本发明第五方面提供了一种计算机设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有程序，所述处理器执行所述程序时实现如下方法：
获取待测肺癌患者的本发明第一方面所述的生物标志物基因表达谱数据；
将所述生物标志物基因表达谱数据作为输入变量提供给训练好的预测风险模型；
输出待测肺癌患者的生存期预测结果。
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
优选地，所述预测风险模型为本发明第三方面所述的预后风险模型。
本发明第六方面提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，所述程序被执行时实现如下方法：
获取待测肺癌患者的本发明第一方面所述的生物标志物基因表达谱数据；
将所述生物标志物基因表达谱数据作为输入变量提供给训练好的预测风险模型；
输出待测肺癌患者的生存期预测结果。
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
优选地，所述预测风险模型为本发明第三方面所述的预后风险模型。
本发明第七方面提供了如下任一项的应用，所述应用包括：
(1)本发明第一方面所述的生物标志物在构建肺癌预后风险模型中的应用；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
(2)本发明第四方面所述的系统在预测肺癌预后中的应用；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
(3)本发明第五方面所述的设备在预测肺癌预后中的应用；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
(4)本发明第六方面所述的可读存储介质在预测肺癌预后中的应用。
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
本发明的优点和有益效果：
本发明发现了与肺癌诊断和预后相关的miRNA生物标志物，并基于该生物标志物组合构建预后风险模型，可以有效预测肺癌患者的预后情况，进而实现早发现早治疗。
附图说明
图1是miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和miR-656风险模型的高低风险组患者的K-M生存分析图；
图2是miR-581、miR-597和miR-656风险模型的高低风险组患者的K-M生存分析图；
图3是miR-3154、miR-581和miR-656风险模型的高低风险组患者的K-M生存分析图。
具体实施方式
本发明部分地提供了试剂盒、基因特征和检测此类基因特征/生物标志物以执行对肺癌组织样本分析的方法，在一方面，本发明提供了与肺癌生存期相关的基因特征，该基因特征能对个体的不良预后的风险进行分类，有助于指导医生选择治疗策略。在一方面，本发明提供了鉴定患有肺癌的受试者的基因特征，该基因特征能对个体是否患病进行分类，有助于早发现早治疗。
在本发明中使用的“和/或”应被视对在具有或不具有另一者的情况下两种指定特征或组分中的每一种的具体公开。例如，“A和/或B”将被视为(i)A、(ii)B、以及(iii)A和B中的每一种的具体公开，就像每一种在本发明中单独列出一样。
如本发明所用，术语“生物标志物”“生物标志物特征”“生物标志物基因”、“标志物”和“基因特征”是可互换的，并且是指与取自对照受试者，例如正常患者或不良预后的肺癌的受试者的可比较样本相比，在取自患有肺癌或良好预后的肺癌的受试者的样本中差异存在的分子。因此，本发明的生物标志物提供有关肺癌的可能病程的信息，并与肺的诊断和预后相关联。
“miRNA”是短的、天然存在的RNA分子，并应该具有本领域技术人员所理解的通常含义。在本发明中，“生物标志物”包括miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和miR-3166的一种或多种；优选地为miR-219a-1、miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和miR-656的一种或多种。更优选地为miR-219a-1、miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和miR-656的组合；更为优选地为miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和miR-656的组合。
在一些实施方式中，生物标志物特征能对个体的患病、预后进行分类。如本发明所使用的，“诊断”是指鉴定患有疾病症状的受试者中的疾病。预后是指对医疗转归的预测，并且可以基于诸如总生存率、肺癌特异性生存率、无复现(recurrence)生存率、无复发(relapse)生存率和无远端复发生存率的度量，进而用于确定治疗或诊断工作时间表。
在一些实施方式中，如本领域技术人员所理解的，当肺癌诊断和预后生物标志物特征由上述基因组成时，用于执行分析的方法可包括测量其它生物标志物的表达(例如，用于归一化)，但仅使用基因特征来分类个体。
如本发明所用，所述生物标志物的来源包括但不限于灵长目动物(例如，人、猿、猴、黑猩猩)、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠)、兔形目动物(例如，家兔、野兔)、牛科动物(例如，牛)、绵羊类动物(例如，绵羊)、山羊类动物(例如，山羊)、猪类动物(例如，猪)、马科动物(例如，马)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、鸟类动物(例如，鸡；鸭；鹅；陪伴鸟类，诸如金丝雀、虎皮鹦鹉等)、海洋哺乳动物(例如，海豚、鲸鱼)、爬行动物(例如，蛇、青蛙、蜥蜴等)和鱼。如本发明所优选的，所述生物标志物的来源是人。
本发明所述的生物标志miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和miR-3166的序列均可在miRBase数据库(http://microrna.sanger.ac.uk/)中进行查询，在本发明中，优选的序列选自于智人。
本发明所述的生物标志物miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和/或miR-3166包括所述生物标志物的初始miRNA、前体miRNA和成熟miRNA。优选地，所述生物标志物选自成熟的miRNA。
本领域技术人员应当知道，本发明实施例中的miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和miR-3166包括组成型核酸分子的功能等同物，即变体，其显示完整其核酸分子相同的功能，尽管它们通过核苷酸残基的缺失、置换或者插入而突变。
本领域人员熟知，为了保证miRNA的稳定性，可以在miRNA的一端或者两端增加保护性碱基，如TT，也可对miRNA碱基进行修饰，但是不影响miRNA的功能。因此，本领域技术人员熟知，在不影响miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和miR-3166功能的条件下，对所述的miRNA生物标志物进行碱基修饰或者在两端增加碱基获得的序列同样包含在本发明的保护范围之内。
实时定量PCR
术语“实时定量PCR”是指使用聚合酶链反应以同时扩增且定量目标DNA和/或RNA的实验方法。定量使用多种化学物质(包含例如Green的荧光染料或塔克曼(Taqman)探针的荧光报导子寡核苷酸探针)执行，且实时定量通过测量在一或多个扩增周期之后反应中的扩增DNA和/或RNA来执行。
术语“新一代测序”或“高通量测序”是指使测序过程平行化从而同时制造数千个或数百万个序列的高通量测序技术。实例包括大规模平行签名测序法(MPSS)、群落测序法、454焦磷酸测序法、Illunima(Solexa)测序法、SOLID测序法、离子半导体测序法(Ionsemiconductorsequencing)、DNA纳米球测序法(DNA nanoball sequencing)、Helioscope(TM)单分子测序法、单分子SMRT(TM)测序法、单分子实时(RNAP)测序法、纳米孔DNA测序法。
原位杂交
本发明所述的原位杂交，是指将特定标记的已知顺序核酸为探针与细胞或组织切片中核酸进行杂交，从而对特定核酸顺序进行精确定量定位的过程，原位杂交可以在细胞标本或组织标本上进行。
试剂盒
如本发明所用，试剂盒包括特异性结合所述生物标志物miR-219a-1、miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和/或miR-656的引物、探针或芯片。所述芯片包括固相载体、附着在固相载体上的特异性识别上述miRNA生物标志物的探针。
引物
术语“引物”是指寡核苷酸，它与靶核酸中的序列(“引物结合位点”)杂交并且能够用作在适用于合成的条件下沿着核酸的互补链启动该合成的点
探针
术语“探针”指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出，术语“探针”通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸(往往称为“靶多核苷酸”)结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严格性，探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。探针可作直接或间接的标记。杂交方式，包括但不限于：溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。
芯片
在本发明中，“芯片”也称为“阵列”，指包含连接的核酸或肽探针的固体支持物。阵列通常包含按照不同的已知位置连接至基底表面的多种不同的核酸或肽探针。这些阵列，也称为“微阵列”，通常可以利用机械合成方法或光引导合成方法来产生这些阵列，所述光引导合成方法合并了光刻方法和固相合成方法的组合。阵列可以包含平坦的表面，或者可以是珠子、凝胶、聚合物表面、诸如光纤的纤维、玻璃或任何其它合适的基底上的核酸或肽。可以以一定的方式来包装阵列，从而允许进行全功能装置的诊断或其它方式的操纵。
如本发明所用，所述芯片的制备可采用本领域已知的生物芯片的常规制备方法进行制备。作为一种可选择的实施方式，所述芯片检测是指基因芯片检测，又称生物芯片检测，它是指将大量探针分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强度及分布进而对靶分子的序列和数量进行分析。
当在实验室环境中处理样本时，可能获得最可靠的结果。例如，可在医生办公室中从受试者获取样本，然后将其发送到医院或商业医学实验室进行进一步测试。然而，在许多情况下，可能希望在临床医生的办公室提供即时结果或允许受试者在家中进行测试。在一些情况下，对于便携式、预包装、一次性的、可由受试者在无协助或指导等的情况下即可使用等等的测试的需求比高度准确度更为重要。在许多情况下，尤其是在有医师随访的情况下，进行初步测试，甚至灵敏度和/或特异度降低的测试也可能就足够了。因此，以产品形式提供的测定可涉及检测和测量相对少量的生物标志物，以降低测定的复杂性和成本。
在本发明中检测生物标志物的试剂选自特异性识别所述生物标志物的寡核苷酸探针；或特异性扩增所述生物标志物的引物。
如本发明所用，所述试剂盒还包含洗涤溶液、进行杂交实验的试剂、核酸分离或纯化的工具、检测工具以及阳性对照和阴性对照，以及使用所述试剂盒的说明书，所述说明书中记载了如何采用试剂盒进行检测，和如何利用检测结果对肺癌的发生或发展情况进行判断、以及对治疗方案进行选择。这样一种试剂盒可以采用例如试纸条、膜、芯片、盘、测试条、滤器、微球、载片、多孔板或光纤。所述试剂盒的固相支持物可以是塑料、硅片、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、薄片、球、多糖、毛细管、胶片、板或载片。
样本
本发明中使用的“样本”可以是指生物学样本，通常是临床样本，并且包括例如血液和其他体液，包括但不限于外周血、血清、血浆、尿液和唾液；以及实体组织样本，例如活检标本，尤其是那些包含癌细胞的样本。在某些实施方案中，血液样本如血清或血浆样本、组织样本是要用于本方法中的优选的样本类型。在本发明实施例中，优选的样本类型是组织。“样本”还包括在购买后以任何适当方式已经操作或处理过的样本，包括但不限于离心、过滤、沉淀、透析、色谱、用试剂处理、洗涤或富集样本的某种组分，例如细胞群。
诊断
如本发明所用，术语“诊断”应在其最广泛的意义上理解，并且可以是指旨在获得有助于评估患者在过去、在诊断时或在未来是否曾经患有、患有或可能或比平均水平或比较受试者(后者优选具有类似的症状)更可能患有某种疾病或病症(以发现疾病如何进展或可能会在未来进展，或者评估一名或多名患者通常对治疗(优选疫苗)的反应性，或者发现样品是否来自这样的患者)的信息的任何种类的程序。这样的信息可以用于临床诊断，但是也可以出于一般研究的目的而由实验和/或研究实验室获得，例如以确定患者队列或群体中患有疾病的受试者的比例。虽然可以将结果分配给特定患者用于临床诊断应用，并且可以将结果例如通过电话、传真、信件或电子格式(例如电子邮件或使用数据库)传达给治疗所述患者的医生或机构，但对于其他应用(例如出于研究目的的诊断中)，并不一定需要这样做，将结果分配给来自匿名患者或患者队列的样品可能就足够了。
预后
如本发明所用，术语“预后”是指疾病的可能病程或临床结果，而表述“预期”、“进行预后”、“确定预后”等是指对肺鳞状细胞癌的未来进展的预测。如本发明所用，术语“良好预后”、“预后良好”和“正向预后”是指与疾病的中位结果或与具有不良预后的受试者的生存相比，可能在统计学上显著延长的生存，例如延长的总体生存，延长的无疾病生存，延长的无复发生存或延长的无进展生存。如本发明所用，术语“不良预后”或“预后不良”是指与具有良好预后的受试者相比，可能在统计学上显著降低的生存，例如降低的总生存，无疾病生存，无复发生存或无进展生存。
根据本发明，在从肺癌的受试者获得的生物样本中，基于与肺癌预后相关联的生物标志物的检测水平来进行预后。这还意味着包括其中未最终确定预后而是需要进一步测试的情况。在这样的实施方案中，该方法本身并不决定受试者肺癌的预后，而是可以指示需要进一步的测试或将是有益的。因此，本方法可以与一种或多种其他方法组合以最终确定预后。这类其他方法是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于活组织检查、肿瘤的分子表征，计算机断层扫描、磁共振成像和正电子发射断层扫描，以及监测癌胚抗原(CEA)的水平。可与本发明组合使用的其他预测标志物包括但不限于肿瘤的分子谱分析、检查肿瘤的染色体稳定性(微卫星稳定(MSS)和微卫星不稳定(MSI))、肿瘤突变负荷(TMB)、PD-1/PD-L1表达。
在一些实施方式中，本发明的在患有肺癌的受试者中预后肺癌的方法可以进一步包括治疗干预。一旦鉴定受试者具有疾病的给定的可能结果，就可以对他/她进行适当的治疗干预，例如化学疗法。在这样的实施方式中，本发明还可被构造为在有此需要的受试者中治疗肺癌的方法，其中方法包括如上所述预后肺癌，并向所述受试者施用一种或多种合适的化学治疗剂。
表达水平
在本发明中，术语“水平”在应用于生物标志物时与术语“量”和“浓度”可互换使用，并且可以指生物标志物的绝对量或相对量。术语“表达水平”是指例如目标miRNA表达的确定水平。
标记的探针与特定阵列成员的杂交指示衍生探针的样本表达该基因。市售微阵列系统的非限制性实例包括Affymetrix GeneChipTM和Illumina BeadChip。
此外，批量RNA测序、单细胞RNA测序或cDNA测序，例如通过新一代测序(NGS)方法，也可以用于确定任一种本发明生物标志物的表达水平。
肺癌
如本发明使用的，术语“肺癌”被定义为发源于肺的癌症，或在肺上或内的癌症。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌、类癌瘤癌症、腺样囊性癌、错构瘤、淋巴瘤、肉瘤或非小细胞肺癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌是肺鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌。在具体的实施方案中，所述肺癌是肺鳞状细胞癌。
患者
术语“患者”、“生物受试者”、“受试者”、“个体”在本发明中可互换使用来指动物受试者，特别是脊椎动物受试者，更特别是哺乳动物受试者。落在本发明的范围内的合适的脊椎动物包括但不限于脊索动物亚门的任何成员，包括灵长目动物(例如，人、猿、猴、黑猩猩)、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠)、兔形目动物(例如，家兔、野兔)、牛科动物(例如，牛)、绵羊类动物(例如，绵羊)、山羊类动物(例如，山羊)、猪类动物(例如，猪)、马科动物(例如，马)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、鸟类动物(例如，鸡；鸭；鹅；陪伴鸟类，诸如金丝雀、虎皮鹦鹉等)、海洋哺乳动物(例如，海豚、鲸鱼)、爬行动物(例如，蛇、青蛙、蜥蜴等)和鱼。优选的受试者是灵长目动物(例如，人、猿、猴、黑猩猩)。如本发明所优选的，所述“患者”是人。
本发明提供了一种预测肺癌预后风险模型，该模型采用回归方法分析筛选与肺癌预后相关的生物标志物。
回归方法
如本发明所用，回归方法是指用于估算变量之间的关系、特别是因变量与一个或多个自变量之间的关系的统计过程。回归分析还用于理解自变量之中哪些与因变量相关，并探讨这些关系的形式。优选地，所述回归方法包括线性回归。优选地，所述回归方法包括使用收缩的线性回归。收缩是指数据值向中心点(如均值)收缩。在本发明中，所述回归方法包括最小绝对收缩和选择算子(LASSO)。
LASSO鼓励使用简单、稀疏的模型(即参数较少的模型)。这种特定类型的回归非常适合于多重共线性水平较高的模型或者模型选择的某些部分(如变量选择和/或参数消除)期望自动化实现的模型。LASSO回归执行L1正则化(regularization)，即加入等于系数幅度(magnitude)绝对值的惩罚项。这种类型的正则化可生成系数较少的稀疏模型；一些系数可以变为零并从模型中消除。惩罚越大，系数值就越接近零，这是生成更简单模型的理想选择。换言之，LASSO可用于减少线性模型的自变量的数量。在本发明中，术语“LASSO”、“lasso”和“Lasso回归”作为同义词使用。
本发明提供了一种预后预测装置、计算机设备和计算机可读存储介质。如上所述，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分流程，是可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，所述的计算机程序可存储于一非易失性计算机可读存储介质中，该计算机程序在执行时，可包括如上述各方法的实施例的流程。其中，本申请所提供的各实施例中所使用的对存储器、存储、数据库或其它介质的任何引用，均可包括非易失性和/或易失性存储器。非易失性存储器可包括只读存储器(ROM)、可编程ROM(PROM)、电可编程ROM(EPROM)、电可擦除可编程ROM(EEPROM)或闪存。易失性存储器可包括随机存取存储器(RAM)或者外部高速缓冲存储器。作为说明而非局限，RAM以多种形式可得，诸如静态RAM(SRAM)、动态RAM(DRAM)、同步DRAM(SDRAM)、双数据率SDRAM(DDRSDRAM)、增强型SDRAM(ESDRAM)、同步链路(Synchlink)DRAM(SLDRAM)、存储器总线(Rambus)直接RAM(RDRAM)、直接存储器总线动态RAM(DRDRAM)、以及存储器总线动态RAM(RDRAM)等。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
本发明所述的计算机，是广义上的一种能够按照事先设定或存储的指令，自动进行数值计算和/或信息处理的计算设备，其硬件可以包括至少一个存储器、至少一个处理器，以及至少一个通信总线。其中，所述通信总线用于实现这些元件之间的连接通信。处理器可以包括但不限于微处理器。计算机硬件还可以包括专用集成电路(ApplicationSpecific Integrated Circuit，ASIC)、可编程门阵列(Field－Programmable GateArray，FPGA)、数字处理器(Digital Signal Processor，DSP)、嵌入式设备等。所述计算机还可包括网络设备和/或用户设备。其中，所述网络设备包括但不限于单个网络服务器、多个网络服务器组成的服务器组或基于云计算(Cloud Computing)的由大量主机或网络服务器构成的云，其中，云计算是分布式计算的一种，由一群松散耦合的计算机集组成的一个超级虚拟计算机。
计算设备可以是，但不限于任何一种可与用户通过键盘、触摸板或声控设备等方式进行人机交互的个人电脑、服务器等终端。本发明中的计算设备还可以包括移动终端，其可以是，但不限于任何一种可与用户通过键盘、触摸板或声控设备等方式进行人机交互的电子设备，例如，平板电脑、智能手机、个人数字助理(Personal Digital Assistant，PDA)、智能式穿戴式设备等终端。计算设备所处的网络包括，但不限于互联网、广域网、城域网、局域网、虚拟专用网络(Virtual Private Network，VPN)等。
所述存储器用于存储程序代码。所述存储器可以是集成电路中没有实物形式的具有存储功能的电路，如RAM(Random-Access Memory，随机存取存储器)、FIFO(FirstInFirst Out)等。或者，所述存储器也可以是具有实物形式的存储器，如内存条、TF卡(Trans-flash Card)、智能媒体卡(smart media card)、安全数字卡(secure digitalcard)、快闪存储器卡(flash card)等储存设备等等。
所述处理器可以包括一个或者多个微处理器、数字处理器。所述处理器可调用存储器中存储的程序代码以执行相关的功能。所述处理器又称中央处理器(CPU，CentralProcessing Unit)，可以是一块超大规模的集成电路，是运算核心(Core)和控制核心(Control Unit)。
需要说明的是，对于前述的各方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作和模块并不一定是本发明所必须的。
以下结合附图对本申请的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本申请，并不用于限制本申请。
实施例与肺鳞状细胞癌诊断和预后相关的生物标志物
1、数据下载
下载TCGA数据库中肺鳞状细胞癌(Lung squamous cell carcinoma，LUSC)的miRNA表达谱数据分析。
2、差异表达基因筛选
使用R语言，对TCGA数据进行合并及标准化处理，使用limma包，筛选差异表达的miRNA，对正常组织和肿瘤组织的miRNA数据进行差异表达分析，|log2fold-change|＞1，P＜0.05为显著差异表达的基因。
使用单因素Cox分析，从差异表达基因中筛选与LUSC预后显著相关的miRNA，预后显著相关的miRNA共30个，分别是miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502、miR-3166。
表1预后显著相关的miRNA及其差异表达情况
Figure BDA0003669796220000151
Figure BDA0003669796220000161
Figure BDA0003669796220000171
3、LASSO Cox回归分析
基于上述30个与LUSC预后显著相关的miRNA组成不同的组合进行LASSO Cox回归分析，构建LASSO回归模型；输出预测模型的相关系数，计算风险评分。
30个miRNA组成不同的组合构建的模型部分如下：
(1)第一组：由miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-559、miR-934、miR-632、miR-5581、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502、miR-3166共25个基因经LASSO Cox回归分析得到包含8个miRNA的风险模型，该miRNA组合构建的风险模型如下：
风险评分＝-0.229*Exp(miR-3154)+0.138*Exp(miR-4664)-0.118*Exp(miR-581)+0.243*Exp(miR-597)-0.007*Exp(miR-625)-0.029*Exp(miR-632)-0.085*Exp(miR-639)-0.141*Exp(miR-656)。
(2)第二组：由miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-559、miR-934、miR-632、miR-5581、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581共20个基因经LASSO Cox回归分析得到包含3个miRNA的风险模型，该miRNA组合构建的风险模型如下：
风险评分＝-0.058*Exp(miR-581)+0.124*Exp(miR-597)-0.117*Exp(miR-656)。
(3)第三组：miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-3154共15个基因经LASSO Cox回归分析得到包含3个miRNA的风险模型，该miRNA组合构建的风险模型如下：
风险评分＝-0.021*Exp(miR-3154)-0.014*Exp(miR-581)-0.085*Exp(miR-656)。
4、生存曲线分析
根据各模型风险评分的中位数，将肺鳞状细胞癌患者分析高风险组(高评分)和低风险组(低评分)两组，采用R软件“survival”、“survminer”“ggplot2”包对高风险组和低风险组的肺鳞状细胞癌患者进行生存分析并绘制生存曲线，通过log-rank检验进行组间差异比较。结果显示，第一组具有较好的预测肺鳞状细胞癌预后的效果，且显著优于第二组(图2)和第三组(图3)的预测效果。
本发明同时筛选了如下几组组合，经LASSO Cox回归分析，构建风险评分模型(表2)，发现其用于预测肺鳞状细胞癌的生存期的能力均低于第一组的预测能力。
表2 miRNA组合及LASSO Cox筛选基因结果
Figure BDA0003669796220000181
Figure BDA0003669796220000191
综上所述，基于本发明筛选的风险模型能够预测肺鳞状细胞癌的生存期/预后。以上结合附图详细描述了本申请的优选实施方式，但是，本申请并不限于上述实施方式中的具体细节，在本申请的技术构思范围内，可以对本申请的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本申请的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本申请对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本申请的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本申请的思想，其同样应当视为本申请所公开的内容。

Claims (10)

1.检测样本中生物标志物的试剂在制备肺癌诊断或预测预后产品中的应用，其特征在于，所述生物标志物包括miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和/或miR-3166；
优选地，所述生物标志物包括miR-219a-1、miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和/或miR-656；
优选地，所述生物标志物包括miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和miR-656；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂包括使用实时定量PCR、印记杂交、原位杂交、阵列杂交、基因芯片或新一代测序来检测所述生物标志物表达水平的试剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂选自特异性识别所述生物标志物的寡核苷酸探针或特异性扩增所述生物标志物的引物。
4.一种用于肺癌诊断或预测预后的产品，其特征在于，所述产品包括检测待测样本中生物标志物的试剂，所述生物标志物为miR-219a-1、miR-153-2、miR-188、miR-186、miR-607、miR-576、miR-597、miR-642a、miR-656、miR-892a、miR-658、miR-543、miR-5581、miR-934、miR-632、miR-559、miR-625、miR-545、miR-296、miR-581、miR-639、miR-891a、miR-643、miR-369、miR-487a、miR-3154、miR-4664、miR-3652、miR-6502和/或miR-3166；
优选地，所述产品包括试剂盒；
优选地，所述试剂盒包括特异性结合所述生物标志物的引物、探针或芯片；
优选地，所述芯片包括固相载体、附着在固相载体上的特异性识别所述生物标志物的探针；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
5.根据权利要求4所述的产品，其特征在于，所述样本选自外周血样本、血清样本、血浆样本、尿样本、唾液样本或组织样本。
6.一种预测肺癌预后风险模型，其特征在于，所述预后风险模型以权利要求1中所述的生物标志物作为输入变量；所述
Figure FDA0003669796210000021
Figure FDA0003669796210000022
其中，N为用于预测预后的基因数，Expi为每个基因的表达水平，Ci为每个基因的回归系数；当风险评分较高时，患者预后不良；当风险评分较低时，患者预后良好；
优选地，所述预后风险模型为Cox回归模型；
优选地，所述Cox回归模型为LASSOCox回归模型；
优选地，所述基因为miR-3154、miR-4664、miR-581、miR-597、miR-625、miR-632、miR-639和miR-656；
优选地，风险评分＝-0.229*Exp(miR-3154)+0.138*Exp(miR-4664)-0.118*Exp(miR-581)+0.243*Exp(miR-597)-0.007*Exp(miR-625)-0.029*Exp(miR-632)-0.085*Exp(miR-639)-0.141*Exp(miR-656)；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
7.一种用于预测肺癌预后的系统，其特征在于，包括：
数据获取模块，用于获取待测肺癌患者的权利要求1中所述的生物标志物基因表达谱数据；
预测模块，用于将所述生物标志物基因表达谱数据作为输入变量提供给训练好的预测风险模型，所述预测风险模型被训练基于肺癌患者的基因表达谱数据而对所述肺癌患者的生存期进行预测；
预测结果获取模块，用于获取所述预测风险模型的输出，得到待测肺癌患者的生存期预测结果；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
优选地，所述预测风险模型为权利要求6中所述的预后风险模型。
8.一种计算机设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有程序，所述处理器执行所述程序时实现如下方法：
获取待测肺癌患者的权利要求1中所述的生物标志物基因表达谱数据；
将所述生物标志物基因表达谱数据作为输入变量提供给训练好的预测风险模型；
输出待测肺癌患者的生存期预测结果；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
优选地，所述预测风险模型为权利要求6中所述的预后风险模型。
9.一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，其特征在于，所述程序被执行时实现如下方法：
获取待测肺癌患者的权利要求1中所述的生物标志物基因表达谱数据；
将所述生物标志物基因表达谱数据作为输入变量提供给训练好的预测风险模型；
输出待测肺癌患者的生存期预测结果；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
优选地，所述预测风险模型为权利要求6中所述的预后风险模型。
10.如下任一方面的应用，其特征在于，所述应用包括：
(1)权利要求1中所述的生物标志物在构建肺癌预后风险模型中的应用；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
(2)权利要求7所述的系统在预测肺癌预后中的应用；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
(3)权利要求8所述的设备在预测肺癌预后中的应用；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌；
(4)权利要求9所述的可读存储介质在预测肺癌预后中的应用；
优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌。
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