CN114984308B - 一种唇腭裂修复材料及其制备方法 - Google Patents

一种唇腭裂修复材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及唇腭裂修复材料技术领域，特别涉及一种唇腭裂修复材料及其制备方法。一种唇腭裂修复材料的制备方法，包括如下步骤：(1)将羟基磷灰石、β‑磷酸三钙和生物玻璃混合均匀，得到混合物；(2)将混合物置于模具中进行热压烧结处理，得到仿生皮质骨层；(3)将羟基磷灰石、β‑磷酸三钙、水、分散剂、粘结剂和聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；(4)将固液混合物置于包含仿生皮质骨层的模具中，依次进行冻干处理、烧结处理，在仿生皮质骨层的一侧形成仿生松质骨，得到包括仿生皮质骨层和仿生松质骨的唇腭裂修复材料。本发明实施例提供了一种唇腭裂修复材料及其制备方法，能够提供一种修复唇腭裂的人工材料。

Description

一种唇腭裂修复材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及唇腭裂修复材料技术领域，特别涉及一种唇腭裂修复材料及其制备方法。
背景技术
牙槽嵴裂是唇腭裂患者常并发的上颌牙槽部骨缺损。
目前的治疗仍以自体骨移植修复为主，但自体骨移植会造成取骨处术后疼痛、皮肤瘢痕、术后活动受限、供骨区意外损伤或术后感染等并发症的发生，从而使患者承担较大的额外风险，更主要的是自体取骨会给患者增加巨大的精神负担，而常不易被患者接受。
因此，针对以上不足，急需一种唇腭裂修复材料及其制备方法。
发明内容
本发明实施例提供了一种唇腭裂修复材料及其制备方法，能够提供一种修复唇腭裂的人工材料。
本发明实施例提供了一种唇腭裂修复材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃混合均匀，得到混合物；
(2)将所述混合物置于模具中进行热压烧结处理，得到仿生皮质骨层；
(3)将羟基磷灰石、β-磷酸三钙、水、分散剂、粘结剂和聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；
(4)将所述固液混合物置于包含所述仿生皮质骨层的所述模具中，依次进行冻干处理、烧结处理，在所述仿生皮质骨层的一侧形成仿生松质骨，得到包括所述仿生皮质骨层和所述仿生松质骨的唇腭裂修复材料。
优选地，在步骤(2)之前，还包括：
获取唇腭裂处的CT影像学数据；
根据所述CT影像学数据利用3D打印技术制备模型，所述模型与唇腭裂缺损形状相同；
利用所述模型通过翻模制得所述模具。
优选地，在步骤(1)中，各原料的质量份数如下：
羟基磷灰石24～67份，β-磷酸三钙24～67份，生物玻璃5～20份。
优选地，在步骤(2)中，所述热压烧结处理采用分阶段的热压烧结，包括：
以8～12℃/min的升温速率升温至450～550℃，保温20～30min，在保温过程中增加压力至25～35MPa；
然后以8～12℃/min的升温速率升温至1200～1300℃，保温20～120min；
再以8～12℃/min的降温速率降温至450～550℃，卸压至0.08～0.12MPa，自然冷却至20～30℃。
优选地，在步骤(3)中，所述分散剂包括聚丙烯酸钠、聚乙二醇、焦磷酸钠或六偏磷酸钠；
所述粘结剂包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和纤维素中的至少一种。
优选地，在步骤(3)中，各原料的质量份数如下：
所述羟基磷灰石24～67份，所述β-磷酸三钙24～67份，所述生物玻璃5～20份，所述水100～200份，所述分散剂0.05～2.5份，所述粘结剂0.5～2.5份，所述聚甲基丙烯酸甲酯颗粒50～70份。
优选地，在步骤(3)中，所述聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的粒径为100～500μm。
优选地，在步骤(4)中，所述冻干处理包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-12～-8℃，速率为3～4.0℃/min，恒温时长为280～320min；
第一升华阶段：抽真空，掺气90～110Pa，目标温度为-4～-2℃，速率为0.6～0.8℃/min，恒温时长为1300～1340min；
第二升华阶段，抽真空，掺气90～110Pa，包括五个升温阶梯，分别为：
-1～1℃，速率为0.2～0.3℃/min，恒温时长为110～130min；
8～12℃，速率为1.0～1.2℃/min，恒温时长为110～130min；
18～22℃，速率为1.0～1.2℃/min，恒温时长为110～130min；
28～32℃，速率为1.0～1.2℃/min，恒温时长为110～130min；
38～42℃，速率为1.0～1.2℃/min，恒温时长：每隔10分钟进行终点判断，至终点判断合格为止；终点判断为≤0.9Pa/10min；
降温阶段：降至20～30℃，速率为1.4～1.6℃/min。
优选地，所述烧结处理采用分阶段的烧结，包括：
以4.5～5.5℃/min的升温速率升温至210～230℃，保温25～35h；
然后以4.5～5.5℃/min的升温速率升温至350～450℃，保温4～6h；
再以4.5～5.5℃/min的升温速率升温至1150～1250℃，保温25～35h。
第二方面，本发明实施例还提供了一种唇腭裂修复材料，采用第一方面中任一项所述的制备方法制得，应用于唇腭裂修复。
本发明与现有技术相比至少具有如下有益效果：
在本实施例中，羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃均具有优异的生物相容性和生物活性，对人体无毒、无致癌风险。羟基磷灰石具有骨传导性，能够引导宿主骨形成的新生骨沿植入体(即修复材料)界面向植入体内部生长，而且能够在与其接触的骨面形成磷灰石层，进而与周围骨组织形成良好的骨性结合。β-磷酸三钙降解速度快，其降解产物Ca2+、PO4 3+等离子可进入活体体液进而为新骨的形成提供原料，促进新骨生长。生物玻璃具有理想的生物活性、骨重建功能和较高的力学强度，其降解产物能够促进细胞的繁衍和骨组织的生长。利用羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃制备的唇腭裂修复材料，能够引导新生骨进入修复材料内部生长，降解速度与新生骨生成速度匹配，且降解产物能够为新生骨的生成提供原料，同时，该修复材料还具备优异的抗压强度。因此，通过羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃制备的修复材料能够代替自体骨修复唇腭裂。
羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃的混合物利用热压烧结处理能够得到致密的仿生皮质骨层，热压烧结处理施加的高压增加了制得仿生皮质骨层的致密度，进而增加了仿生皮质骨层的抗压强度，热压烧结处理的高温使生物玻璃融化，均匀地包裹在羟基磷灰石、β-磷酸三钙颗粒的外部，冷却后得到均一的仿生皮质骨层。
将羟基磷灰石、β-磷酸三钙、水、分散剂、粘结剂和聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；其中的分散剂使固液混合物中的各物质均一分布，防止固体粒子之间相互聚集和沉淀，获得稳定的分散体。粘结剂能够提高固液混合物的悬浮稳定性。聚甲基丙烯酸甲酯颗粒为造孔剂。
将固液混合物倒入包含仿生皮质骨层的模具中，通过冻干处理，使固液混合物固化定型，使其与仿生皮质骨层在模具内成型，得到与唇裂修复处匹配的修复材料，固液混合物经过冻干处理后不会发生体积收缩，并且，得到的固体较为疏松。通过烧结处理，使造孔剂聚甲基丙烯酸甲酯颗粒融化分解，得到多孔的仿生松质骨，造孔剂能够得到稳定可控的多孔结构，多孔结构中的孔洞能够便于骨细胞的爬行和生长，提升骨修复的效率。此外，烧结处理还能够使仿生皮质骨层和仿生松质骨之间具备优异的结合强度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的一种唇腭裂修复材料的制备方法的流程图；
图2是本发明实施例提供的一种唇腭裂修复材料的仿生皮质骨层电镜图；
图3是本发明实施例提供的又一种唇腭裂修复材料的仿生松质骨电镜图；
图4是本发明实施例提供的一种唇腭裂修复材料的仿生皮质骨层位置示意图；
图5是本发明实施例提供的一种唇腭裂修复材料的仿生松质骨示意图；
图6是本发明实施例提供的一种唇腭裂修复材料修复效果图示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，本发明实施例提供了一种唇腭裂修复材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物置于模具中进行热压烧结处理，得到仿生皮质骨层(图2)；
(3)将羟基磷灰石、β-磷酸三钙、水、分散剂、粘结剂和聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；
(4)将固液混合物置于包含仿生皮质骨层的模具中，依次进行冻干处理、烧结处理，在仿生皮质骨层的一侧形成仿生松质骨(图3)，得到包括仿生皮质骨层和仿生松质骨的唇腭裂修复材料。
在本实施例中，羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃具有优异的生物相容性和生物活性，对人体无毒、无致癌风险。羟基磷灰石具有骨传导性，能够引导宿主骨形成的新生骨沿植入体(即修复材料)界面向植入体内部生长，而且能够在与其接触的骨面形成磷灰石层，进而与周围骨组织形成良好的骨性结合。β-磷酸三钙降解速度快，其降解产物Ca2+、PO4 3+等离子可进入活体体液进而为新骨的形成提供原料，促进新骨生长。生物玻璃具有理想的生物活性、骨重建功能和较高的力学强度，其降解产物能够促进细胞的繁衍和骨组织的生长。利用羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃制备的唇腭裂修复材料，能够引导新生骨进入修复材料内部生长，降解速度与新生骨生成速度匹配，且降解产物能够为新生骨的生成提供原料，同时，该修复材料还具备优异的抗压强度。因此，通过羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃制备的修复材料能够代替自体骨修复唇腭裂。
羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃的混合物利用热压烧结处理能够得到致密的仿生皮质骨层，热压烧结处理施加的高压增加了制得仿生皮质骨层的致密度，进而增加了仿生皮质骨层的抗压强度，热压烧结处理的高温使生物玻璃融化，均匀地包裹在羟基磷灰石、β-磷酸三钙颗粒的外部，冷却后得到均一的仿生皮质骨层。
在本实施例中，仿生皮质骨层的厚度为0.1～0.5μm(例如，可以是0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm或0.5μm)。
将羟基磷灰石、β-磷酸三钙、水、分散剂、粘结剂和聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；其中的分散剂使固液混合物中的各物质均一分布，防止固体粒子之间相互聚集和沉淀，获得稳定的分散体。粘结剂能够提高固液混合物的悬浮稳定性。聚甲基丙烯酸甲酯颗粒为造孔剂。
将固液混合物倒入包含仿生皮质骨层的模具中，通过冻干处理，使固液混合物固化定型，使其与仿生皮质骨层在模具内成型，得到与唇裂修复处匹配的修复材料，固液混合物经过冻干处理后不会发生体积收缩，并且，得到的固体较为疏松。通过烧结处理，使造孔剂聚甲基丙烯酸甲酯颗粒融化分解，得到多孔的仿生松质骨，造孔剂能够得到稳定可控的多孔结构，多孔结构中的孔洞能够便于骨细胞的爬行和生长，提升骨修复的效率。此外，烧结处理还能够使仿生皮质骨层和仿生松质骨之间具备优异的结合强度。
需要说明的是，如图4至图6所示，仿生皮质骨层(图4中白底黑点部分为仿生皮质骨层)并不是完全将仿生松质骨包裹的，仿生皮质骨层的包裹范围是根据唇腭裂破损处设计的，仿生皮质骨层设置在唇腭裂修复材料填充修复唇腭裂后不与人体骨组织相贴的表面，唇腭裂修复材料与人体骨组织相贴的面为仿生松质骨，如此设置，人体骨组织形成的新骨细胞和营养物质能够进入唇腭裂修复材料内部，形成新骨，不与人体骨组织相贴的唇腭裂修复材料表面为仿生皮质骨层，能够提供优异的支撑性能，保护内部的仿生松质骨。
在本发明的一些实施例中，生物玻璃可以是Na2O-CaO-SiO2-P2O5，也可以是CaO-MgO-NaO2-P2O5，还可以是Na2O-K2O-MgO-CaO-P2O5-SiO2或SiO2-Al2O5-B2O3-MgO-CaO-Na2O-F。
需要说明的是，聚甲基丙烯酸甲酯颗粒购自阿法爱莎，CAS：9011-14-7，分子量为12万。
在本发明的一些实施例中，在步骤(2)之前，还包括：
获取唇腭裂处的CT影像学数据；
根据CT影像学数据利用3D打印技术制备模型，模型与唇腭裂缺损形状相同；
利用模型通过翻模制得模具。
在本实施例中，制备唇腭裂修复材料的模具根据唇腭裂的缺损形状制得，使通过定制模具制得的唇腭裂修复材料能够与缺损处匹配。
在本发明的一些实施例中，在步骤(1)中，各原料的质量份数如下：
羟基磷灰石24～67份(例如，可以是24份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份、65份或67份)，β-磷酸三钙24～67份(例如，可以是24份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份、65份或67份)，生物玻璃5～20份(例如，可以是5份、10份、15份或20份)。
在本实施例中，其他原料满足上述用量时，若羟基磷灰石的用量少于24份，则制得的唇腭裂修复材料降解速度过快，且无法引导新生骨进入唇腭裂修复材料内部，若羟基磷灰石的用量多于67份，则制得的唇腭裂修复材料降解速度过慢，且降解后产生的Ca2+、PO4 3+等离子少；同样地，若β-磷酸三钙的用量少于24份，则制得的唇腭裂修复材料降解速度过慢，且降解后产生的Ca2+、PO4 3+等离子少，若β-磷酸三钙的用量多于67份，则制得的唇腭裂修复材料降解速度过快，且无法引导新生骨进入唇腭裂修复材料内部；同样地，若生物玻璃的用量少于5份，则制得的唇腭裂修复材料的支撑强度差，若生物玻璃的用量多于20份，则制得的唇腭裂修复材料的降解速度和修复效果差。
在本发明的一些实施例中，在步骤(2)中，热压烧结处理采用分阶段的热压烧结，包括：
初始温度为常温(例如，25℃)，以8～12℃/min(例如，可以是8℃/min、9℃/min、10℃/min、11℃/min或12℃/min)的升温速率升温至450～550℃(450℃、470℃、490℃、510℃、530℃或550℃)，保温20～30min(例如，可以是20min、22min、24min、26min、28min或30min)，在保温过程中增加压力至25～35MPa(例如，可以是25MPa、27MPa、29MPa、31MPa、33MPa或35MPa)；
然后以8～12℃/min(例如，可以是8℃/min、9℃/min、10℃/min、11℃/min或12℃/min)的升温速率升温至1200～1300℃(例如，可以是1200℃、1220℃、1240℃、1260℃、1280℃或1300℃)，保温20～120min(例如，可以是20min、40min、60min、80min、100min或120min)；
再以8～12℃/min(例如，可以是8℃/min、9℃/min、10℃/min、11℃/min或12℃/min)的降温速率降温至450～550℃(450℃、470℃、490℃、510℃、530℃或550℃)，卸压至0.08～0.12MPa(例如，可以是0.08MPa、0.1MPa或0.12MPa)，自然冷却至20～30℃(例如，可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃或30℃)。
在本实施例中，将温度升高至450～550℃，保温20～30min，在保温过程中增加压力至25～35MPa，当模具中的混合物温度达到450～550℃时，生物玻璃开始融化，保温20～30min使生物玻璃完全融化，在保温过程中逐渐增大压力，使混合物更加均一致密。升温至1200～1300℃，保温20～120min，该阶段的温度和保温时间使混合物最终煅烧成型为均一并具有优异强度的仿生皮质骨层。
在本发明的一些实施例中，在步骤(3)中，分散剂包括聚丙烯酸钠、聚乙二醇、焦磷酸钠或六偏磷酸钠；
粘结剂包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和纤维素中的至少一种。
在本实施例中，分散剂优选为聚丙烯酸钠，粘结剂优选为羧甲基纤维素钠。
在本发明的一些实施例中，在步骤(3)中，各原料的质量份数如下：
羟基磷灰石24～67份(例如，可以是24份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份、65份或67份)，β-磷酸三钙24～67份(例如，可以是24份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份、65份或67份)，水100～200份(例如，可以是100份、120份、140份、160份、180份或200份)，分散剂0.05～2.5份(例如，可以是0.05份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份、2份、2.1份、2.2份、2.3份、2.4份或2.5份)，粘结剂0.5～2.5份(例如，可以是0.5份、0.7份、0.9份、1.1份、1.3份、1.5份、1.7份、1.9份、2.1份、2.2份或2.5份)，聚甲基丙烯酸甲酯颗粒50～70份(例如，可以是50份、55份、60份、65份或70份)，优选66份。
在本实施例中，其他原料满足上述用量时，羟基磷灰石和β-磷酸三钙超出上述用量的效果与步骤(1)中三者超出上述用量的效果相同；同样地，若水的用量少于100份，则无法得到均一的固液混合物，若水的用量多于200份，则得到的固液混合物粘度小，不利于聚甲基丙烯酸甲酯颗粒均匀分布；同样地，若聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的用量少于50份，则制得的唇腭裂修复材料孔隙率低，若聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的用量多于70份，则制得的唇腭裂修复材料强度低。
在本实施例中，分散剂为聚丙烯酸钠时，用量优选0.05～0.2份，更优选0.075份，分散剂为聚乙二醇时，用量优选0.1～0.5份，更优选0.25份，分散剂为焦磷酸钠或六偏磷酸钠时，用量优选0.5～2.5份，更优选2份。
在本发明的一些实施例中，在步骤(3)中，聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的粒径为100～500μm(例如，可以是100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm)。
在本实施例中，利用100～500μm粒径的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒能够得到孔径为100～500μm的孔，孔径为100～500μm利于骨细胞爬行。
在本发明的一些实施例中，在步骤(4)中，冻干处理包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-12～-8℃(例如，可以是-12℃、-10℃或-8℃)，速率为3～4.0℃/min(例如，可以是3℃/min、3.5℃/min或4℃/min)，恒温时长为280～320min(例如，可以是280min、300min或320min)；
第一升华阶段：抽真空，掺气90～110Pa(例如，可以是90Pa、100Pa或110Pa)，目标温度为-4～-2℃(例如，可以是-4℃、-3℃或-2℃)，速率为0.6～0.8℃/min(例如，可以是0.6℃/min、0.7℃/min或0.8℃/min)，恒温时长为1300～1340min(1300min、1320min或1340min)；
第二升华阶段，抽真空，掺气90～110Pa(例如，可以是90Pa、100Pa或110Pa)，包括五个升温阶梯，分别为：
-1～1℃(例如，可以是-1℃、0℃或1℃)，速率为0.2～0.3℃/min(例如，可以是0.2℃/min、0.25℃/min或0.3℃/min)，恒温时长为110～130min(例如，可以是110min、120min或130min)；
8～12℃(例如，可以是8℃、10℃或12℃)，速率为1.0～1.2℃/min(例如，可以是1℃/min、1.1℃/min或1.2℃/min)，恒温时长为110～130min(例如，可以是110min、120min或130min)；
18～22℃(例如，可以是18℃、20℃或22℃)，速率为1.0～1.2℃/min(例如，可以是1℃/min、1.1℃/min或1.2℃/min)，恒温时长为110～130min(例如，可以是110min、120min或130min)；
28～32℃(例如，可以是28℃、30℃或32℃)，速率为1.0～1.2℃/min(例如，可以是1℃/min、1.1℃/min或1.2℃/min)，恒温时长为110～130min(例如，可以是110min、120min或130min)；
38～42℃(例如，可以是38℃、40℃或42℃)，速率为1.0～1.2℃/min(例如，可以是1℃/min、1.1℃/min或1.2℃/min)，恒温时长：每隔10分钟进行终点判断，至终点判断合格为止；终点判断为≤0.9Pa/10min；
降温阶段：降至20～30℃(例如，可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃或30℃)，速率为1.4～1.6℃/min(例如，可以是1.4℃/min、1.5℃/min或1.6℃/min)。
在本实施例中，冻干处理包括但不限于上述工艺，也可以在液氮中进行预冻处理。
在本发明的一些实施例中，烧结处理采用分阶段的烧结，包括：
初始温度为常温，以4.5～5.5℃/min(例如，可以是4.5℃/min、4.6℃/min、4.7℃/min、4.8℃/min、4.9℃/min、5℃/min、5.1℃/min、5.2℃/min、5.3℃/min、5.4℃/min或5.5℃/min)的升温速率升温至210～230℃(例如，可以是210℃、220℃或230℃)，保温25～35h(例如，可以是25h、26h、27h、28h、29h、30h、31h、32h、33h、34h或35h)；
然后以4.5～5.5℃/min(例如，可以是4.5℃/min、4.6℃/min、4.7℃/min、4.8℃/min、4.9℃/min、5℃/min、5.1℃/min、5.2℃/min、5.3℃/min、5.4℃/min或5.5℃/min)的升温速率升温至350～450℃(例如，可以是350℃、400℃或450℃)，保温4～6h(例如，可以是4h、5h或6h)；
再以4.5～5.5℃/min(例如，可以是4.5℃/min、4.6℃/min、4.7℃/min、4.8℃/min、4.9℃/min、5℃/min、5.1℃/min、5.2℃/min、5.3℃/min、5.4℃/min或5.5℃/min)的升温速率升温至1150～1250℃(例如，可以是1150℃、1200℃或1250℃)，保温25～35h(例如，可以是25h、30h或35h)。
在本实施例中，升温至210～230℃，保温25～35h，使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒表面微融，进而，表面微融的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒互相粘连；升温至350～450℃，保温4～6h，该阶段使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒融化分解，互相粘连的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒分解后形成互相连通的多孔结构，互相连通的多孔结构更有利于新生骨细胞的爬行和长入；升温至1150～1250℃，保温25～35h，该阶段的高温和保温时间使混合物最终煅烧成型为均一并具有优异强度的仿生松质骨，此外，高温使残留的聚甲基丙烯酸甲酯气化排出以在制得的仿生松质骨内形成多个小孔通道，最终形成包括大孔(聚甲基丙烯酸甲酯颗粒融化制得，孔径为100～500μm)和小孔(聚甲基丙烯酸甲酯气化制得，孔径为20～80μm)的多孔结构，其中，小孔能够形成毛细吸水作用，便于体液携带有益物质进入仿生松质骨。在烧结处理得到唇腭裂修复材料后需要对其进行清洗处理，清洗处理包括用75％浓度的酒精溶液多次浸泡清洗，具体地，将唇腭裂修复材料放置到烧杯中，用75％浓度的酒精溶液将唇腭裂修复材料完全浸没，使用玻璃棒搅动5min，倒掉上层液体；重复上述步骤一次；将唇腭裂修复材料放置到烧杯中，用75％浓度的酒精溶液完全浸泡唇腭裂修复材料30min；将浸泡后的液体倒掉，再加入75％浓度的酒精溶液浸没唇腭裂修复材料，进行超声波清洗，10min后倒掉清洗液；再用75％浓度的酒精溶液清洗唇腭裂修复材料3次后，使用鼓风干燥箱，设定温度80℃干燥3小时。若仿生松质骨不包括小孔，则在清洗浸泡唇腭裂修复材料时，酒精溶液难以在短时间内进入其内部，从而无法将唇腭裂修复材料的内部清洗干净。
第二方面，本发明实施例还提供了一种唇腭裂修复材料，采用第一方面中任一项的制备方法制得，应用于唇腭裂修复。
在本实施例中，唇腭裂修复材料的孔隙率为50～70％(例如，可以是50％、55％、60％、65％或70％)。
需要说明的是，唇腭裂修复材料与上述唇腭裂修复材料的制备方法基于同一发明构思，能够得到同样的有益效果。
为了更加清楚地说明本发明的技术方案及优点，下面通过几个实施例对一种唇腭裂修复材料的制备方法进行详细说明。
以下实施例中，均以重量份数来表示各原料的质量；
模具的制备：
获取唇腭裂处的CT影像学数据；
根据CT影像学数据利用3D打印技术制备模型，模型与唇腭裂缺损形状相同；
利用模型通过翻模制得石墨坩埚模具。
实施例1
(1)将24份羟基磷灰石、67份β-磷酸三钙和5份生物玻璃混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物置于模具中进行热压烧结处理，热压烧结处理的工艺包括：
以8℃/min的升温速率升温至450℃，保温20min，在保温过程中增加压力至25MPa；
然后以8℃/min的升温速率升温至1200℃，保温20min；
再以8℃/min的降温速率降温至450℃，卸压至0.08MPa，自然冷却至20℃，得到仿生皮质骨层；
(3)将24份羟基磷灰石、67份β-磷酸三钙、100份水、0.05份聚丙烯酸钠、0.5份聚乙烯醇和50份聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；
(4)将固液混合物置于包含仿生皮质骨层的模具中，进行冻干处理，冻干处理包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-12℃，速率为3℃/min，恒温时长为280min；
第一升华阶段：抽真空，掺气90Pa，目标温度为-4℃，速率为0.6℃/min，恒温时长为1300min；
第二升华阶段，抽真空，掺气90Pa，包括五个升温阶梯，分别为：
-1℃，速率为0.2℃/min，恒温时长为110min；
8℃，速率为1.0℃/min，恒温时长为110min；
18℃，速率为1.0℃/min，恒温时长为110min；
28℃，速率为1.0℃/min，恒温时长为110min；
38℃，速率为1.0℃/min，恒温时长：每隔10分钟进行终点判断，至终点判断合格为止；终点判断为≤0.9Pa/10min；
降温阶段：降至20℃，速率为1.4℃/min；
然后进行烧结处理，烧结处理包括：
以4.5℃/min的升温速率升温至210℃，保温25h；
然后以4.5℃/min的升温速率升温至350℃，保温4h；
再以4.5℃/min的升温速率升温至1150℃，保温25h，在仿生皮质骨层的一侧形成仿生松质骨，得到包括仿生皮质骨层和仿生松质骨的唇腭裂修复材料。
实施例2
(1)将67份羟基磷灰石、24份β-磷酸三钙和20份生物玻璃混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物置于模具中进行热压烧结处理，热压烧结处理的工艺包括：
以12℃/min的升温速率升温至550℃，保温30min，在保温过程中增加压力至35MPa；
然后以12℃/min的升温速率升温至1300℃，保温120min；
再以12℃/min的降温速率降温至550℃，卸压至0.12MPa，自然冷却至30℃，得到仿生皮质骨层；
(3)将67份羟基磷灰石、24份β-磷酸三钙、200份水、0.5份聚乙二醇、2.5份羧甲基纤维素钠和70份聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；
(4)将固液混合物置于包含仿生皮质骨层的模具中，进行冻干处理，冻干处理包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-8℃，速率为.0℃/min，恒温时长为320min；
第一升华阶段：抽真空，掺气110Pa，目标温度为-2℃，速率为0.8℃/min，恒温时长为1340min；
第二升华阶段，抽真空，掺气110Pa，包括五个升温阶梯，分别为：
1℃，速率为0.3℃/min，恒温时长为130min；
12℃，速率为1.2℃/min，恒温时长为130min；
22℃，速率为1.2℃/min，恒温时长为130min；
32℃，速率为1.2℃/min，恒温时长为130min；
42℃，速率为1.2℃/min，恒温时长：每隔10分钟进行终点判断，至终点判断合格为止；终点判断为≤0.9Pa/10min；
降温阶段：降至30℃，速率为1.6℃/min；
然后进行烧结处理，烧结处理包括：
以5.5℃/min的升温速率升温至230℃，保温35h；
然后以5.5℃/min的升温速率升温至450℃，保温6h；
再以5.5℃/min的升温速率升温至1250℃，保温35h，在仿生皮质骨层的一侧形成仿生松质骨，得到包括仿生皮质骨层和仿生松质骨的唇腭裂修复材料。
实施例3
(1)将55份羟基磷灰石、55份β-磷酸三钙和12份生物玻璃混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物置于模具中进行热压烧结处理，热压烧结处理的工艺包括：
以10℃/min的升温速率升温至500℃，保温25min，在保温过程中增加压力至30MPa；
然后以10℃/min的升温速率升温至1250℃，保温70min；
再以10℃/min的降温速率降温至500℃，卸压至0.1MPa，自然冷却至25℃，得到仿生皮质骨层；
(3)将55份羟基磷灰石、55份β-磷酸三钙、150份水、2.5份焦磷酸钠、1.5份海藻酸钠和66份聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；
(4)将固液混合物置于包含仿生皮质骨层的模具中，进行冻干处理，冻干处理包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-10℃，速率为3.5℃/min，恒温时长为300min；
第一升华阶段：抽真空，掺气100Pa，目标温度为-3℃，速率为0.7℃/min，恒温时长为1320min；
第二升华阶段，抽真空，掺气100Pa，包括五个升温阶梯，分别为：
0℃，速率为0.25℃/min，恒温时长为120min；
10℃，速率为1.1℃/min，恒温时长为120min；
20℃，速率为1.1℃/min，恒温时长为120min；
30℃，速率为1.1℃/min，恒温时长为120min；
40℃，速率为1.1℃/min，恒温时长：每隔10分钟进行终点判断，至终点判断合格为止；终点判断为≤0.9Pa/10min；
降温阶段：降至25℃，速率为1.5℃/min；
然后进行烧结处理，烧结处理包括：
以5℃/min的升温速率升温至220℃，保温30h；
然后以5℃/min的升温速率升温至400℃，保温5h；
再以5℃/min的升温速率升温至1200℃，保温30h，在仿生皮质骨层的一侧形成仿生松质骨，得到包括仿生皮质骨层和仿生松质骨的唇腭裂修复材料。
实施例4
实施例4与实施例3基本相同，不同之处在于：
在步骤(3)中，分散剂为六偏磷酸钠。
实施例5
实施例5与实施例2基本相同，不同之处在于：
在步骤(3)中，粘结剂为纤维素。
对实施例1至5所制得的唇腭裂修复材料进行取样，然后对5个唇腭裂修复材料样品的仿生皮质骨层和仿生松质骨分别进行抗压强度测试和抗折强度测试，所得测试结果如表1；
表1
根据表1可知，本发明提供的仿生皮质骨层与人体皮质骨的力学强度(抗压强度141.84MPa，抗折强度70.92MPa)相似，本发明提供的仿生松质骨与人体的松质骨力学强度(抗压强度50MPa，抗折强度3.5MPa)相似。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (7)

1.一种唇腭裂修复材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将羟基磷灰石、β-磷酸三钙和生物玻璃混合均匀，得到混合物；
（2）将所述混合物置于模具中进行热压烧结处理，得到仿生皮质骨层；
（3）将羟基磷灰石、β-磷酸三钙、水、分散剂、粘结剂和聚甲基丙烯酸甲酯颗粒混合均匀，得到固液混合物；
（4）将所述固液混合物置于包含所述仿生皮质骨层的所述模具中，依次进行冻干处理、烧结处理，在所述仿生皮质骨层的一侧形成仿生松质骨，得到包括所述仿生皮质骨层和所述仿生松质骨的唇腭裂修复材料；
所述烧结处理采用分阶段的烧结，包括：
以4.5~5.5℃/min的升温速率升温至210~230℃，保温25~35h，以使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒表面微融；
然后以4.5~5.5℃/min的升温速率升温至350~450℃，保温4~6h，以使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒融化分解，互相粘连的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒分解后形成互相连通的多孔结构；
再以4.5~5.5℃/min的升温速率升温至1150~1250℃，保温25~35h，以使聚甲基丙烯酸甲酯气化排出以在制得的所述仿生松质骨内形成多个小孔通道；
在步骤（1）中，各原料的质量份数如下：
羟基磷灰石24~67份，β-磷酸三钙24~67份，生物玻璃5~20份；
在步骤（3）中，各原料的质量份数如下：
所述羟基磷灰石24~67份，所述β-磷酸三钙24~67份，所述水100~200份，所述分散剂0.05~2.5份，所述粘结剂0.5~2.5份，所述聚甲基丙烯酸甲酯颗粒50~70份。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）之前，还包括：
获取唇腭裂处的CT影像学数据；
根据所述CT影像学数据利用3D打印技术制备模型，所述模型与唇腭裂缺损形状相同；
利用所述模型通过翻模制得所述模具。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述热压烧结处理采用分阶段的热压烧结，包括：
以8~12℃/min的升温速率升温至450~550℃，保温20~30min，在保温过程中增加压力至25~35MPa；
然后以8~12℃/min的升温速率升温至1200~1300℃，保温20~120min；
再以8~12℃/min的降温速率降温至450~550℃，卸压至0.08~0.12MPa，自然冷却至20~30℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述分散剂包括聚丙烯酸钠、聚乙二醇、焦磷酸钠或六偏磷酸钠；
所述粘结剂包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的粒径为100~500μm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述冻干处理包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-12~-8℃，速率为3~4.0℃/min，恒温时长为280~320min；
第一升华阶段：抽真空，掺气90~110Pa，目标温度为-4~-2℃，速率为0.6~0.8℃/min，恒温时长为1300~1340min；
第二升华阶段，抽真空，掺气90~110Pa，包括五个升温阶梯，分别为：
-1~1℃，速率为0.2~0.3℃/min，恒温时长为110~130min；
8~12℃，速率为1.0~1.2℃/min，恒温时长为110~130min；
18~22℃，速率为1.0~1.2℃/min，恒温时长为110~130min；
28~32℃，速率为1.0~1.2℃/min，恒温时长为110~130min；
38~42℃，速率为1.0~1.2℃/min，恒温时长：每隔10分钟进行终点判断，至终点判断合格为止；终点判断为≤0.9Pa/10min；
降温阶段：降至20~30℃，速率为1.4~1.6℃/min。
7.一种唇腭裂修复材料，其特征在于，采用权利要求1-6中任一项所述的制备方法制得，应用于唇腭裂修复。
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