CN114981072A - 可润湿的硅氧烷水凝胶接触镜片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种眼科产品,其包括密封且高压釜灭菌的镜片包装,该镜片包装包括:(1)高压灭菌后的包装溶液,其含有具有约11‑16的HLB值和约800‑20,000道尔顿的Mn的聚合物表面活性剂;以及(2)浸入在该包装溶液中的可即用的硅氧烷水凝胶(SiHy)接触镜片。该可即用的SiHy接触镜片包括:在其上的该聚合物表面活性剂,其为直接离开所述镜片包装的所述可即用的SiHy接触镜片提供了优异的润湿性;以及还有可浸出的聚合物表面活性剂,其物理地分散在该SiHy接触镜片的聚合物基质中并且可以释放到患者的眼睛中持续至少7天的日常佩带并补充镜片表面结合的聚合物表面活性剂,以向该接触镜片和所述眼睛提供可持续的润湿性。
Description
本发明总体上涉及具有增强且持久的润湿性的硅氧烷水凝胶接触镜片以及其生产方法。
背景技术
硅氧烷水凝胶(SiHy)接触镜片由在平衡的镜片聚合物基质内含有硅氧烷和一定量水的水合交联聚合物材料制成,正变得越来越受欢迎,因为它们由于其高透氧率而对角膜健康具有极小的不利影响。但是,在接触镜片材料中掺入硅氧烷可能对SiHy接触镜片的亲水性和润湿性具有不令人希望的影响,因为硅氧烷是疏水性的并且具有很大的在暴露于空气的镜片表面上迁移的倾向。接触镜片制造商已在开发具有亲水性和可润湿表面的SiHy接触镜片方面做出很大的努力。
用于改性SiHy接触镜片的亲水性和润湿性的一类方法是使SiHy接触镜片经受模制后表面处理。模制后表面处理的实例包括:等离子体处理(参见,例如,商业镜片,爱尔康(Alcon)的AIR美尼康(Menicon)的PremiOTM、和博士伦(Bausch&Lomb)的PUREVISIONTM);根据各种机制将亲水性聚合物共价附接到SiHy接触镜片上(参见例如,美国专利号6099122、6436481、6440571、6447920、6465056、6521352、6586038、6623747、6730366、6734321、6835410、6878399、6923978、6440571、和6500481,美国专利申请公开号2009/0145086 A1、2009/0145091A1、2008/0142038A1、和2007/0122540A1);逐层(LbL)聚离子材料沉积技术(参见例如美国专利号6451871、6719929、6793973、6884457、6896926、6926965、6940580、7297725、8044112、7858000、和8158192);使SiHy接触镜片的LbL涂层交联(参见,例如,美国专利号8147897和8142835);将非硅氧烷水凝胶涂层施加在SiHy接触镜片(参见,例如,美国专利号8480227、8529057、8939577、8944592、9239409、9244200、9411171、9505184、9507173、9738813、9816009、10131815、1022509、和10308835;和美国专利申请公开号2019-0055427、2019-0179055、和2019-0309188)。
一种不同的方法是将单体润湿剂(例如,N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺等)或一种或多种高分子量亲水性聚合物(例如,用于形成互穿网络的具有Mw≥100,000道尔顿的聚乙烯基吡咯烷酮)掺入用于制造可自然润湿的SiHy接触镜片(即,没有模制后表面处理的可润湿的SiHy镜片)的镜片配制品中,如在美国专利号6867245、7268198、7540609、7572841、7750079、7934830、8231218、8367746、8445614、8481662、8487058、8513325、8703891、8820928、8865789、8937110、8937111、9057821、9057822、9121998、9,125,808、9140825、9140908、9156934、9164298、9170349、9188702、9217813、9296159、9322959、9322960、9360594、9529119、6,367,929、6,822,016、7,052,131、和7,249,848以及在美国专利申请公开号(参见,例如,2018-0355112和2018-0356562)中提出的。商业SiHy接触镜片,如(酷柏公司(CooperVision),Dk=128巴勒,48%H2O)、(酷柏公司,Dk=100巴勒,46%H2O)、(酷柏公司,Dk=60巴勒,56%H2O)、(酷柏公司,Dk=80巴勒,54%H2O)、ULTRATM(博士伦,Dk=114巴勒,46%H2O)、(强生公司(Johnson&Johnson),Dk约105巴勒,38%H2O);(强生公司,Dk约65巴勒,47%H2O);TruEyeTM(强生公司,Dk约100巴勒,46%H2O);可以在其生产过程中利用此方法。虽然此方法可以用于商业SiHy镜片生产中以提供具有适当亲水性表面的新鲜(未使用)的SiHy镜片,但是存在一些限制:如例如,由于可聚合硅氧烷组分与单体润湿剂和其他亲水性组分的不相容性而引起的稍微高的模糊性;较高的表面硅氧烷含量;易于形成由于空气暴露、脱水-再水合循环、眼睑剪切力、硅氧烷迁移至表面、和/或部分未能防止硅氧烷暴露而产生的干斑和/或疏水性表面区域;以及不适当的润滑性。
美国专利号9829723披露了改善的接触镜片产品,其各自包括浸入在包括聚氧乙烯-聚氧丁烯嵌段共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮和至少一种含氨基的乙烯类单体的高分子量共聚物的包装溶液中并且在所述包装溶液中高压灭菌的等离子体涂覆的硅氧烷水凝胶接触镜片。根据该专利,在浸入在含有N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物以及含氨基的乙烯类单体和聚氧乙烯-聚氧丁烯的嵌段共聚物(相对高的浓度(例如,在工作实例中使用的400ppm))的缓冲盐水中的等离子体涂覆的硅氧烷水凝胶接触镜片的高压灭菌期间,在等离子体-涂覆的硅氧烷水凝胶接触镜片上可形成相对稳定的膜,以便为所得等离子体涂覆的硅氧烷水凝胶接触镜片提供改善且可持续的润湿性。
因此,需要具有增强且持久的表面润湿性以及连续佩戴7天的适合性的无涂覆的硅氧烷水凝胶接触镜片,以及一种用于以高效的方式制造此类硅氧烷水凝胶接触镜片的方法。
发明内容
本发明在一个方面提供了一种眼科产品,其包括密封且高压釜灭菌的包装,所述包装包括高压灭菌后的包装溶液以及浸入其中的可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片,其中所述高压灭菌后的包装溶液是pH为约6.0-8.0的缓冲盐水并且包括聚合物表面活性剂,其中所述聚合物表面活性剂包含至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段并且具有约11-16的HLB(亲水亲油平衡)值和约800-20,000道尔顿的数均分子量,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片通过将预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在包装中的包括所述聚合物表面活性剂的高压灭菌前的包装溶液中放置、密封并高压灭菌获得,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括物理地分散在所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片——如证明为具有释放如在由7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.2μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力——的聚合物基质中的所述聚合物表面活性剂,其中所述释放所述聚合物表面活性剂的能力是每个镜片在24小时内释放到萃取介质中的聚合物表面活性剂的量,所述萃取介质已在所述7个模拟的1日佩戴萃取的最后一个循环中使用,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片进一步具有如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约75°或更小的第一静态水接触角WCAOOP、如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取循环之后通过座滴法测量的约85°或更小的第二静态水接触角WCA7_S1DW、至少50巴勒的透氧率、从约0.2MPa-1.5MPa的弹性模量、和按重量计从约38%-80%的平衡水含量。
本发明在另一方面提供了一种用于生产眼科产品的方法。所述方法包括以下步骤:a)将预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在含有高压灭菌前的包装溶液的容器中放置并密封以形成密封的包装,其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片不含任何涂层并且具有至少50巴勒的透氧率、从约0.2MPa-1.5MPa的弹性模量、和按重量计从约38%-80%的平衡水含量,其中所述高压灭菌前的包装溶液是pH为约6.0-8.0的缓冲盐水并且包括聚合物表面活性剂,所述聚合物表面活性剂包含至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段并且具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿的数均分子量;以及b)将其中含有所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的密封的包装高压灭菌至少约30分钟以获得所述眼科产品,其中所述眼科产品包括在密封且高压灭菌的包装中的可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括物理地分散在所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片——如证明为具有释放如在由7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.2μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力、如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约75°或更小的第一静态水接触角WCAOOP、和如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环之后通过座滴法测量的约85°或更小的第二静态水接触角WCA7_S1DW——的聚合物基质中的所述聚合物表面活性剂,其中所述释放所述聚合物表面活性剂的能力是每个镜片在24小时内释放到萃取介质中的所述聚合物表面活性剂的量,所述萃取介质已在所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环的最后一个循环中使用。
本发明的这些和其他方面从目前优选的实施方案的以下说明中将变得清楚。详细说明仅是对本发明的说明并且不限制本发明的范围,本发明的范围由所附权利要求书及其等效物限定。
附图说明
图1示意性地示出如何测量接触镜片的水破裂时间。
图2阐明了接触镜片的一般尺寸。
图3A示出了根据本发明的优选实施方案的在含有聚合物表面活性剂的包装溶液中包装并高压灭菌的可即用的SiHy镜片的截面的荧光图像。
图3B示出了所述截面沿着图3A中所示的线的共聚焦显微镜线扫描结果。
图4A示出了在与图3A中使用的包装溶液相同的包装溶液中包装的但未被高压灭菌的SiHy镜片的截面的荧光图像。
图4B示出了所述截面沿着图4A中所示的线的共聚焦显微镜线扫描结果。
除非另外定义,否则在此使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。总体上,在此使用的命名法和实验室程序是本领域众所周知的且常用的。常规方法用于这些程序,如本领域和各种一般参考文献中提供的那些。当以单数提供术语时,诸位发明人也考虑了所述术语的复数。在此使用的命名法和以下描述的实验室程序是本领域众所周知的且常用的那些。
在本申请中,缩写“SiHy”意指硅氧烷水凝胶;缩写“EO”意指氧乙烯-C2H4O-;缩写“BO”意指氧丁烯-C4H8O-;缩写“PEO”、“PBO”和“PEO”分别意指聚(氧乙烯)、聚(氧丁烯)、和聚(氧乙烯);缩写“PEG”意指是聚乙二醇。
如本申请中在此使用的“约”意指被称为“约”的数字包括所叙述的数加上或减去那个所叙述的数字的1%-10%。
“接触镜片”是指可放置在佩带者眼睛上或内部的结构。接触镜片可以矫正、改善或改变使用者的视力,但不是必须如此。接触镜片可以具有本领域中已知的或后来开发的任何适当材料,并且可以是硬性镜片、刚性透气镜片、软性镜片、或混合镜片。
“软性接触镜片”是指具有小于2.5MPa的弹性模量(即,杨氏模量)的接触镜片。
“水凝胶”或“水凝胶材料”是指这样的交联聚合物材料,其具有三维聚合物网络(即聚合物基体),不溶于水,但是当其完全水合时可以在其聚合物基体中保持按重量计至少10%的水。
如本申请中使用的,术语“硅氧烷水凝胶”或“SiHy”可互换地是指包含硅氧烷的水凝胶。硅氧烷水凝胶(SiHy)典型地是通过共聚可聚合组合物获得的,所述可聚合的组合物包含至少一种含硅氧烷的乙烯类单体或至少一种含硅氧烷的乙烯类大分子单体或至少一种含硅氧烷的具有烯键式不饱和基团的预聚物。
如本申请中使用的,术语“非硅氧烷水凝胶”或“非SiHy”可互换地是指理论上不含硅的水凝胶。
通常也描述为硅氧烷的硅烷是指-Si-O-Si-的部分或具有至少一个-Si-O-Si-部分的分子,其中每个Si原子带有两个有机基团作为取代基。
如本申请中使用的,“可即用的SiHy接触镜片”是指完全水合的且高压釜灭菌的SiHy接触镜片,其可以被患者直接使用。
如在此使用的,“亲水性”描述了与脂质相比将更容易与水缔合的材料或其部分。
“乙烯类单体”是指具有一个唯一的烯键式不饱和基团、可溶于溶剂中并可光化聚合或热聚合的化合物。
如本申请使用的,术语“烯键式不饱和基团”在本文中以广义使用,并且旨在涵盖含有至少一个>C=C<基团的任何基团。示例性烯键式不饱和基团包括但不限于(甲基)丙烯酰基(和/或)、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基、或其他含C=C的基团。
术语“末端(甲基)丙烯酰基基团”是指在有机化合物主链(或骨架)两个末端中之一处的一个(甲基)丙烯酰基基团,如本领域技术人员已知的。
术语“(甲基)丙烯酰胺”是指甲基丙烯酰胺和/或丙烯酰胺。
术语“(甲基)丙烯酸酯”是指甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯。
如在此使用的,关于可聚合组合物、预聚物或材料的固化、交联或聚合的“光化地”意指通过光化辐射,例如像UV/可见光照射、离子辐射(例如,γ射线或X射线辐射)、微波照射等进行固化(例如交联和/或聚合)。热固化或光化学固化方法对本领域技术人员是众所周知的。
如在此使用的,“亲水性乙烯类单体”是指作为均聚物典型地产生水溶性的或可吸收按重量计至少10%的水的聚合物的乙烯类单体。
如在此使用的,“疏水性乙烯类单体”是指作为均聚物典型地产生不溶于水并可吸收按重量计少于10%的水的聚合物的乙烯类单体。
“共混乙烯类单体”是指能够溶解可聚合组合物的亲水性和疏水性组分两者以形成溶液的乙烯类单体。
“丙烯酸类单体”是指具有一个唯一的(甲基)丙烯酰基的乙烯类单体。
“N-乙烯基酰胺单体”是指具有直接附接到酰胺基团的氮原子上的乙烯基(-CH=CH2)的酰胺化合物。
“大分子单体”或“预聚物”是指包含烯键式不饱和基团并且具有大于700道尔顿的数均分子量的化合物或聚合物。
如本申请使用的,术语“乙烯类交联剂”是指具有至少两个烯键式不饱和基团的有机化合物。“乙烯类交联剂”是指具有700道尔顿或更小的分子量的乙烯类交联剂。
如本申请使用的,术语“聚合物”意指通过将一种或多种单体或大分子单体或预聚物或其组合聚合/交联形成的材料。
如本申请中使用的,聚合物材料(包括单体材料或大分子单体材料)的术语“分子量”是指数均分子量,除非另外确切地指出或除非测试条件另外指明。技术人员知道如何根据已知的方法确定聚合物的分子量,所述方法例如,具有以下中的一项或多项的GPC(凝胶渗透色谱法):折射率检测器、小角度激光光散射检测器、多角度激光光散射检测器、差示粘度测定法检测器(differential viscometry detector)、UV检测器、和红外(IR)检测器;MALDI-TOF MS(基质辅助的解吸/离子化飞行时间质谱法);1H NMR(质子核磁共振)光谱法等。
“聚硅氧烷链段”是指由至少三个连续且直接连接的硅氧烷单元(二价基团)组成的聚合物链,每个硅氧烷单元彼此独立地具有式其中R1’和R2’是独立地选自由以下组成的组的两个取代基:C1-C10烷基、C1-C4烷基-或C1-C4-烷氧基取代的苯基、C1-C10氟代烷基、C1-C10氟代醚、C6-C18芳基、-alk-(OC2H4)γ1-ORo(其中alk是C1-C6烷基二基,Ro是H或C1-C4烷基并且γ1是从1至10的整数)、具有至少一个选自由以下组成的组的官能团的C2-C40有机基团:羟基基团(-OH)、羧基基团(-COOH)、-NR3’R4’、-NR3’-的氨基键、-CONR3’-的酰胺键、-CONR3’R4’的酰胺、-OCONH-的氨基甲酸酯键、以及C1-C4烷氧基基团,或直链亲水性聚合物链,其中R3’和R4’彼此独立地是氢或C1-C15烷基。
“聚硅氧烷乙烯类交联剂”是指包含至少一个聚硅氧烷链段和至少两个烯键式不饱和基团的化合物。
“直链聚硅氧烷乙烯类交联剂”是指包含以下主链的化合物,所述主链包含至少一个聚硅氧烷链段并且在所述主链的两个末端中的每一个处被一个烯键式不饱和基团封端。
“链延长的聚硅氧烷乙烯类交联剂”是指包含至少两个烯键式不饱和基团和至少两个聚硅氧烷链段的化合物,每对聚硅氧烷链段通过一个二价基团连接。
术语“烷基”是指通过从直链或支链烷烃化合物中去除氢原子获得的单价基团。烷基(基团)与在有机化合物中的一个其他基团形成一个键。
术语“亚烷基二价基团”或“亚烷基二基”或“烷基二基”可互换地是指通过从烷基中去除一个氢原子而获得的二价基团。亚烷基二价基团与有机化合物中的其他基团形成两个键。
术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”是指通过从直链或支链烷基醇的羟基中去除氢原子获得的单价基团。烷氧基(基团)与有机化合物中的一个其他基团形成一个键。
如本申请中使用的,术语“氨基”是指具有式-NHR’的伯氨基或仲氨基,其中R’是氢或C1-C20未取代的或取代的、直链或支链的烷基,除非另外确切地指出。
在本申请中,关于烷基二基或烷基基团的术语“取代的”意指所述烷基二基或所述烷基基团包括至少一个取代基,所述至少一个取代基替代所述烷基二基或所述烷基基团的一个氢原子,并且选自由以下组成的组:羟基(-OH)、羧基(-COOH)、-NH2、巯基(-SH)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基(烷基硫化物)、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、以及其组合。
自由基引发剂可以是光引发剂或热引发剂。“光引发剂”是指通过利用光引发自由基交联/聚合反应的化学品。“热引发剂”是指通过利用热能引发自由基交联/聚合反应的化学品。
材料的固有“透氧率”Dki为氧通过材料的速率。如本申请中使用的,关于水凝胶(硅氧烷或非硅氧烷)或接触镜片的术语“透氧率(Dk)”意指校正的透氧率(Dkc),将其根据在ISO 18369-4中所述的程序在约34℃-35℃下进行测量并针对由边界层效应导致的氧通量的表面耐性进行校正。透氧率常规地以巴勒(barrer)为单位表示,其中“巴勒”定义为[(cm3氧)(cm)/(cm2)(s)(mm Hg)]×10-9。
镜片或材料的“氧透过率”Dk/t为氧在测量的面积上将通过平均厚度为t[以mm为单位]的具体镜片或材料的速率。氧透过率常规地以巴勒/mm为单位表示,其中“巴勒/mm”定义为[(cm3氧)/(cm2)(s)(mm Hg)]×10-9。
如在此使用的,“眼科相容的”是指可以与眼部环境长时间紧密接触而不会显著损害眼部环境且无明显使用者不适的材料或材料表面。
关于接触镜片或材料的术语“模量”或“弹性模量”意指为处于张力下的接触镜片或材料的刚度量度的拉伸模量或杨氏模量。本领域技术人员熟知如何确定SiHy材料或接触镜片的弹性模量,优选地根据实例1中所述的程序。
HLB表示两亲性分子的亲水亲油平衡(HLB)并且其值通过将亲水性部分的重量百分比除以五获得。
在本申请中,“7个模拟的1日佩戴萃取的循环”或“7个S1DW萃取的循环”可互换地是指由以下组成的水性萃取过程:(a)第1个模拟的1日佩戴萃取的循环,其涉及将一至三个可即用的SiHy接触镜片从密封的包装中取出并吸干(bloting),在35℃下在搅拌下将吸干的可即用的SiHy接触镜片一起浸泡在一个小瓶中的作为萃取介质的1.0mL的新鲜磷酸盐缓冲盐水(PBS)(其具有在25℃下的7.2±0.2的pH并且含有约0.076wt.%NaH2PO4·H2O、约0.31wt.%Na2HPO4·2H2O、和约0.77wt.%NaCl)中持续24小时,将第1个S1DW萃取的循环中使用的所有PBS从小瓶中移液出,并且分析移液出的在第1个S1DW萃取的循环中使用的PBS;以及(b)第2至第7个S1DW萃取的循环,其中的每个涉及将1.0mL的新鲜PBS作为萃取介质添加到含有已经受进行的S1DW萃取的循环的可即用的SiHy接触镜片的小瓶中,在35℃下在搅拌下将可即用的SiHy接触镜片浸泡在所添加的作为萃取介质的1mL的新鲜PBS中持续24小时,将当前S1DW萃取的循环中使用的所有PBS从小瓶中移液出,并且分析移液出的在当前S1DW萃取的循环中使用的PBS。在7个S1DW萃取的循环中的每一个中使用的每种萃取介质可以通过本领域技术人员已知的任何方法来分析,优选通过UPLC方法。
根据本发明,在35℃下将一个可即用的SiHy接触镜片浸泡在1.0mL的新鲜PBS中持续24小时的步骤旨在模拟患者在一只眼睛上佩戴可即用的SiHy镜片持续一天(8至24小时)。应指出,选择新鲜PBS在每个循环中的体积以与眼睛每天的正常平均泪液产品相当。1903年,Schirmer在他关于泪液分泌的经典研究中估计,在基本环境下,醒着的16小时内产生的泪液量为0.5至0.75克(Schirmer,O.Graefes Arhiv für Ophthalmologie 1903,56:197-291)。
应理解,在7个模拟的1日佩戴萃取研究的循环中有待使用的可即用的SiHy接触镜片的数目取决于所选择的分析方法(例如,UPLC)的检测极限以及每个镜片每24小时的聚合物表面活性剂的浸出量。较高的可即用的SiHy接触镜片数目可以用于7个模拟的1日佩戴萃取研究的循环中以增加如本领域技术人员已知的测试的准确性和可靠性。
“UVA”是指在315与380纳米之间的波长下发生的辐射;“UVB”是指在280与315纳米之间发生的辐射;“紫光”是指在380与440纳米之间的波长下发生的辐射。
“UVA透射率”(或“UVA%T”)、“UVB透射率”或“UVB%T”和“紫光透射率”或“紫光%T”是通过下式计算的。
UVA%T=平均%在315nm与380nm之间的透射率x 100
UVB%T=平均%在280nm与315nm之间的透射率x 100
紫光%T=平均%在380nm与440nm之间的透射率x 100
关于SiHy接触镜片的术语“固有可润湿的”或“自然可润湿的”可互换地意指在通过以热或光化的方式聚合(即固化)SiHy镜片配制品形成SiHy接触镜片之后,SiHy在未经受任何表面处理的情况下具有约5秒或更长的水破裂时间(WBUT)和通过静态座滴法的约90度或更小的水接触角(WCAs)。根据本发明,WBUT和WCAs根据实例1所述的程序进行测量。
关于接触镜片的“涂层”意指接触镜片在其表面上具有薄材料层,其与接触镜片的本体材料不同并通过使接触镜片经受表面处理获得。
如在此使用的,“表面改性”或“表面处理”意指制品已经在表面处理工艺中处理过,其中(1)将涂层施加于所述制品的表面,(2)使化学物种吸附到所述制品的表面上,(3)改变所述制品的表面上的化学基团的化学性质(例如,静电荷),或(4)另外改性所述制品的表面特性。示例性表面处理工艺包括但不限于通过能量(例如,等离子体、静电荷、辐射或其他能源)的表面处理、化学处理、将亲水性乙烯类单体或大分子单体接枝在制品的表面上、美国专利号6719929中披露的模具转移涂布工艺、美国专利号6367929和6822016中提出的将润湿剂并入用于制备接触镜片的镜片配制品中、美国专利号7858000中披露的增强的模具转移涂布、以及美国专利号8147897和8409599和美国专利申请公开号2011/0134387、2012/0026457和2013/0118127中披露的由在接触镜片的表面上的一种或多种亲水性聚合物的一个或多个层的共价附接或物理沉积组成的亲水性涂层。
关于SiHy接触镜片的“固化后表面处理”意指在通过固化(即,以热或光化的方式聚合)SiHy镜片配制品形成SiHy接触镜片之后进行的表面处理工艺。“SiHy镜片配制品”是指包含如本领域技术人员已熟知的用于生产SiHy接触镜片或SiHy镜片本体材料的所有必需可聚合组分的可聚合组合物。
本发明总体上涉及一种眼科产品,其包括密封且高压釜灭菌的镜片包装,所述镜片包装包括包装溶液以及浸入在所述包装溶液中的可即用的SiHy接触镜片。所述包装溶液包括聚合物表面活性剂,其具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿的数均分子量。所述可即用的SiHy接触镜片在其上包括此种聚合物表面活性剂(即,表面结合的或表面吸附的聚合物表面活性剂),向直接离开所述镜片包装的所述可即用的SiHy接触镜片提供了优异的润湿性。据信,吸附在镜片表面的至少很大一部分聚合物表面活性剂可以在插入眼睛上之后不久释放到眼睛的泪液中。考虑到正常平均泪液体积为6.2±2.0μL(S.Mishima等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.[眼科研究与视力学]1966,5:264-276),聚合物表面活性剂在泪液中的浓度在镜片插入眼睛上不久之后可以非常高,为眼睛提供了良好的润湿性。所述可即用的SiHy接触镜片还包含可浸出的聚合物表面活性剂,其在高压灭菌期间被SiHy接触镜片物理地吸取(吸收)并物理地分散在SiHy接触镜片的聚合物基质中。物理地吸收且分散在可即用的SiHy接触镜片的聚合物表面活性剂可以释放到患者的眼睛中持续至少7天的日常佩带并补充镜片表面结合的聚合物表面活性剂,从而向接触镜片和眼睛提供可持续的润湿性。具有这两个特点的可即用的SiHy接触镜片可以为患者提供至少佩戴一周的佩戴舒适性。因此,本发明的SiHy接触镜片适合用作周抛型(weekly-disposable)接触镜片。
本发明部分基于以下出人意料的发现:SiHy接触镜片具有相对高的平衡水含量(至少38%,优选至少40%)、相对低的弹性模量(例如,低于1.5MPa)和相对高的透氧率(例如,至少50巴勒)并且在其上不含任何涂层,可以简单地通过在含有聚合表面活性剂的镜片包装中包装并高压灭菌SiHy接触镜片来呈现上述两种希望的特征,所述聚合表面活性剂由至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段构成并且具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿的数均分子量,并且所述聚合表面活性剂以足够低的量存在于镜片包装溶液,以不显著增加镜片直径但仍足以为SiHy接触镜片提供所述两种令人希望的特征。
据信,在SiHy接触镜片具有至少50巴勒的透氧率的情况下,所述接触镜片可以在微观尺度上具有与亲水性区域混合的疏水性(即,硅氧烷)区域。此类微观疏水性区域的数目可以显著高以使大量的HLB值为约11-16的聚合物表面活性剂溶解。
还据信,在SiHy接触镜片具有约0.2MPa-1.5MPa的弹性模量和按重量计从约38%-80%的平衡水含量的情况下,所述接触镜片可以具有尺寸足够大的孔以用于在高压灭菌和储存期间使足够量的数均分子量为约800-20,000道尔顿的高分子表面活性剂渗透到SiHy接触镜片内部并随后在佩戴在眼睛上时从SiHy接触镜片中浸出。
进一步据信,本发明的聚合物表面活性剂的独特的两亲性性质使得其能够物理地附接在上述SiHy接触镜片的表面并且物理地分布在上述SiHy接触镜片的聚合物基质内。聚合物表面活性剂的一个或多个疏水性聚(氧丁烯)链段可以具有与镜片表面上的硅氧烷斑点和表面下的硅氧烷以及SiHy接触镜片内部的微观疏水性区域的疏水性相互作用。此类疏水性-疏水性相互作用提供了用于使聚合物表面活性剂物理地结合到镜片表面上(形成表面层)并渗透到镜片中的驱动力。进一步据信,聚合物表面活性剂由于其两亲性性质将位于微观疏水性区域与亲水性区域之间的界面处以使表面能最小化,从而在佩戴期间降低聚合物表面活性剂从SiHy接触镜片内部到眼睛环境的迁移速率。
典型地,在提供给患者之前必须对包装溶液中被水合并且被包装的接触镜片进行灭菌。在制造和包装的过程中所述水合镜片的灭菌典型地通过高压灭菌实现。所述高压灭菌过程涉及在压力下将所述接触镜片的包装加热至从约118℃-125℃的温度持续约20-50分钟。发现,在高压灭菌期间,存在于包装溶液中的此种聚合物表面活性剂不仅可以物理地结合到SiHy接触镜片的表面上,而且可以深度渗透到SiHy接触镜片中以便分布在SiHy接触镜片的聚合物基质中。在高压灭菌期间聚合物表面活性剂渗透到上述SiHy接触镜片的效率可以显著地高,以便降低聚合物表面活性剂在镜片包装溶液的浓度同时还掺入足够量的可浸出的聚合物表面活性剂,其可以释放到患者眼睛持续至少7天的日常佩戴,以向接触镜片提供可持续的润湿性。
已知的是,疏水相互作用(力)是强烈地温度依赖性的,温度越高,疏水-疏水相互作用越强且聚合物表面活性剂渗透(扩散)到SiHy接触镜片的驱动力越强。据信,在高压灭菌期间,将显著促进包装溶液存在的聚合物表面活性剂渗透到SiHy接触镜片,使得大量的聚合物表面活性剂可以掺入SiHy接触镜片中。
应指出,尽管高压灭菌过程可以促进聚合物表面活性剂的渗透过程,但它仍可能不足以使聚合物表面活性剂实现其在包装溶液与硅氧烷水凝胶接触镜片之间的分布平衡。在室温下储存其中具有可容易获得的SiHy接触镜片的密封且高压灭菌的镜片包装期间,由硅氧烷水凝胶接触镜片吸取的聚合物表面活性剂的量可能随时间的推移增加,直至达到平衡。由浸入在密封镜片包装中包装溶液中的硅氧烷水凝胶接触镜片对聚合物表面活性剂的此种高压灭菌后的缓慢吸取过程将确保硅氧烷水凝胶接触镜片将吸取更高量的聚合物表面活性剂并且随后在佩戴在眼睛上时所述更高量的聚合物表面活性剂将释放。
还应指出,本发明的SiHy接触镜片不能由包含数均分子量为约800-20,000道尔顿的聚合物表面活性剂的SiHy镜片配制品来配制,因为聚合物表面活性剂非常可能在用于生产SiHy接触镜片所需的镜片萃取和水合期间从所得SiHy接触镜片中被除去。
通过使用本发明的方法,可以将聚合物表面活性剂在镜片表面的吸附和聚合物表面活性剂掺入镜片与SiHy接触镜片的制造中的灭菌步骤(高压灭菌)组合。所得接触镜片不仅可以具有希望的接触镜片特性的组合,还有上述两种特征,所述特性包括相对高的透氧率、相对高的水含量、相对低的模量、和良好的表面润湿性。
本发明在一个方面提供了一种眼科产品,其包括密封且高压釜灭菌的包装,所述包装包括高压灭菌后的包装溶液以及浸入其中的可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片,其中所述高压灭菌后的包装溶液是pH为约6.0-8.0(优选从约6.5-7.5)的缓冲盐水并且包括聚合物表面活性剂,其中所述聚合物表面活性剂包含至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段并且具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿(优选从约800-10,000道尔顿、更优选从约1,000-8,000道尔顿)的数均分子量,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片通过将预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在包装中的包括所述聚合物表面活性剂的高压灭菌前的包装溶液中放置、密封并高压灭菌获得,其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在其上不含任何涂层,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括物理地分散在所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片——如证明为具有释放如在由7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.2μg/镜片/24小时(优选至少0.4μg/镜片/24小时、优选至少0.6μg/镜片/24小时、甚至更优选至少0.8μg/镜片/24小时、最优选至少1.0μg/镜片/24小时)的量的所述聚合物表面活性剂的能力——的聚合物基质中的所述聚合物表面活性剂,其中所述释放所述聚合物表面活性剂的能力是每个镜片在24小时内释放到萃取介质中的聚合物表面活性剂的量,所述萃取介质已在所述7个模拟的1日佩戴萃取的最后一个循环中使用,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片进一步具有如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约75°或更小(优选约70°或更小、更优选约65°或更小、甚至更优选约60°或更小)的第一静态水接触角WCAOOP、如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环之后通过座滴法测量的约85°或更小(优选约80°或更小、更优选75°或更小、甚至更优选70°或更小)的第二静态水接触角WCA7_S1DW、至少50巴勒的透氧率、从约0.2MPa-1.5MPa的弹性模量、和按重量计从约38%-80%的平衡水含量。
本发明在另一方面提供了一种用于生产眼科产品的方法。所述方法包括以下步骤:a)将预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在含有高压灭菌前的包装溶液的容器中放置并密封,其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片不含任何涂层并且具有至少50巴勒的透氧率、从约0.2MPa-1.5MPa的弹性模量、和按重量计从约38%-80%的平衡水含量,其中所述高压灭菌前的包装溶液是pH为约6.0-8.0(优选从约6.5-7.5)的缓冲盐水并且包括聚合物表面活性剂,所述聚合物表面活性剂包含至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段并且具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿(优选从约800-10,000道尔顿,更优选从约1,000-8,000道尔顿)的数均分子量;以及b)将其中含有所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的密封的包装高压灭菌至少约30分钟以获得所述眼科产品,其中所述眼科产品包括在密封且高压釜灭菌的包装中的可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括物理地分散在所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片——如证明为具有释放如在由7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.2μg/镜片/24小时(优选至少0.4μg/镜片/24小时、更优选至少0.6μg/镜片/24小时、甚至更优选至少0.8μg/镜片/24小时、最优选至少1.0μg/镜片/24小时)的量的所述聚合物表面活性剂的能力、如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约75°或更小(优选约70°或更小、更优选约65°或更小、甚至更优选约60°或更小)的第一静态水接触角WCAOOP、和如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环之后通过座滴法测量的约85°或更小(优选约80°或更小、更优选75°或更小、甚至更优选70°或更小)的第二静态水接触角WCA7_S1DW——的聚合物基质中的所述聚合物表面活性剂,其中所述释放所述聚合物表面活性剂的能力是每个镜片在24小时内释放到萃取介质中的所述聚合物表面活性剂的量,所述萃取介质已在所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环的最后一个循环中使用。
根据本发明,可即用的SiHy接触镜片的第一静态水接触角WCAOOP从以下聚合物表面活性剂得到,所述聚合物表面活性剂被吸附在可即用的SiHy接触镜片的表面上并且在高压灭菌期间被吸收在镜片表面正下方的区域中;而可即用的SiHy接触镜片的第二静态水接触角WCA7_S1DW从以下聚合物表面活性剂得到,所述聚合物表面活性剂在高压灭菌期间被物理地吸收并分散在可即用的SiHy接触镜片的聚合物基质中并且在7个模拟的1日佩戴萃取的循环的最后一个循环期间从镜片内部较深的区域迁移到镜片表面正下方的表面区域以及迁移到镜片表面上。
镜片包装(或容器)是本领域技术人员熟知用于高压灭菌并且储存接触镜片的。任何镜片包装可用于本发明中。优选地,镜片包装是包含基底和覆盖物的泡罩包装,其中所述覆盖物可拆卸地密封至所述基底上,其中所述基底包括用于接收无菌包装溶液和所述接触镜片的腔体。
在分配给使用者之前将镜片包装在单独的包装中,密封并高压釜灭菌(例如,通过在约120℃或更高下在压力下通过高压釜灭菌持续从约30分钟-45分钟)。本领域技术人员应很好地理解如何将镜片包装密封并且高压釜灭菌。
根据本发明,高压灭菌前的或高压灭菌后的包装溶液是眼科相容的并且是用于储存如本领域技术人员已知的接触镜片的任何基于水的溶液。
本发明高压灭菌前的或高压灭菌后的包装溶液是缓冲盐水溶液。
在本申请中,术语“缓冲盐水”是指含有按重量计从约0.15%至0.95%的一种或多种盐(例如,氯化钠、氯化钾、或本领域技术人员已知的任何眼科相容的盐)以及用于维持盐水pH的一种或多种缓冲剂的水溶液。
高压灭菌前的或高压灭菌后的包装溶液含有用于将包装溶液的pH维持在约6-8(优选从约6.5-7.5)的生理上可接受的范围内的一种或多种缓冲剂。可使用任何已知的生理上相容的缓冲剂。作为根据本发明的接触镜片护理组合物的成分的合适的缓冲剂是本领域技术人员已知的。实例是硼酸、硼酸盐(例如硼酸钠)、柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钾)、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、TRIS(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)、Bis-Tris(双-(2-羟乙基)-亚氨基-三-(羟甲基)-甲烷)、双-氨基多元醇、三乙醇胺、ACES(N-(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸)、BES(N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸)、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙烷磺酸)、MOPS(3-[N-吗啉代]-丙烷磺酸)、PIPES(哌嗪-N,N’-双(2-乙烷磺酸)、TES(N-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基乙烷磺酸)、其盐、磷酸盐缓冲液(例如Na2HPO4、NaH2PO4、和KH2PO4)或其混合物。优选的缓冲剂是硼酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。各个缓冲剂的量是有效实现从约6.5-7.5的组合物pH所需的量。典型地,它以重量计从0.001%至2%,优选地从0.01%至1%;最优选从约0.05%-0.30%。
根据本发明,高压灭菌前的和高压灭菌后的包装溶液包括聚合物表面活性剂,所述聚合物表面活性剂必须包含作为亲水性组分的至少一个聚(氧乙烯)链段以及作为疏水性组分的聚(氧丁烯)链段。它可以是指示为PEO-PBO的二嵌段共聚物、指示为PEO-PBO-PEO或PBO-PEO-PBO的三嵌段共聚物,或其他嵌段类型构型。除非明确地相反指出,否则此处对“PEO-PBO嵌段共聚物”的所有提及包括所有前述形式。这些共聚物也可根据分配给各自的重复基团的近似值或平均值进行描述。例如,R-(EO)20(BO)5-H,其中氧乙烯(EO)基团的平均值是20,且氧丁烯(BO)基团的平均值是5。
本发明的优选聚合物表面活性剂是具有下列通式的二嵌段共聚物:
R-(EO)m(BO)n-H (S1)
其中R选自由以下组成的组:氢、甲基、乙基、丙基和丁基;m是具有10至250的平均值的整数;并且n是具有5至125的平均值的整数,前提是m/n的值是从约2:1-10:1,优选地从约3:1-6:1。
具有下列通式的PEO-PBO二嵌段共聚物是特别优选的:
其中R选自由以下组成的组:氢、甲基、乙基、丙基和丁基;m是具有10至250的平均值的整数;并且n是具有5至125的平均值的整数,前提是m/n的值是从约2:1-10:1,优选地从约3:1-6:1。
最优选的是具有式(S2)的共聚物,其中R是甲基;m具有45的平均值;且n具有10的平均值。
在本发明中采用的PEO-PBO嵌段共聚物具有800道尔顿-10,000道尔顿范围内的分子量;且更优选地1,000道尔顿-8,000道尔顿范围内的分子量。
根据本发明,聚合物表面活性剂的数均分子量根据1H NMR光谱法确定。使用1H NMR光谱法确定聚合物的分子量已经在以下公开物报告,例如,J.U.Izunobi和C.L.Higginbotham,J.Chem.Edu.[化学教育杂志]2011,88:1098-1104;S C.Shit和S.Maiti,Eur.Polym.J.[欧洲聚合物杂志]1986,22:1001-1008;K.J.Liu,Makromol.Chem.[大分子化学]1968,116:146-151;F.W.Yeager和J.W.Becker,Anal.Chem.[分析化学]1977,49:722-724;E.G.Brame,R.C.Ferguson,G.J.Thomas,Anal.Chem.[分析化学]1967,39:517-521;T.F.Page和W.E.Bresler,Anal.Chem.[分析化学]1964,36:1981-1985;T.Cosgrove等人,Langmuir[朗缪尔]2015,31:8469-8477;G.B.Shah,exPRESS Polm.Lett.[表达聚合物快报]2008,2:829-834;K.J.Liu,Macromecules[大分子],1968,1:213-217;K.Paulsen和D.Frasco,ThermoFisher Application Note Pub.No.AN52907_E_11/16M[赛默飞世尔应用附注公开号AN52907_E_11/16M](2016)。
上述PEO-PBO嵌段共聚物可以根据美国专利号8318144(通过引用以其整体并入本文)中描述的程序合成。
发现当聚合物表面活性剂在高压灭菌前的包装溶液中的浓度过高时,可即用的SiHy接触镜片由于大量的聚合物表面活性剂渗透到镜片中而可具有显著改变的镜片直径。根据本发明,选择聚合物表面活性剂在高压灭菌前的包装溶液中的量以确保根据本发明的在含有聚合物表面活性剂的包装溶液中高压灭菌的可即用的SiHy接触镜片与对照镜片(其为在不含聚合物表面活性剂的磷酸盐缓冲盐水中高压灭菌的预成型的SiHy接触镜片)之间的镜片直径差异小于约0.20mm(优选的约0.17mm、更优选约0.14mm、甚至更优选约0.11mm)并且确保可即用的SiHy接触镜片包含至少约25μg/镜片(优选至少约30μg/镜片、更优选至少约35μg/镜片、甚至更优选至少约40μg/镜片、最优选至少约50或60或70或80或90μg/镜片)的聚合物表面活性剂。
在优选实施方案,聚合物表面活性剂在高压灭菌前的包装溶液中的量为按重量计从约0.005%-0.038%(优选按重量计从约0.007%-0.036%、更优选按重量计从约0.008%至0.034%甚至更优选按重量计从约0.009%至0.032%、最优选按重量计从约0.010%至0.030%)。
根据本发明,聚合物表面活性剂在可即用的SiHy接触镜片中的量是通过将5个可即用的SiHy接触镜片中的聚合物表面活性剂的量平均而获得的平均值。聚合物表面活性剂在每个可即用的SiHy接触镜片中的量通过以下方式确定:首先从可即用的SiHy接触镜片中用萃取介质(例如,1:1丙酮/己烷的混合物)完全萃取聚合物表面活性剂,并且然后确定聚合物表面活性剂在萃取介质中的量。
还应理解,高压灭菌持续时间也可能影响由可即用的SiHy接触镜片吸取的聚合物表面活性剂的量。高压灭菌时间越长,由可即用的SiHy接触镜片吸取的聚合物表面活性剂的量越高。
优选地以使它们与泪液等渗的方式来配制根据本发明的高压灭菌前的包装溶液。与泪液等渗的溶液通常被理解成其浓度相当于0.9%氯化钠溶液的浓度(308mOsm/kg)的溶液。来自此浓度的偏差可能自始至终。
可通过添加影响张度的有机或无机物质来调节与泪液的等渗性或甚至另一希望的张度。合适的眼睛可接受的张度剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘油、丙二醇、多元醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇及其混合物。优选地,通过一种或多种选自由以下组成的组的化合物提供溶液的大部分张度:含有非卤化物的电解质(例如,碳酸氢钠)和非电解质化合物。将溶液的张度典型地调节至从约200-450毫渗摩尔(mOsm),优选地从约250至350mOsm的范围内。
在优选实施方案中,高压灭菌前的包装溶液包含按重量计从约0.1%-2%的高分子量亲水性聚合物(即,具有至少100,000道尔顿、优选至少200,000道尔顿的数均分子量)。优选地,高分子量亲水性聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮或更优选N-乙烯基吡咯烷酮和至少一种含氨基的乙烯类单体的共聚物,其中所述含氨基的乙烯类单体选自由以下组成的组:具有8-15个碳原子的甲基丙烯酸烷基氨基烷基酯、具有7-15个碳原子的丙烯酸烷基氨基烷基酯、具有8-20个碳原子的甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯、具有7-20个碳原子的丙烯酸二烷基氨基烷基酯、和具有3-10个碳原子的N-乙烯基烷基酰胺。
根据本发明,高分子量亲水性聚合物的数均分子量通过GPC/RI(折射率)/LS(光散射)方法在以下条件下确定:
柱: 2X沃特斯公司(Waters)超水凝胶线性300× 7.8mm柱设置
流动相: 用于多角度激光散射(MALLS)的0.2M硝酸 钠和0.02%(w/w)叠氮化钠(水性)
温度: 25℃MALLS
MALLS检测 具有RI/LS的Waters Alliance e-2695(Wyatt
器: DAWN)
流速: 0.5mL/min(标称)
注射体积: 0.100mL
标准品: 来自美国聚合物标准品公司(American Polymer StandardCorporation)的聚(乙二 醇)、聚(环氧乙烷)、聚(丙烯酰胺);来自聚合物 实验室(PolymerLaboratories)的聚(糖)
样品制备: 90℃持续30min,在含水流动相中通过0.45 uM注射器过滤器(HTTuffryn膜,颇尔公司 (PALL),PN 4497T)预过滤到自动进样器小 瓶中。
含氨基的乙烯类单体的实例包括但不限于具有8-15个碳原子的烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯、具有7-15个碳原子的烷基氨基烷基丙烯酸酯、具有8-20个碳原子的甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯、具有7-20个碳原子的丙烯酸二烷基氨基-烷基酯、具有3-10个碳原子的N-乙烯基烷基酰胺。优选的N-乙烯基烷基酰胺的实例包括但不限于N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺及N-乙烯基-N-甲基乙酰胺。
优选的共聚物的实例包括但不限于N-乙烯基吡咯烷酮和二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的共聚物。此类优选的共聚物是可商购的,例如,来自ISP公司的共聚物845和共聚物937。
据信,在用于包装并高压消毒不含任何涂层的预成型的SiHy接触镜片的高压灭菌前的包装溶液中,高分子量亲水性聚合物可以与聚合物表面活性剂协同降低可即用的SiHy接触镜片的静态水接触角(即,改善可即用的SiHy接触镜片的润湿性)。还据信,高分子量亲水性聚合物,特别是聚乙烯基吡咯烷酮或更优选N-乙烯基吡咯烷酮和至少一种含氨基的乙烯类单体的共聚物,可以在硅氧烷水凝胶接触表面上或表面附近与聚合物表面活性剂形成络合物,以作为聚合物表面活性剂的载体,并从而增强硅氧烷水凝胶接触镜片的聚合物基质对聚合物表面活性剂的吸取。
本发明的高压灭菌前的包装溶液可以任选地包括增粘聚合物,其可为水溶性纤维素衍生的聚合物、水溶性聚乙烯基醇(PVA)或其组合。有用的纤维素衍生的聚合物的实例包括但不限于纤维素醚。示例性的优选纤维素醚是甲基纤维素(MC)、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)或其混合物。更优选地,纤维素醚是羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)及其混合物。基于包装溶液的总量,纤维素醚优选地以按重量计从约0.1%-1%的量存在于组合物中。
根据本发明,所述高压灭菌前的包装溶液可进一步包括粘蛋白样材料、眼科有益的材料和/或另外的表面活性剂。
示例性粘蛋白样材料包括但不限于聚乙醇酸和聚乳酸。
示例性眼科有益的材料包括但不限于2-吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)、氨基酸(例如,牛磺酸、甘氨酸等)、α羟基酸(例如,乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸和柠檬酸及其盐等)、亚油酸和γ亚油酸、和维生素(例如,B5、A、B6等)。
作为另外的表面活性剂的优选的表面活性剂的实例包括但不限于泊洛沙姆(例如,F108、F88、F68、F68LF、F127、F87、F77、P85、P75、P104和P84)、聚胺(例如,707、1107和1307)、脂肪酸的聚乙二醇酯(例如,20、80)、C12-C18烷烃的聚氧乙烯或聚氧丙烯醚(例如,35)、聚氧乙烯硬脂酸酯(52)、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯(G 2612)和商品名为和的两性表面活性剂。
根据本发明的所有各个方面,本发明的预成型的SiHy接触镜片可以是在根据任何镜片制造方法生产之后未经受任何表面处理而其上形成涂层的任何SiHy接触镜片。本领域技术人员非常好地了解如何制备SiHy接触镜片。例如,SiHy接触镜片可以按如例如在US3408429中描述的常规的“旋转铸塑模制”生产,或通过如在美国专利号4347198;5508317;5583163;5789464;以及5849810中描述的全铸塑模制方法以静态形式生产,或通过如在制造定制的接触镜片中使用的聚合物材料钮扣的车床式切割生产。在铸塑模制中,典型地将可聚合组合物(即,SiHy镜片配制品)分配至模具中并在用于制备SiHy接触镜片的模具中固化(即,聚合和/或交联)。
用于制造接触镜片(包括SiHy接触镜片)的镜片模具对本领域技术人员是众所周知的,并且例如在铸塑模制或旋转铸塑中使用。例如,模具(用于铸塑模制)通常包括至少两个模具区域(或部分)或者半模,即第一和第二半模。所述第一半模限定第一模制(或光学)表面并且所述第二半模限定第二模制(或光学)表面。所述第一和第二半模被配置为接纳彼此,使得在所述第一模制表面与所述第二模制表面之间形成镜片形成型腔。半模的模制表面是所述模具的型腔形成表面并与可聚合组合物直接接触。
制造用于铸塑模制接触镜片的模具区域的方法总体上是本领域技术人员众所周知的。本发明的方法不局限于任何特定的形成模具的方法。事实上,可以将任何模具成型法用于本发明中。所述第一和第二半模可以通过各种技术(如注射模制或车床加工)形成。用于形成半模的适合方法的实例披露于美国专利号4444711;4460534;5843346;和5894002中。
几乎所有本领域已知的用于制造模具的材料都可以用于制造用于制备接触镜片的模具。例如,可以使用聚合物材料,如聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、PMMA、COC等级8007-S10(来自德国法兰克福和新泽西州萨米特(Frankfurt,Germany and Summit,NewJersey)的泰科纳公司(Ticona GmbH)的乙烯与降冰片烯的透明无定形共聚物)等。可以使用允许UV透射的其他材料,如石英玻璃和蓝宝石。
在优选实施方案中,使用可重复使用的模具并且将所述镜片形成组合物在光化辐射的空间限制下光化固化以形成一种接触镜片。优选的可重复使用的模具的实例是在美国专利号6627124、6800225、7384590、和7387759中披露的那些。可重复使用的模具可由石英、玻璃、蓝宝石、CaF2、环烯烃共聚物(例如来自德国法兰克福和新泽西萨米特的泰科纳公司(Ticona GmbH of Frankfurt,Germany and Summit,New Jersey)的COC等级8007-S10(乙烯和降冰片烯的透明无定形共聚物),来自肯塔基州路易斯维尔的瑞翁化学公司(Zeon Chemicals LP,Louisville,KY)的和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、来自杜邦(DuPont)的聚甲醛(Delrin)、来自G.E.塑料公司(G.E.Plastics)的(聚醚酰亚胺)、等制成。
根据本发明,可根据任何已知的方法将所述可聚合组合物引入(分配)至由模具形成的型腔内。
在所述可聚合组合物被分配到模具中之后,将其聚合以产生SiHy接触镜片。交联可以优选通过使模具中的可聚合组合物暴露在光化辐射的空间限制下而进行热引发或光化引发,以使所述可聚合组合物中的可聚合组分交联。
使得可以从所述模具中移除所述模制的SiHy接触镜片的模具打开可以按本身已知的方式发生。
使模制的SiHy接触镜片经受镜片萃取以除去未聚合物的可聚合组分并且然后经受镜片水合。萃取溶剂可以是本领域技术人员已知的任何溶剂。适合的萃取溶剂的实例是下文描述的那些。
预成型的SiHy接触镜片可以是任何可商购的SiHy接触镜片或者可以根据任何已知的方法生产。例如,为了生产预成型的SiHy接触镜片,用于铸塑模制或旋转铸塑模制或者用于制造在接触镜片的车床式切割中使用的SiHy棒的SiHy镜片配制品总体上包含至少一种选自由以下组成的组的组分:含硅氧烷的乙烯类单体、聚硅氧烷乙烯类交联剂、含硅氧烷的预聚物、亲水性乙烯类单体、疏水性乙烯类单体、非硅氧烷乙烯类交联剂、自由基引发剂(光引发剂或热引发剂)、含硅氧烷预聚物、以及其组合,如本领域技术人员众所周知的。然后使所得SiHy接触镜片经受用萃取溶剂萃取以从所得镜片中除去未聚合组分并且经受水合过程,如本领域技术人员已知的。另外,预成型的SiHy接触镜片可以是有色接触镜片(即具有至少一种印刷于其上的有色图案的SiHy接触镜片,如本领域技术人员熟知的)。
根据本发明,含硅氧烷的乙烯类单体可以是本领域技术人员已知的任何含硅氧烷的乙烯类单体。优选的含硅氧烷的乙烯类单体的实例包括但不限于各自具有双(三烷基甲硅烷氧基)烷基甲硅烷基或三(三烷基甲硅烷氧基)甲硅烷基的乙烯类单体、聚硅氧烷乙烯类单体、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯、三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯、和三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯、以及其组合。
包括式(M1)那些的优选聚硅氧烷乙烯类单体随后在本申请中描述并且可以从商业供应商(例如,信越公司(Shin-Etsu)、盖勒斯特公司(Gelest)等)获得;根据专利例如,美国专利号5070215、6166236、6867245、8415405、8475529、8614261和9217813中描述的操作步骤进行制备;通过使(甲基)丙烯酸羟基烷基酯或(甲基)丙烯酰胺或(甲基)丙烯酰氧基聚乙二醇与单环氧基丙氧基丙基封端的聚二甲基硅氧烷反应进行制备;通过使(甲基)丙烯酸缩水甘油酯与单-甲醇-封端的聚二甲基硅氧烷、单-氨基丙基-封端的聚二甲基硅氧烷或单-乙基氨基丙基-封端的聚二甲基硅氧烷反应进行制备;或者根据本领域技术人员熟知的偶联反应通过使(甲基)丙烯酸异氰基乙酯与单-甲醇-封端的聚二甲基硅氧烷反应进行制备。
优选的各自具有双(三烷基甲硅烷基氧基)烷基甲硅烷基或三(三烷基甲硅烷氧基)甲硅烷基的含硅氧烷的乙烯类单体(包括具有式(M2)的那些)稍后在本申请中描述并且可以从商业供应商(例如,信越公司、盖勒斯特公司等)获得或者可以根据美国专利号5070215、6166236、7214809、8475529、8658748、9097840、9103965、和9475827中描述的程序制备。
在本发明中可以使用任何合适的聚硅氧烷乙烯类交联剂。优选的聚硅氧烷乙烯类交联剂的实例是二-(甲基)丙烯酰基封端的聚二甲基硅氧烷;二乙烯基碳酸酯封端的聚二甲基硅氧烷;二乙烯基氨基甲酸酯封端的聚二甲基硅氧烷;N,N,N’,N’-四(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟丙基)-α,ω-双-3-氨基丙基-聚二甲基硅氧烷;选自由US 5,760,100中所述的大分子单体A、大分子单体B、大分子单体C和大分子单体D组成的组的含聚硅氧烷的大分子单体;披露于美国专利号4136250、4153641、4182822、4189546、4343927、4254248、4355147、4276402、4327203、4341889、4486577、4543398、4605712、4661575、4684538、4703097、4833218、4837289、4954586、4954587、5010141、5034461、5070170、5079319、5039761、5346946、5358995、5387632、5416132、5451617、5486579、5962548、5981675、6039913以及6762264中的含聚硅氧烷的大分子单体;披露于美国专利号4259467、4260725和4261875中的含聚硅氧烷的大分子单体。
一类优选的聚硅氧烷乙烯类交联剂是二(甲基)丙烯酰氧基封端的聚硅氧烷乙烯类交联剂,其各自具有二甲基硅氧烷单元和亲水化硅氧烷单元(其各自具有一个甲基取代基和一个具有2至6个羟基的单价C4-C40有机基团取代基),更优选地,具有式(I)的聚硅氧烷乙烯类交联剂稍后描述于本申请中并且可以根据美国专利号10081697中所披露的程序制备。
另一类优选的聚硅氧烷乙烯类交联剂是式(1)的乙烯类交联剂,其后续在本申请中描述并且可以从商业供应商获得;通过使(甲基)丙烯酸缩水甘油酯(甲基)丙烯酰氯与二-氨基-封端的聚二甲基硅氧烷或二-羟基-封端的聚二甲基硅氧烷反应制备;通过使(甲基)丙烯酸异氰酸基乙基酯与二-羟基-封端的聚二甲基硅氧烷(通过使含氨基的丙烯酸类单体与二-羧基-封端的聚二甲基硅氧烷反应制备)在偶联剂(碳二亚胺)的存在下反应制备;通过使含羧基的丙烯酸类单体与二-氨基-封端的聚二甲基硅氧烷在偶联剂(碳二亚胺)的存在下反应制备;或通过使含羟基的丙烯酸类单体与二-羟基-封端的聚二硅氧烷在二异氰酸酯或二-环氧基偶联剂的存在下反应制备。
其他类优选的聚硅氧烷乙烯类交联剂是具有式(2)至(7)中的任一个的链延长的聚硅氧烷乙烯类交联剂,其稍后描述于本申请中并且可以根据美国专利号5034461、5416132、5449729、5760100、7423074、8529057、8835525、8993651和10301451以及美国专利申请公开号2018-0100038 A1中描述的程序制备。
在本发明中可以使用任何亲水性乙烯类单体。优选的亲水性乙烯类单体的实例是烷基(甲基)丙烯酰胺(如本申请中稍后所述)、含羟基的丙烯酸类单体(如下所述)、含氨基的丙烯酸类单体(如本申请中稍后所述)、含羧基的丙烯酸类单体(如本申请中稍后所述)、N-乙烯基酰胺单体(如本申请中稍后所述)、含亚甲基的吡咯烷酮单体(即,各自具有在3位或5位处与吡咯烷酮环连接的亚甲基的吡咯烷酮衍生物)(如本申请中稍后所述)、具有C1-C4烷氧基乙氧基的丙烯酸类单体(如本申请中稍后所述)、乙烯基醚单体(如本申请中稍后所述)、烯丙基醚单体(如本申请中稍后所述)、含磷酰胆碱的乙烯类单体(如本申请中稍后所述)、N-2-羟乙基乙烯基氨基甲酸酯、N-羧基乙烯基-β-丙胺酸(VINAL)、N-羧基乙烯基-α-丙胺酸、以及其组合。
根据本发明,在本发明中可以使用任何疏水性乙烯类单体。优选的疏水性乙烯类单体的实例包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、(甲基)丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、乙烯基甲苯、乙烯基乙醚、全氟己基乙基-硫代-羰基-氨基乙基-甲基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸三氟乙酯、(甲基)丙烯酸六氟-异丙酯、(甲基)丙烯酸六氟丁酯、以及其组合。
根据本发明,在本发明中可以使用任何非硅氧烷乙烯类交联剂。优选的非硅氧烷乙烯类交联剂的实例稍后在本申请中描述。
在本发明中可以使用任何热聚合引发剂。合适的热聚合引发剂是技术人员已知的且包括,例如,过氧化物、氢过氧化物、偶氮-双(烷基-或环烷基腈)、过硫酸盐、过碳酸盐或其混合物。优选的热聚合引发剂的实例包括但不限于过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化物、过氧苯甲酸叔戊酯、2,2-双(叔丁基过氧)丁烷、1,1-双(叔丁基过氧)环己烷、2,5-双(叔丁基过氧)-2,5-二甲基己烷、2,5-双(叔丁基过氧)-2,5-二甲基-3-己炔、双(1-(叔丁基过氧)-1-甲基乙基)苯、1,1-双(叔丁基过氧)-3,3,5-三甲基环己烷、二叔丁基-二过氧邻苯二甲酸酯、叔丁基过氧化氢、过乙酸叔丁酯、过氧苯甲酸叔丁酯、叔丁基过氧异丙基碳酸酯、过氧化乙酰、过氧化月桂酰、过氧化癸酰、过氧二碳酸二鲸蜡酯、二(4-叔丁基环己基)过氧二碳酸酯(Perkadox 16S)、二(2-乙基己基)过氧二碳酸酯、新戊酸叔丁基过氧酯(Lupersol 11);叔丁基过氧-2-乙基己酸酯(Trigonox 21-C50)、2,4-戊二酮过氧化物、二枯基过氧化物、过乙酸、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、2,2′-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)(VAZO33)、2,2’-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(VAZO 44)、2,2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(VAZO 50)、2,2′-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)(VAZO 52)、2,2′-偶氮双(异丁腈)(VAZO 64或AIBN)、2,2′-偶氮双-2-甲基丁腈(VAZO 67)、1,1-偶氮双(1-环己烷甲腈)(VAZO88);2,2′-偶氮双(2-环丙基丙腈)、2,2′-偶氮双(甲基异丁酸酯)、4,4′-偶氮双(4-氰基戊酸)、及其组合。优选地,所述热引发剂是2,2’-偶氮双(异丁腈)(AIBN或VAZO 64)。
合适的光引发剂是安息香甲醚、二乙氧基苯乙酮、苯甲酰基氧化膦、1-羟基环己基苯基酮和Darocur和Irgacur类型,优选Darocur和Darocur基于锗的诺里什(Norrish)I型光引发剂(例如在US 7,605,190中所述的那些)。苯甲酰基膦引发剂的实例包括2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦;双-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-N-丙苯基氧化膦;和双-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-N-丁苯基氧化膦。例如可以结合至大分子单体内或可用作特殊单体的反应性光引发剂也是合适的。反应性光引发剂的实例是在EP 632 329中披露的那些。
SiHy接触镜片配制品还可以包括本领域技术人员已知的其他必要组分,例如像如本领域技术人员已知的,UV吸收性乙烯类单体、高能紫光(“HEVL”)、吸收性乙烯类单体、可视性着色剂(例如,反应性染料、可聚合染料、颜料、或其混合物,如本领域技术人员众所周知的)、抗微生物剂(例如,优选地银纳米粒子)、生物活性剂、可浸出聚合物润湿剂(例如非可聚合的亲水性聚合物等)、可浸出眼泪稳定剂(例如,磷脂、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、神经鞘糖脂等)、及其混合物。
可聚合组合物(SiHy镜片配制品)可以是无溶剂的透明液体,其通过将所有可聚合组分和其他必须的组分混合制备;或是溶液,其通过将所有所需组分溶解在如本领域技术人员已知的任何合适溶剂例如水与一种或多种与水可混溶的有机溶剂的混合物、有机溶剂、或一种或多种有机溶剂的混合物中来制备。术语“溶剂”是指不能参与自由基聚合反应的化学品。
无溶剂镜片SiHy镜片配制品典型地包含至少一种共混乙烯类单体作为反应性溶剂,以用于溶解无溶剂SiHy镜片配制品的所有其他可聚合组分。优选的共混乙烯类单体的实例稍后在本申请中描述。优选地,甲基丙烯酸甲酯在制备无溶剂SiHy镜片配制品中用作共混乙烯类单体。
在本发明中可以使用任何溶剂。优选的有机溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃、三丙二醇甲基醚、二丙二醇甲基醚、乙二醇正丁基醚、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、二乙二醇正丁基醚、二乙二醇甲基醚、乙二醇苯基醚、丙二醇甲基醚、丙二醇甲基醚乙酸酯、二丙二醇甲基醚乙酸酯、丙二醇正丙基醚、二丙二醇正丙基醚、三丙二醇正丁基醚、丙二醇正丁基醚、二丙二醇正丁基醚、三丙二醇正丁基醚、丙二醇苯基醚、二丙二醇二甲基醚、聚乙二醇、聚丙二醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸异丙酯、二氯甲烷、2-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、薄荷醇、环己醇、环戊醇和外型降冰片(exonorborneol)、2-戊醇、3-戊醇、2-己醇、3-己醇、3-甲基-2-丁醇、2-庚醇、2-辛醇、2-壬醇、2-癸醇、3-辛醇、降冰片、叔丁醇、叔戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3-甲基-3-戊醇、1-甲基环己醇、2-甲基-2-己醇、3,7-二甲基-3-辛醇、1-氯-2-甲基-2-丙醇、2-甲基-2-庚醇、2-甲基-2-辛醇、2-2-甲基-2-壬醇、2-甲基-2-癸醇、3-甲基-3-己醇、3-甲基-3-庚醇、4-甲基-4-庚醇、3-甲基-3-辛醇、4-甲基-4-辛醇、3-甲基-3-壬醇、4-甲基-4-壬醇、3-甲基-3-辛醇、3-乙基-3-己醇、3-甲基-3-庚醇、4-乙基-4-庚醇、4-丙基-4-庚醇、4-异丙基-4-庚醇、2,4-二甲基-2-戊醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-乙基环戊醇、3-羟基-3-甲基-1-丁烯、4-羟基-4-甲基-1-环戊醇、2-苯基-2-丙醇、2-甲氧基-2-甲基-2-丙醇、2,3,4-三甲基-3-戊醇、3,7-二甲基-3-辛醇、2-苯基-2-丁醇、2-甲基-1-苯基-2-丙醇和3-乙基-3-戊醇、1-乙氧基-2-丙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基丙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及其混合物。
自本申请申请日为止公开的许多专利和专利申请中已经描述了多种SiHy镜片配制品并且已经用于生产商业SiHy接触镜片。商业SiHy接触镜片的实例包括但不限于asmofilcon A、balafilcon A、comfilcon A、delefilcon A、efrofilcon A、enfilcon A、fanfilcon A、galyfilcon A、lotrafilcon A、lotrafilcon B、narafilcon A、narafilconB、senofilcon A、senofilcon B、senofilcon C、smafilcon A、somofilcon A、和stenfilcon A。
SiHy镜片配制品(即,可聚合组合物)如本领域技术人员已知的可以被热固化或光化学固化(聚合),优选地在用于铸造模制接触镜片的模具中。
所述热聚合适宜地例如在从25℃至120℃并且优选地40℃至100℃的温度下进行。反应时间可以在宽限制内变化,但是适宜地是例如从1至24小时或者优选地是从2至12小时。有利的是使所述聚合反应中使用的组分和溶剂预先脱气并在惰性气氛下例如在氮气或氩气气氛下进行所述共聚反应。
然后所述光化聚合可以由光化辐射,例如合适波长的光,特别是UV光或可见光引发。因此如果适当的话,光谱要求可以通过添加合适的光敏剂来控制。
尽管已经使用特定的术语、装置和方法描述了本发明的各个实施方案,但此类描述仅用于说明目的。所使用的词语是描述性而不是限制性的词语。如对于本领域技术人员应是显而易见的,可以由本领域技术人员做出本发明的许多变化和修改而不背离本披露的新颖概念的精神和范围。此外,应理解,本发明的各个实施方案的多个方面可以整体地或部分地互换或者可以按照任何方式组合和/或一起使用,如以下所说明:
1.一种眼科产品,其包括密封且高压釜灭菌的包装,所述包装包括高压灭菌后的包装溶液以及浸入其中的可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片,
其中所述高压灭菌后的包装溶液是pH为约6.0-8.0的缓冲盐水并且包括聚合物表面活性剂,所述聚合物表面活性剂包含至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段并且具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿的数均分子量,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片通过将预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在包装中的包括所述聚合物表面活性剂的高压灭菌前的包装溶液中放置、密封并高压灭菌获得,其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在其上不含任何涂层,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括物理地分散在所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片——如证明为具有释放如在由7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.2μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力——的聚合物基质中的所述聚合物表面活性剂,其中所述释放所述聚合物表面活性剂的能力是每个镜片在24小时内释放到萃取介质中的聚合物表面活性剂的量,所述萃取介质已在所述7个模拟的1日佩戴萃取的最后一个循环中使用,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片进一步具有如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约75°或更小的第一静态水接触角WCAOOP、如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取循环之后通过座滴法测量的约85°或更小的第二静态水接触角WCA7_S1DW、至少50巴勒的透氧率、从约0.2MPa-1.5MPa的弹性模量、和按重量计从约38%-80%的平衡水含量。
2.一种用于生产眼科产品的方法,所述方法包括以下步骤:
a)将预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在含有高压灭菌前的包装溶液的容器中放置并密封,其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片不含任何涂层并且具有至少50巴勒的透氧率、从约0.2MPa-1.5MPa的弹性模量、和按重量计从约38%-80%的平衡水含量,其中所述高压灭菌前的包装溶液是pH为约6.0-8.0的缓冲盐水并且包括聚合物表面活性剂,所述聚合物表面活性剂包含至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段并且具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿的数均分子量;以及
b)将其中含有所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的密封的包装高压灭菌至少约30分钟以获得眼科产品,其中所述眼科产品包括浸入在密封且高压灭菌的包装中的高压灭菌后的包装溶液中的可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括物理地分散在所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片——如证明为具有释放如在由7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.2μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力、如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约75°或更小的第一静态水接触角WCAOOP、和如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环之后通过座滴法测量的约85°或更小的第二静态水接触角WCA7_S1DW——的聚合物基质中的所述聚合物表面活性剂,其中所述释放所述聚合物表面活性剂的能力是每个镜片在24小时内释放到萃取介质中的所述聚合物表面活性剂的量,所述萃取介质已在所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环的最后一个循环中使用。
3.如实施方案1所述的眼科产品或如实施方案2所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂具有约800-10,000道尔顿的数均分子量。
4.如实施方案1所述的眼科产品或如实施方案2所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂具有约1,000-8,000道尔顿的数均分子量。
5.如实施方案1、3或4所述的眼科产品或如实施方案2至4中任一项所述的方法,其中,所述高压灭菌后的包装溶液具有约6.5-7.5的pH。
6.如实施方案1和3至5中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至5中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约70°或更小的WCAOOP和任选地如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环之后通过座滴法测量的约80°或更小的WCA7_S1DW。
7.如实施方案1和3至5中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至5中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约65°或更小的WCAOOP和任选地如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环之后通过座滴法测量的约75°或更小的WCA7_S1DW。
8.如实施方案1和3至5中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至5中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约60°或更小的WCAOOP和任选地如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环之后通过座滴法测量的约70°或更小的WCA7_S1DW。
9.如实施方案1和3至8中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至8中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有释放如在所述由所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.4μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力。
10.如实施方案1和3至8中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至8中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有释放如在所述由所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.6μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力。
11.如实施方案1和3至8中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至8中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有释放如在所述由所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.8μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力。
12.如实施方案1和3至8中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至8中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有释放如在所述由所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少1.0μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力。
13.如实施方案1和3至12中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至12中任一项所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂是命名为PEO-PBO的二嵌段共聚物或命名为PEO-PBO-PEO或PBO-PEO-PBO的三嵌段共聚物,其中PEO表示聚(氧乙烯)链段并且PBO表示聚(氧丁烯)链段。
14.如实施方案1和3至12中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至12中任一项所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂是具有式(S1)的二嵌段共聚物
RO-(EO)m(BO)n-H (S1)
其中:R选自由以下组成的组:氢、甲基、乙基、丙基和丁基;EO是环氧乙烷-C2H4O-;BO是环氧丁烷-C4H8O-;m是具有10至250的平均值的整数;并且n是具有5至125的平均值的整数,前提是m/n的值是从约2:1-10:1。
15.如实施方案14所述的眼科产品或方法,其中,在式(S1)中m/n的值是从约3:1-6:1。
16.如实施方案1和3至12中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至12中任一项所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂是具有式(S2)的二嵌段共聚物
其中R选自由以下组成的组:氢、甲基、乙基、丙基和丁基;m是具有10至250的平均值的整数;并且n是具有5至125的平均值的整数,前提是m/n的值是从约2:1-10:1。
17.如实施方案16所述的眼科产品或方法,其中,在式(S1)中m/n的值是从约3:1-6:1。
18.如实施方案16或17所述的眼科产品或方法,其中,在式(S1)中R是甲基。
19.如实施方案16至18中任一项所述的眼科产品或方法,其中,在式(S1)中m具有45的平均值并且n具有10的平均值。
20.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约25μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
21.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约30μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
22.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约35μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
23.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约40μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
24.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约50μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
25.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约60μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
26.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约70μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
27.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约80μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
28.如实施方案1和3至19中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至19中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约90μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
29.如实施方案1和3至28中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至28中任一项所述的方法,其中,所述高压灭菌前的包装溶液进一步包含按重量计从约0.1%-2%的数均分子量为至少100,000道尔顿的亲水性聚合物。
30.如实施方案1和3至28中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至28中任一项所述的方法,其中,所述高压灭菌前的包装溶液进一步包含按重量计从约0.1%-2%的数均分子量为至少200,000道尔顿的亲水性聚合物。
31.如实施方案29或30所述的眼科产品或方法,其中,所述亲水性聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。
32.如实施方案29或30所述的眼科产品或方法,其中,所述亲水性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮和至少一种含氨基的乙烯类单体的共聚物,其中所述含氨基的乙烯类单体选自由以下组成的组:具有8-15个碳原子的甲基丙烯酸烷基氨基烷基酯、具有7-15个碳原子的丙烯酸烷基氨基烷基酯、具有8-20个碳原子的甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯、具有7-20个碳原子的丙烯酸二烷基氨基烷基酯、和具有3-10个碳原子的N-乙烯基烷基酰胺。
33.如实施方案31或32所述的眼科产品或方法,其中,所述含氨基的乙烯类单体是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯或丙烯酸二甲氨基乙酯。
34.如实施方案1和3至33中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至33中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有约60-180巴勒的透氧率。
35.如实施方案1和3至33中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至33中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有约70-180巴勒的透氧率。
36.如实施方案1和3至33中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至33中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有约80巴勒-180巴勒的透氧率。
37.如实施方案1和3至33中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至33中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有约90巴勒-180巴勒的透氧率。
38.如实施方案1和3至37中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至37中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有按重量计从约40%-80%的平衡水含量。
39.如实施方案1和3至37中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至37中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有按重量计从约45%-80%的平衡水含量。
40.如实施方案1和3至39中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至39中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有从0.3MPa-1.3MPa的弹性模量。
41.如实施方案1和3至39中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至39中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有约0.4MPa-1.2MPa的弹性模量。
42.如实施方案1和3至41中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至41中任一项所述的方法,其中,所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片是固有可润湿的硅氧烷水凝胶接触镜片。
43.如实施方案1和3至42中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至42中任一项所述的方法,其中,所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片由硅氧烷水凝胶材料构成,所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种含硅氧烷的乙烯类单体,所述至少一种含硅氧烷的乙烯类单体选自由以下组成的组:具有双(三烷基甲硅烷基氧基)烷基甲硅烷基的乙烯类单体、具有三(三烷基甲硅烷基氧基)甲硅烷基的乙烯类单体、聚硅氧烷乙烯类单体、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯、三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯、和三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯、以及其组合。
44.如实施方案43所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种含硅氧烷的乙烯类单体包含具有式(M1)或(M2)的乙烯类单体
其中:a1是零或1;Ro是H或甲基;Xo是O或NR1;L1是C2-C8亚烷基二价基团或者-L1′-X1-L1″-、 -L1'-X1'-CH2-CH(OH)-CH2-O-L1"-、或的二价基团;L1’是具有零个或一个羟基基团的C2-C8亚烷基二价基团;L1”是具有零个或一个羟基基团的C3-C8亚烷基二价基团;X1是O、NR1、NHCOO、OCONH、CONR1、或NR1CO;R1是H或具有0至2个羟基基团的C1-C4烷基;Rt1和Rt2彼此独立地是C1-C6烷基;X1’是O或NR1;q1是1至30的整数;q2是0至30的整数;n1是3至40的整数;并且r1是2或3的整数。
45.如实施方案43或44所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种含硅氧烷的乙烯类单体包括(甲基)丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙酯、[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基]丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基]丙基双(三甲基甲硅烷氧基)丁基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基-2-(2-羟基乙氧基)-丙氧基)丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、N-[三(三甲基甲硅烷氧基)-甲硅烷基丙基]-(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟基-3-(3-(双(三甲基甲硅烷氧基)甲基甲硅烷基)-丙氧基)丙基)-2-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟基-3-(3-(双(三甲基甲硅烷氧基)-甲基甲硅烷基)丙氧基)丙基)(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟基-3-(3-(三(三甲基甲硅烷氧基)-甲硅烷基)丙氧基)丙基)-2-甲基丙烯酰胺、N-(2-羟基-3-(3-(三(三甲基甲硅烷氧基)-甲硅烷基)丙氧基)丙基)(甲基)丙烯酰胺、N-[三(二甲基丙基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基]-(甲基)丙烯酰胺、N-[三(二甲基苯基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基](甲基)丙烯酰胺、N-[三(二甲基乙基甲硅烷氧基)-甲硅烷基丙基](甲基)丙烯酰胺、N,N-双[2-羟基-3-(3-(双(三甲基甲硅烷氧基)甲基甲硅烷基)-丙氧基)丙基]-2-甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-双[2-羟基-3-(3-(双(三甲基甲硅烷氧基)甲基甲硅烷基)丙氧基)丙基](甲基)丙烯酰胺、N,N-双[2-羟基-3-(3-(三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基)丙氧基)丙基]-2-甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-双[2-羟基-3-(3-(三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基)丙氧基)丙基](甲基)丙烯酰胺、N-[2-羟基-3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙氧基)丙基]-2-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-[2-羟基-3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙氧基)丙基](甲基)丙烯酰胺、N,N-双[2-羟基-3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙氧基)丙基]-2-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-2-(甲基)丙烯酰氧基-乙基-O-(甲基-双-三甲基甲硅烷氧基-3-丙基)甲硅烷基氨基甲酸酯、3-(三甲基甲硅烷基)丙基乙烯基氨基甲酸酯、3-(乙烯基氧基羰基硫基)丙基-三(三甲基-甲硅烷氧基)硅烷、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯、或其组合。
46.如实施方案43至45中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种含硅氧烷的乙烯类单体包括α-(甲基)丙烯酰氧基丙基封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基丙基封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-(2-羟基-甲基丙烯酰氧基丙氧基丙基)-ω-C1-C4烷基-十甲基五硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰氧基-丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰氧基异丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰氧基丁氧基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰氧基乙基氨基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰氧基丙基氨基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰氧基-丁基氨基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-(甲基)丙烯酰氧基(聚乙烯氧基)-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基-乙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟丙基-N-乙基氨基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟丙基-氨基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基-(聚乙烯氧基)丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-(甲基)丙烯酰基氨基丙氧基丙基封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-N-甲基-(甲基)丙烯酰基氨基丙氧基丙基封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰胺基乙氧基-2-羟基丙氧基-丙基]封端的ω-C1-C4-烷基聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰胺基丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰胺基异丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰胺基丁氧基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-[3-(甲基)丙烯酰胺基-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基聚二甲基硅氧烷、α-[3-[N-甲基-(甲基)丙烯酰胺基]-2-羟基丙氧基丙基]封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、N-甲基-N’-(丙基四(二甲基甲硅烷氧基)二甲基丁基硅烷)(甲基)丙烯酰胺、N-(2,3-二羟基丙烷)-N’-(丙基四(二甲基甲硅烷氧基)二甲基丁基硅烷)(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰胺基丙基四(二甲基甲硅烷氧基)二甲基丁基硅烷、α-乙烯基碳酸酯封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、α-乙烯基氨基甲酸酯封端的ω-C1-C4-烷基封端的聚二甲基硅氧烷、或其混合物。
47.如实施方案43至46中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂的重复单元。
48.如实施方案47所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂包括二-(甲基)丙烯酰基封端的聚二甲基硅氧烷、二-乙烯基碳酸酯封端的聚二甲基硅氧烷;二-乙烯基氨基甲酸酯-封端的聚二甲基硅氧烷;N,N,N’,N’-四(3-甲基丙烯酰基-2-羟丙基)-α,ω-双-3-氨基丙基-聚二甲硅氧烷,或其组合。
49.如实施方案47所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂包含具有式(I)的乙烯类交联剂
其中:
υ1是从30至500的整数并且ω1是从1至75的整数,前提是ω1/υ1是从约0.035-0.15(优选地从约0.040-0.12、甚至更优选地从约0.045-0.10);
X01是O或NRN,其中RN是氢或C1-C10-烷基;
Ro是氢或甲基;
RI1和RI2彼此独立地是取代的或未取代的C1-C10亚烷基二价基团或-RI4-O-RI5-的二价基团,其中RI4和RI5彼此独立地是取代的或未取代的C1-C10亚烷基二价基团;
RI3是具有式(Ia)至(Ie)中的任一个的单价基团
p1是零或1;m1是2至4的整数;m2是1至5的整数;m3是3至6的整数;m4是2至5的整数;
RI6是氢或甲基;
RI7是具有(m2+1)化合价的C2-C6烃基;
RI8是具有(m4+1)化合价的C2-C6烃基;
RI9是乙基或羟甲基;
RI10是甲基或羟甲基;
RI11是羟基或甲氧基;
XI1是具有-S-的硫键或具有-NRI12-的叔氨基键,其中RI12是C1-C1烷基、羟乙基、羟丙基、或2,3-二羟丙基;并且
50.如实施方案47所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂包含具有式(1)至(7)中任一个的乙烯类交联剂
其中:
υ1是从30至500的整数;
υ2是从5至50的整数;
υ3是从5至100的整数;
ω2和ω3彼此独立地是从1至15的整数;
a1和g1彼此独立地是零或1;
h1是1至20的整数并且h2是0至20的整数;
m1和m3彼此独立地是0或1,m2是1至6的整数,m4是1至5的整数,m5是2或3;
q1是1至20的整数,q2是0至20的整数,q3是0至2的整数,q4是2至50的整数,q5和q6彼此独立地是0至35的数,前提是(q4+q5+q6)是2至50的整数;
x+y是从10至30的整数;
e1是5至100的整数,p1和b1彼此独立地是0至50的整数,前提是当(p1+b1)≥1时,(e1+p1+b1)≥10并且e1/(p1+b1)≥2(优选从约2:1-10:1、更优选从约3:1-6:1);
Ro是H或甲基;
R1、R1n、R2n、R3n和R4n彼此独立地是H或具有0至2个羟基的C1-C4烷基;
Rn5是H或C1-C10烷基;
R2是C4-C14烃二价基团;
R3是C2-C6亚烷基二价基团;
R4和R5彼此独立地是C1-C6亚烷基二价基团或C1-C6亚烷基-氧基-C1-C6亚烷基二价基团;
R6和R7彼此独立地是C1-C6亚烷基二价基团或C1-C6烷氧基-C1-C6亚烷基二价基团;
R8和R9彼此独立地是取代或未取代的C1-C12亚烷基二价基团;
Xo、X1’、Xo1、X02和X03彼此独立地是O或NR1;
X1是O、NR1、NHCOO、OCONH、CONR1、或NR1CO;
Xo4是-COO-或-CONRn5-;
Xo5和Xo7彼此独立地是直接键、-COO-或-CONRn5-;
Xo6是直接键、C1-C6亚烷基二价基团、C1-C6亚烷氧基二价基团、-COO-、或-CONRn5-;
Xo8是直接键或-COO-;
Xo9是O或NRn5;
X10是直接键、C1-C6亚烷基二价基团、-COO-、或-CONRn5-;
L1’是具有零个或一个羟基基团的C2-C8亚烷基二价基团;
L1”是具有零个或一个羟基基团的C3-C8亚烷基二价基团;
L3’是C3-C8亚烷基二价基团;
hpL1是
M0是C3-C8亚烷基二价基团;
M1是C4-C14烃二价基团;
M2和M3彼此独立地是C1-C6亚烷基二价基团;
J0是具有0至2个羟基或羧基基团的C1-C12烃基;
G1是直接键、C1-C4亚烷基二价基团、或者 -X07-M3-X09-CH2-CH(OH)-CH2-O-M0-、或的二价基团,其中Mo连接至Si原子,同时X04至X10连接至式(7)中的-CH2-基团并且式(7)中的J0和G1中的至少一个包含选自由以下组成的组的至少一个部分:羟基基团、-OCONH-的氨基甲酸酯键、-NHRo的氨基基团、-NH-的氨基键、-CONH-的酰胺键、羧基基团、以及其组合;
G4是以下任一种的二价基团:(a)-NR3’-,其中R3’是氢或C1-C3烷基;(b)(c)-NR0-G5-NR0-,其中G5是C1-C6亚烷基二价基团、2-羟基亚丙基二价基团、2-(膦酰基氧基)亚丙基二价基团、1,2-二羟基亚乙基二价基团、2,3-二羟基亚丁基二价基团;以及(d)-O-G6-O-,其中G6是C1-C6亚烷基二价基团,的二价基团,其中h4’是1或2,的二价基团,的二价基团,其中h5是1至5的整数,的二价基团,其中h6是2或3,或具有羟基基团或膦酰基氧基基团的取代的C3-C8亚烷基二价基团;
Z0是直接键或C1-C12亚烷基二价基团;
Z1是C1-C6亚烷基二价基团、羟基-或甲氧基取代的C1-C6亚烷基二价基团、或取代或未取代的亚苯基二价基团,
Z2是C1-C6亚烷基二价基团、羟基-或甲氧基取代的C1-C6亚烷基二价基团、二羟基-或二甲氧基取代的C2-C6亚烷基二价基团、-C2H4-(O-C2H4)m2-的二价基团、-Z4-S-S-Z4-的二价基团、羟基-或甲氧基取代的C1-C6亚烷基二价基团、或取代或未取代的亚苯基二价基团,
Z4是C1-C6亚烷基二价基团,
Z5是C1-C6亚烷基二价基团、2-羟基亚丙基二价基团、2-(膦酰基氧基)亚丙基二价基团、1,2-二羟基亚乙基二价基团、2,3-二羟基亚丁基二价基团,
51.如实施方案47所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂是α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基-异丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丁氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基乙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基异丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基丁氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基乙基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丙基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丁基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰胺基乙基氨基-2-羟基丙氧基-丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基丙基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺-丁基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基-乙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟丙基-N-乙基氨基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟丙基-氨基丙基]-聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基-(聚乙烯氧基)丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基乙基氨基-羰基氧基-乙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基乙基氨基-羰基氧基-(聚乙烯氧基)丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、或其组合。
52.如实施方案43至51中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种亲水性乙烯类单体的重复单元。
53.如实施方案52所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种亲水性乙烯类单体包括:(1)选自由以下组成的组的烷基(甲基)丙烯酰胺:(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-异丙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-甲氧基丙基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合;(2)选自由以下组成的组的含羟基的丙烯酸类单体:N-2-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-双(羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2,3-二羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸3-羟丙酯、(甲基)丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸甘油酯(GMA)、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合;(3)选自由以下组成的组的含羧基的丙烯酸类单体:2-(甲基)丙烯酰胺基乙醇酸、(甲基)丙烯酸、乙基丙烯酸、3-(甲基)丙烯酰胺基丙酸、5-(甲基)丙烯酰胺基戊酸、4-(甲基)丙烯酰胺基丁酸、3-(甲基)丙烯酰胺基-2-甲基丁酸、3-(甲基)丙烯酰胺基-3-甲基丁酸、2-(甲基)丙烯酰胺基-2甲基—3,3-二甲基丁酸、3-(甲基)丙烯酰胺基己酸、4-(甲基)丙烯酰胺基-3,3-二甲基己酸、以及其组合;(4)选自由以下组成的组的含氨基的丙烯酸类单体:N-2-氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-甲基氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-乙基氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸2-甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸2-乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸3-甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸3-乙基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基-2-羟丙酯、2-羟丙基(甲基)丙烯酸三甲基铵盐酸盐、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、以及其组合;(5)选自由以下组成的组的N-乙烯基酰胺单体:N-乙烯基吡咯烷酮(亦称,N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5,5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,3,5-三甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮(亦称,N-乙烯基-2-哌啶酮)、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4,4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基己内酰胺(亦称,N-乙烯基-2-己内酰胺)、N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4,6-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3,5,7-三甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙基酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、以及其混合物;(6)选自由以下组成的组的含亚甲基的吡咯烷酮单体:1-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-正丙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-正丙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-正丁基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-叔丁基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、以及其组合;(7)具有C1-C4烷氧基乙氧基并且选自由以下组成的组的丙烯酸类单体:乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的C1-C4-烷氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的甲氧基-聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合;(8)选自由以下组成的组的乙烯基醚单体:乙二醇单乙烯基醚、二(乙二醇)单乙烯基醚、三(乙二醇)单乙烯基醚、四(乙二醇)单乙烯基醚、聚(乙二醇)单乙烯基醚、乙二醇甲基乙烯基醚、二(乙二醇)甲基乙烯基醚、三(乙二醇)甲基乙烯基醚、四(乙二醇)甲基乙烯基醚、聚(乙二醇)甲基乙烯基醚、以及其组合;(9)选自由以下组成的组的烯丙基醚单体:乙二醇单烯丙基醚、二(乙二醇)单烯丙基醚、三(乙二醇)单烯丙基醚、四(乙二醇)单烯丙基醚、聚(乙二醇)单烯丙基醚、乙二醇甲基烯丙基醚、二(乙二醇)甲基烯丙基醚、三(乙二醇)甲基烯丙基醚、四(乙二醇)甲基烯丙基醚、聚(乙二醇)甲基烯丙基醚、以及其组合;(10)选自由以下组成的组的含磷酰胆碱的乙烯类单体:(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、(甲基)丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱、4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯酰基氨基]乙基-2’-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯酰基氨基]丙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯酰基氨基]丁基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2’-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三乙基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三丙基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三丁基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2’-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙基氧基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙基氧基羰基)乙基-2’-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基氨基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙基氧基羰基氨基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(丁烯酰基氧基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、以及其组合;(11)烯丙醇;(12)N-2-羟乙基乙烯基氨基甲酸酯;(13)N-羧基乙烯基-β-丙氨酸(VINAL);(14)N-羧基乙烯基-α-丙氨酸;(15)或其组合。
54.如实施方案52或53所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种亲水性乙烯类单体包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、或其组合。
55.如实施方案52至54中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种亲水性乙烯类单体包括N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺。
56.如实施方案52至55中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种亲水性乙烯类单体包括:N-2-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-双(羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2,3-二羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸3-羟丙酯、(甲基)丙烯酸2-羟丙酯、甘油甲基丙烯酸酯(GMA)、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯酰胺、或其组合。
57.如实施方案43至56中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种非硅氧烷乙烯类交联剂的重复单元。
58.如实施方案57所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种非硅氧烷乙烯类交联剂包括:乙二醇二-(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二-(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二-(甲基)丙烯酸酯、四乙二醇二-(甲基)丙烯酸酯、甘油二-(甲基)丙烯酸酯、1,3-丙二醇二-(甲基)丙烯酸酯、1,3-丁二醇二-(甲基)丙烯酸酯、1,4-丁二醇二-(甲基)丙烯酸酯、甘油1,3-二甘油酸酯二-(甲基)丙烯酸酯、亚乙基双[氧基(2-羟基丙烷-1,3-二基)]二-(甲基)丙烯酸酯、双[2-(甲基)丙烯酰氧基乙基]磷酸酯、三羟甲基丙烷二-(甲基)丙烯酸酯、和3,4-双[(甲基)丙烯酰基]四氢呋喃、二丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、N,N-二(甲基)丙烯酰基-N-甲胺、N,N-二(甲基)丙烯酰基-N-乙胺、N,N’-亚甲基双(甲基)丙烯酰胺、N,N’-亚乙基双(甲基)丙烯酰胺、N,N’-二羟基亚乙基双(甲基)丙烯酰胺、N,N’-亚丙基双(甲基)丙烯酰胺、N,N’-2-羟基亚丙基双(甲基)丙烯酰胺、N,N’-2,3-二羟基亚丁基双(甲基)丙烯酰胺、1,3-双(甲基)丙烯酰胺丙烷-2-基二氢磷酸酯、哌嗪二丙烯酰胺、四乙二醇二乙烯基醚、三乙二醇二乙烯基醚、二乙二醇二乙烯基醚、乙二醇二乙烯基醚、三烯丙基异氰尿酸酯、三烯丙基氰尿酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、双酚A二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、丙烯酸烯丙酯、N-烯丙基-甲基丙烯酰胺、N-烯丙基-丙烯酰胺、或其组合。
59.如实施方案43至58中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种共混乙烯类单体的重复单元。
60.如实施方案43至58中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种共混乙烯类单体包括C1-C10烷基(甲基)丙烯酸酯、环戊基丙烯酸酯、环己基甲基丙烯酸酯、环己基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、苯乙烯、4,6-三甲基苯乙烯(TMS)、叔丁基苯乙烯(TBS)、(甲基)丙烯酸三氟乙酯、(甲基)丙烯酸六氟-异丙酯、(甲基)丙烯酸六氟丁酯、或其组合。
61.如实施方案43至58中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述至少一种共混乙烯类单体包括甲基丙烯酸甲酯。
62.如实施方案43至61中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种UV吸收性乙烯类单体的重复单元和至少一种UV/HEVL吸收性乙烯类单体的重复单元。
63.如实施方案43至61中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述硅氧烷水凝胶接触镜片包含2-[2’-羟基-5’-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)苯基)]-2H-苯并三唑(Norbloc)的重复单元和至少一种UV/HEVL吸收性乙烯类单体的重复单元,所述UV/HEVL吸收性乙烯类单体是2-{2’-羟基-3’-叔丁基-5’-[3’-甲基丙烯酰氧基丙氧基]苯基}-2H-苯并三唑、2-{2’-羟基-3’-叔丁基-5’-[3’-甲基丙烯酰氧基丙氧基]苯基}-5-甲氧基-2H-苯并三唑(UV13)、2-{2’-羟基-3’-叔丁基-5’-[3’-甲基丙烯酰氧基丙氧基]苯基}-5-氯代-2H-苯并三唑(UV28)、2-[2’-羟基-3’-叔丁基-5’-(3’-丙烯酰氧基丙氧基)苯基]-5-三氟甲基-2H-苯并三唑(UV23)、或其组合。
64.如实施方案1和3至63中任一项所述的眼科产品或方法或如实施方案3至63中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在280与315纳米之间的约10%或更小的UVB透射率,在315与380纳米之间的约30%或更小的UVA透射率,以及在380nm与440nm之间的约70%或更小、优选约60%或更小、更优选约50%或更小、甚至更优选约40%或更小)的紫光透射率。
65.如实施方案64所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在280与315纳米之间的约5%或更小的UVB透射率。
66.如实施方案63所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在280与315纳米之间的约2.5%或更小的UVB透射率。
67.如实施方案64所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在280与315纳米之间的约1%或更小的UVB透射率。
68.如实施方案64至67中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在315与380纳米之间的约20%或更小的UVA透射率。
69.如实施方案64至67中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在315与380纳米之间的约10%或更小的UVA透射率。
70.如实施方案64至67中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在315与380纳米之间的约5%或更小的UVA透射率。
71.如实施方案64至67中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在380nm与440nm之间的约60%或更小的紫光透射率。
72.如实施方案64至67中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在380nm与440nm之间的约50%或更小的紫光透射率。
73.如实施方案64至67中任一项所述的眼科产品或方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有在380nm与440nm之间的约40%或更小的紫光透射率。
74.如实施方案1和3至73中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至73中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片直接离开所述密封且高压釜灭菌的包装的静态水接触角比所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的静态水接触角小至少10度。
75.如实施方案1和3至73中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至73中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片直接离开所述密封且高压釜灭菌的包装的静态水接触角比所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的静态水接触角小至少15度。
76.如实施方案1和3至73中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至73中任一项所述的方法,其中,所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片直接离开所述密封且高压釜灭菌的包装的静态水接触角比所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的静态水接触角小至少20度。
77.如实施方案1和3至76中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至76中任一项所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂以确保以下而选择的量存在于所述高压灭菌前的包装溶液中:所述可即用的SiHy接触镜片与对照镜片——其为在不含所述聚合物表面活性剂的磷酸盐缓冲盐水中高压灭菌的预成型的SiHy接触镜片——之间的镜片直径差异小于约0.20mm。
78.如实施方案1和3至76中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至76中任一项所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂以确保以下而选择的量存在于所述高压灭菌前的包装溶液中:所述可即用的SiHy接触镜片与对照镜片——其为在不含所述聚合物表面活性剂的磷酸盐缓冲盐水中高压灭菌的预成型的SiHy接触镜片——之间的镜片直径差异小于约0.17mm。
79.如实施方案1和3至76中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至76中任一项所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂以确保以下而选择的量存在于所述高压灭菌前的包装溶液中:所述可即用的SiHy接触镜片与对照镜片——其为在不含所述聚合物表面活性剂的磷酸盐缓冲盐水中高压灭菌的预成型的SiHy接触镜片——之间的镜片直径差异小于约0.15mm。
80.如实施方案1和3至76中任一项所述的眼科产品或如实施方案2至76中任一项所述的方法,其中,所述聚合物表面活性剂以确保以下而选择的量存在于所述高压灭菌前的包装溶液中:所述可即用的SiHy接触镜片与对照镜片——其为在不含所述聚合物表面活性剂的磷酸盐缓冲盐水中高压灭菌的预成型的SiHy接触镜片——之间的镜片直径差异小于约0.12mm。
81.如实施方案2至80中任一项所述的方法或如实施方案1和3至80中任一项所述的眼科产品,其中,所述高压灭菌前的包装溶液包括按重量计从约0.005%-0.038%的所述聚合物表面活性剂。
82.如实施方案2至80中任一项所述的方法或如实施方案1和3至80中任一项所述的眼科产品,其中,所述高压灭菌前的包装溶液包括按重量计从约0.007%-0.036%的所述聚合物表面活性剂。
83.如实施方案2至80中任一项所述的方法或如实施方案1和3至80中任一项所述的眼科产品,其中,所述高压灭菌前的包装溶液包括按重量计从约0.008%至0.034%的所述聚合物表面活性剂。
84.如实施方案2至80中任一项所述的方法或如实施方案1和3至80中任一项所述的眼科产品,其中,所述高压灭菌前的包装溶液包括按重量计从约0.009%至0.032%的所述聚合物表面活性剂。
85.如实施方案2至80中任一项所述的方法或如实施方案1和3至80中任一项所述的眼科产品,其中,所述高压灭菌前的包装溶液包括按重量计从约0.010%至0.030%的所述聚合物表面活性剂。
86.如实施方案2至85中任一项所述的方法或如实施方案1和3至85中任一项所述的眼科产品,其中,将在其中含有所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的所述密封的包装高压灭菌至少约45分钟。
上述披露内容应使本领域普通技术人员能够实践本发明。可以对在此描述的各个实施例作出各种修改、变化和组合。为了使读者能够更好地理解其具体实施例及优点,建议参考以下实例。所旨在的是本说明书和实例被认为是示例性的。
实施例1
透氧率测量
除非指定,否则根据ISO 18369-4中描述的程序,确定镜片和镜片材料的透氧率(Dk/t)、固有(或边缘校正的)透氧率(Dki或Dkc)。表面润湿性测试。
接触镜片上的水接触角(WCA)是接触镜片的表面润湿性的一般量度。特别地,低水接触角对应于更可润湿的表面。使用VCA 2500XE接触角测量装置(来自位于马萨诸塞州波士顿的AST公司)测量接触镜片的平均接触角(静滴法)。这种设备能够测量前进接触角(θa)或后退接触角(θr)或固着(静态)接触角。除非指定,否则水接触角是接触镜片前表面的固着(静态)接触角。所述测量是在完全水合的接触镜片上并且在吸干之后立即进行。然后,将吸干的镜片以前表面向上安装在接触角测量支座上,并采用制造商提供的软件自动测量座滴接触角。用于测量水接触角的去离子水(超纯)具有>18MΩcm的电阻率并且所使用的液滴体积是2μl。在与所述接触镜片开始接触之前,将镊子和基座用异丙醇充分地洗涤并且用DI水冲洗。每个静态水接触角是左右水接触角的平均值。关于接触镜片的静态水接触角是通过将用至少5个接触镜片测量的静态水接触角平均而获得的平均水接触角。
水破裂时间(WBUT)测试
镜片的表面亲水性(在高压灭菌之后)是通过测定镜片表面上水膜开始破裂所需的时间而进行评价的。展现出WBUT≥5秒的镜片被认为具有亲水性表面并且预期展现在眼睛上足够的润湿性(支撑泪液膜的能力)。
准备镜片以用于通过用软塑料镊子将镜片从其泡罩(或容器)(美尼康公司)中取出并将镜片放置在含有磷酸盐缓冲盐水的烧杯中来进行水破裂测量。烧杯含有至少20mL磷酸盐缓冲盐水/个镜片,其中每个烧杯最多至3个镜片。将镜片浸泡最少30分钟至多至24小时,之后用软塑料镊子转移到具有新鲜磷酸盐缓冲盐水的96孔塑料盘中。
在室温下如下测量水破裂时间:尽可能接近于镜片边缘用软塑料镊子拾起镜片,基弧朝向测量器,应注意的是镜片在从盐水中取出之后不触及孔的各侧。如图1示例性示出的,将镜片(101)振摇一次以去除过量盐水并启动计时器。理想地,镜片的基弧表面中的水膜(120)将以均匀的圆形模式(125)从与镊子尖端(111)的接触点后退。当后退大约30%的水合区域(125)时,停止计时器并且此时间被记录为水破裂时间(WBUT)。不显示理想后退模式的镜片可以在再水合至少30秒之后放回在盘中并再测量。
平衡水含量
如下测量接触镜片的平衡水含量(EWC)。
在室温下测定存在于在盐水溶液中完全平衡的水合水凝胶接触镜片中的水量(表示为重量百分比)。在以织物吸干镜片之后,快速堆叠镜片并将镜片堆叠物转移至分析天平上的铝盘中。用于每个样品盘的镜片数目典型地是五个(5)。记录盘加上镜片的水合重量。用铝箔覆盖盘。将盘放置在100℃±2℃的实验室烘箱中,干燥16-18小时。从所述烘箱中取出盘加上镜片并在干燥器中冷却至少30分钟。从干燥器中取出单个盘并去除铝箔。在分析天平上称量盘加上干燥的镜片样品。对所有盘进行重复。可以通过减去空称量盘的重量来计算镜片样品的湿重和干重。
弹性模量
使用MTS insight仪器测定接触镜片的弹性模量。首先用Precision Concept两级切割器将接触镜片切割成3.12mm宽带。在6.5mm标距长度内测量五个厚度值。将带安装在仪器夹持器上并浸没在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中,其中温度控制在21℃±2℃。典型地,将5N荷载传感器用于测试。将恒力和速度应用于样品,直到样品破裂。通过TestWorks软件收集力和位移数据。通过TestWorks软件计算弹性模量值,其为在弹性变形区域中应力对比应变曲线接近于零伸长率的斜率或切线。
透射率
将接触镜片手动地放置在特别制造的样品固持器或类似物中,所述样品固持器或类似物可以保持镜片的形状,就像放置在眼睛上时一样。然后将此固持器浸没到含有磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH约7.0–7.4)的1cm路径长度的石英池中作为参考。UV/可见光分光光度计,例如,具有LabSphere DRA-CA-302分束器或类似物的Varian Cary 3E UV-可见光分光光度计,可以在此测量中使用。在250-800nm的波长范围处收集百分比透射光谱,其中以0.5nm间隔收集%T值。将此数据转换到Excel电子数据表上并用于确定镜片是否符合1级UV吸光度。透射率使用以下等式计算:
UVA%T=平均%在315nm与380nm之间的透射率x 100
UVB%T=平均%在280nm与315nm之间的透射率x 100
紫光%T=平均%在380nm与440nm之间的透射率x 100。
水合接触镜片直径的确定
图2示意性地示出了典型地由接触镜片制造商确定的一般镜片尺寸。一般尺寸包括中心厚度(CT)(210)、前矢状高度(anterior sagittal height)(ASag)(220)、后矢状高度(PSag)(240)、基本曲线等效值(base curve equivalent)(BCE)(250)、边缘厚度(ET)(260)、和直径(280)。一般镜片尺寸的测量可以在湿单元(wetcell)中通过使用与由Heidemana和Greivenkampin在其论文(Optical Engineering[光学工程]55(3),034106(2016年3月))中描述的低相干干涉仪相似的使用低相干干涉仪在完全水合的接触镜片上进行。
对于测量,将接触镜片固定在填充有磷酸盐缓冲盐水的湿单元的底表面上,并且将低相干干涉仪使用运动控制器放置在几何中心处。干涉仪基于不同材料表面之间的反射来测量材料厚度。镜片的中心通过由照相机测量来确定。
直径被定义为从镜片上方查看镜片的最外边缘。边缘点拟合成椭圆,并将直径计算为大椭圆直径和小椭圆直径的平均值。典型地,接触镜片具有高度圆形的直径并且圆形或椭圆形拟合将产生相似值。但是,如果镜片略微不圆,椭圆比圆更准确地描述了接触镜片直径的形状。测量来自一个单批次接触镜片的3至10个接触镜片的镜片直径并将其平均以获得此批次的接触镜片的平均镜片直径。
7个模拟的1日佩戴萃取的循环
如下进行七个模拟的1日佩戴萃取(S1DW萃取)的循环。在第1个S1DW萃取的循环中,从密封的包装中取出一至三个可即用的SiHy接触镜片并吸干;将所有吸干的可即用的SiHy接触镜片一起浸泡在一个小瓶中的作为萃取介质的1.0mL的新鲜磷酸盐缓冲盐水(PBS)中,在摇动的同时将小瓶保持在35℃的水浴中持续24小时;并且然后将第1个S1DW萃取的循环中使用的所有PBS移液出小瓶并且保存以用于稍后的UPLC(超高效液相色谱)分析。在第2至7个S1DW萃取的循环中,将1.0mL的新鲜PBS作为萃取介质添加到含有已经受进行的S1DW萃取的循环的可即用的SiHy接触镜片的小瓶中;将可即用的SiHy接触镜片一起浸泡在小瓶中所添加的1.0mL的新鲜PBS,在摇动的同时将小瓶保持在35℃的水浴中持续24小时;并且然后将当前S1DW萃取的循环中使用的所有PBS移液出小瓶并且保存以用于稍后的UPLC分析。
化学品
以下缩写用于以下实施例中:TFA表示三氟乙酸;UPW表示电阻率为>18MΩcm的超纯水;UPLC表示超高效液相色谱;NVP表示N-乙烯基吡咯烷酮;MMA表示甲基丙烯酸甲酯;TEGDMA表示三乙二醇二甲基丙烯酸酯;VAZO 64表示2,2’-二甲基-2,2’偶氮二丙酰基腈(2,2’-dimethyl-2,2’azodipropiononitrile);Nobloc是来自奥德里奇公司(Aldrich)的2-[3-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羟苯基]乙基甲基丙烯酸酯;UV28表示2-{2’-羟基-3’-叔丁基-5’-[3’-甲基丙烯酰氧基丙氧基]苯基}-5-氯-2H-苯并三唑;RB247是活性蓝247;TAA表示叔戊基醇;PrOH表示1-丙醇;IPA表示异丙醇;PBS表示磷酸盐缓冲盐水,其在25℃下具有7.2±0.2的pH,并且含有约0.077wt.%NaH2PO4·H2O、约0.31wt.%Na2HPO4·2H2O以及约0.77wt.%NaCl,并且wt.%表示重量百分比;D9代表单丁基封端的单甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚二甲基硅氧烷(Mw约984g/mol,来自信越公司);“G4”大分子单体表示具有式(A)的二-甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚硅氧烷(Mn为约13.5K g/mol,OH含量为约1.8meq/g)。
实施例2
可聚合组合物的制备
制备具有如在表1中示出的组成(以单位份计)的镜片配制品(可聚合组合物)I至IV。
表1
所述配制品通过将列出的组分以它们的目标量添加到干净瓶中,在室温下用搅拌棒以600rpm混合持续30分钟来制备。在所有固体溶解之后,通过使用2.7μm玻璃微纤维过滤器进行所述配制品的过滤。
铸塑模制的SiHy接触镜片
在室温下用氮气吹扫镜片配制品持续30至35分钟。将N2吹扫过的镜片配制品引入至聚丙烯模具内并且在烘箱中在以下固化条件下热固化:从室温斜升至第一温度并且然后保持在所述第一温度持续第一固化时间段;从第一温度斜升至第二温度并且保持在所述第二温度持续第二固化时间段;任选地从第二温度斜升至第三温度并且保持在所述第三温度持续第三固化时间段;并且任选地从第三温度斜升至第四温度并且保持在所述第四温度持续第四固化时间段。
通过使用具有推动销(push pin)的脱模机打开镜片模具。用推动销将镜片推到底弯曲模具上并且然后将模具分成底弯曲半模和前弯曲半模。将在其上具有镜片的底弯曲半模放置在超声装置(例如,杜肯公司(Dukane)的单变幅杆超声装置)中。在某一能量力的情况下,将干燥状态的镜片从模具中释放(relased)。将干燥状态镜片装入设计的萃取托盘中。可替代地,可以通过漂浮(即,在没有超声的情况下在有机溶剂例如IPA中浸泡)将镜片从底弯曲半模中移除。
在脱模之后,将铸塑模制的SiHy接触镜片用PrOH萃取180分钟以进行镜片萃取,用水(55/45)冲洗约25分钟,用PB(含有约0.077wt.%NaH2PO4·H2O和约0.31wt.%Na2HPO4·2H2O的磷酸盐缓冲液)冲洗约50-60分钟,并且然后将其用如以下实施例中所述的0.65mL的包装溶液包装/密封在聚丙烯(PP)镜片包装壳(泡罩)中。将密封的镜片包装在约121℃下高压灭菌约45分钟。将所得SiHy接触镜片按照下列程序进行表征,使其具有以下特性:Dkc约105巴勒-118巴勒;EWC约54%-57%;弹性模量约0.45MPa-0.62MPa;WBUT约23秒至40秒;俘泡水接触角约47°-52°,摩擦等级约2.0。
在随后的实施例中,除非另有说明,否则使用由配制品IV制备的SiHy接触镜片。
实施例3
包装溶液的制备
共聚物845是N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(Mw约700,000-1,200,000g/mol,通过GPC相对于聚环氧乙烷标准品,Mw/Mn约5.7-8.5)的共聚物并且从ISP公司获得。
根据US8318144中描述的程序制备具有式(S2)的PEO-PBO嵌段共聚物(“EO45BO10”),其中R是甲基,m具有45的平均值;并且n具有10的平均值。此聚合物表面活性剂具有基于 的式计算的约14.7的HLB,其中WEO是共聚物EO45BO10中亲水性聚(氧乙烯)部分的总重量,并且是共聚物EO45BO10的分子量。
如表2所示,通过将各个组分溶于1L的水制备四种包装溶液。浓度是重量百分比。
表2
镜片包装
将实施例2中制备的SiHy接触镜片单独地包装并密封在PP泡罩包装中,每个泡罩包装含有0.65mL的包装溶液(以上制备的包装溶液I至IV之一)。将密封的镜片包装在约121℃下高压灭菌45分钟。可即用的SiHy接触镜片的润湿性
在室温下储存约12个月之后,根据实施例1中描述的程序确定可即用的SiHy接触镜片直接离开包装的静态水接触角(WCAOOP)。结果报告在表3中。
表3
表3示出可即用的SiHy镜片(其在含有聚合物表面活性剂(EO45BO10)的包装溶液中被包装并高压灭菌并在室温下储存约12个月)的润湿性,与在不含EO45BO10的包装溶液(作为对照的包装溶液I)中包装的可即用的SiHy镜片(即,对应于原始预成型的SiHy接触镜片)的润湿性相比得到显著改善,并且EO45BO10与高分子量亲水性聚合物(共聚物-845)的组合可以有一些协同作用来降低在EO45BO10和共聚物-845的混合物的包装溶液中包装的可即用的SiHy镜片的水接触角(即,改善润湿性),即使单独的共聚物-845也可以略微改善在含有共聚物-845包装溶液中包装的可即用的SiHy镜片的润湿性。
实施例4
可即用的SiHy接触镜片中的聚合物表面活性剂的有效性的持续时间通过使用荧光标记的聚合物表面活性剂(NBD-标记的EO45BO10,其中NBD是硝基苯并噁二唑并且EO45BO10是具有式(S2)的PEO-PBO嵌段共聚物,其中R是甲基,m具有45的平均值;并且n具有10的平均值(指定为EO45BO10))来估计。荧光标签(NBD)使得实现聚合物表面活性剂在接触镜片内的共聚焦可视化并且证实聚合物表面活性剂在7个模拟的1日佩戴和清洁萃取的循环(即,模仿7天的日常佩戴和清洁常规)之后仍然存在。
NBD-EO45BO10的合成
根据以下方案制备NBD-EO45BO10。
将100mg的NBD-COCl(4-(N-氯甲酰基甲基-N-甲基氨基)-7-硝基-2,1,3-苯并噁二唑)溶解于0.5mL的己烷和2.5mL的二氯甲烷。然后添加约1g的EO45BO10(Mn约3000g/mol)和0.7g干燥的K2CO3。将反应在N2下在室温下进行超过48h。离心K2CO3,并蒸发溶剂。使用渗析或SEC柱纯化来进行NBD-EO45BO10的纯化。通过HPLC柱馏分收集进行进一步纯化以获得高纯度NBD-EO45BO10(99.5wt%)。
包装溶液的制备
通过将以上制备的纯化的NBD-EO45BO10、共聚物845和其他需要的组分溶解于水中来制备包装溶液,使其具有以下组成:150ppm NBD-EO45BO10、按重量计1%的共聚物845、按重量计0.77%的NaCl、按重量计0.076%的NaH2PO4·H2O、和按重量计0.47%的Na2HPO4·7H2O。
镜片包装
根据实施例2中描述的程序制备的SiHy接触镜片单独地包装并密封在PP泡罩包装中,每个泡罩包装含有0.65mL的所制备的包装溶液。将密封的镜片包装在约121℃下高压灭菌45分钟。
NBD-EO45BO10的吸取
通过HPLC方法测量在高压灭菌之前或之后的包装溶液中NBD-EO45BO10的浓度。
使用附有荧光检测器和150×2.1mm直径、1.9μm粒径的UPLC柱(例如,赛默飞世尔科技公司(ThermoScientific)的Hypersil GOLD等)的反相Waters UPLC系统,进行包装溶液中NBD-EO45BO10的分析。将流动相制备为以下的混合物:移动相:A-50:30:19.8:0.2(v/v)甲醇/乙腈/水/甲酸和移动相:B-59.8:40:0.2(v/v)甲醇/丙酮/甲酸。将移动相在0.45μm尼龙过滤器上过滤。流速为0.3mL/分钟。柱温度设定在60℃,其中运行时间为30分钟。在保留时间(室温)4分钟至室温12min的范围内检测荧光NBD-EO45BO10(萃取λ=460nm;发射λ=510nm)。
通过(C在高压灭菌之前-C在高压灭菌之后)*0.65mL计算吸取到可即用的SiHy接触镜片中的NBD-EO45BO10的量。使用五个可即用的镜片获得由可即用的SiHy接触镜片吸取的NBD-EO45BO10的平均量。NBD-EO45BO10的吸取量被确定为约100μg/镜片。
还可以通过以下方式确定由可即用的SiHy接触镜片吸取的NBD-EO45BO10的量:将接触镜片用丙酮/己烷1:1混合物作为萃取介质进行萃取并确定萃取介质中NBD-EO45BO10的量。类似地,使用五个可即用的镜片获得由可即用的SiHy接触镜片,吸取的NBD-EO45BO10的平均量。
NBD-EO45BO10的吸取的可视化
将吸取到可即用的SiHy接触镜片中的NBD-EO45BO10通过共聚焦显微镜可视化。作为对照,还通过共聚焦显微镜研究浸入在包装溶液中而没有进行高压灭菌步骤的SiHy接触镜片。应注意,当检查在PBS(不含NBD-EO45BO10)中高压灭菌的SiHy接触镜片时,不存在作为基线荧光的荧光。
将可即用的SiHy接触镜片和对照镜片正切成截面并使用尼康(Nikon)荧光显微镜拍照。选择488nm激光来激发NBD-EO45BO10。此实验中使用63x放大倍率并且比例尺比为50μm。可即用的SiHy接触镜片的镜片截面的荧光图像示出NBD-EO45BO10吸附在镜片表面上并且渗透深入到可即用的SiHy接触镜片的本体材料(图3A)。相比之下,对照接触镜片NBD-EO45BO10的镜片截面的荧光图像示出NBD-EO45BO10大部分吸附在镜片表面上并且渗透到接触镜片的表面区域中的本体材料(图4A)。共聚焦显微镜线扫描(图3B和4B)证实了目视观察。
这些实验示出大量的NBD-EO45BO10的位于表面以及位于靠近表面的区域,并且还示出高压灭菌步骤对于将聚合物表面活性剂掺入深入到SiHy接触镜片是重要的。
7个模拟的1日佩戴和清洁萃取的循环
如下进行7个模拟的1日佩戴和清洁萃取(S1DWC萃取)的循环。在第一个循环中,将每个镜片从密封的包装中取出,吸干并然后浸泡在小瓶中的1mL的新鲜PBS中,将小瓶在摇动下保持在35℃的水浴中持续8小时;并且在8小时浸泡之后,在室温下温和地吸干镜片并将其浸泡在小瓶中的2mL的新鲜傲滴乐明(Opti-Free replenis)(OFR)溶液中持续16小时。在第二个循环中,将镜片从第1个循环中使用的OFR溶液中取出,再温和地吸干并浸泡在小瓶中的1mL的新鲜PBS中,将小瓶在摇动下保持在35℃的水浴中持续8h;并且在8h浸泡之后,在室温下温和地吸干镜片并将其浸泡在小瓶中的2mL的OFR溶液中持续16h。在第3-第6个循环中,像第2个循环一样进行萃取。在第7个循环中,将镜片从第6个循环中使用的OFR溶液中取出,再温和地吸干并浸泡在小瓶中的1mL的新鲜PBS中,将小瓶在摇动下保持在35℃的水浴中持续8小时。第7个循环没有在OFR溶液中浸泡。
将浸泡之后的所有PBS和OFR溶液保存在冷冻箱中,直至进行HPLC注射。
应指出,在35℃下将一个SiHy接触镜片浸泡在1mL的新鲜PBS持续8小时的步骤旨在模拟患者在眼睛上正常日常佩戴接触镜片(约8小时),而将一个SiHy接触镜片浸泡在2mL的OFR中的步骤旨在根据正常的镜片护理方案模拟患者的常规实践。
将带有NBD-EO45BO10的高压灭菌后的镜片蝶式切割并使用常规的尼康显微镜在0时和在7个模拟的1日佩戴和清洁萃取的循环之后的时间拍照。通过使用图像分析软件ImageJ整合来估计荧光量,并且结果表明在7天后,接触镜片上仍保留至少约70%的荧光。
表4示出了如上所述的如通过HPLC方法确定的NBD-EO45BO10释放到每种萃取介质中的结果。
表4
表4中的结果示出此实施例的可即用的SiHy接触镜片可以释放至少3.1μg/镜片/8小时的NBD-EO45BO10,即0.00646μg/镜片/分钟。对于6.2±2.0μL的正常平均泪液体积(S.Mishima等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.[眼科研究与视力学]1966,5:264-276),聚合物表面活性剂的以上释放速率将在眼睛上泪液中产生0.00646μg·分钟-1/6.2μL=1.04μg/mL的聚合物表面活性剂浓度。
实施例5
此实施例阐明了7个模拟的1日佩戴萃取的循环。
包装溶液的制备
通过将纯化的EO45BO10(其是以上在实施例3中制备的并且有具有式(S2)的PEO-PBO嵌段共聚物,其中R是甲基,m具有45的平均值;并且n具有10的平均值)、来自ISP公司的共聚物845(Mw约700,000-1,200,000g/mol,通过GPC相对于聚环氧乙烷标准品,Mw/Mn约5.7-8.5)、和其他需要的组分溶解于水中来制备包装溶液,使其具有以下组成:150ppmEO45BO10、按重量计1%的共聚物845、按重量计0.77%的NaCl、按重量计0.076%的NaH2PO4·H2O、和按重量计0.47%的Na2HPO4·7H2O。
镜片包装
将实施例2中制备的SiHy接触镜片单独地包装并密封在PP泡罩包装中,每个泡罩包装含有0.65mL的以上制备的包装溶液。将密封的镜片包装在约121℃下高压灭菌约45分钟。
通过(C在高压灭菌之前-C在高压灭菌之后)*0.65mL计算由可即用的SiHy接触镜片吸取的EO45BO10的量。C在高压灭菌之前是高压灭菌前的包装溶液中EO45BO10的浓度并且被确定为150ppm;C在高压灭菌之后是高压灭菌后的包装溶液中EO45BO10的浓度并且被确定为84-91ppm;并且由可即用的SiHy镜片吸取的EO45BO10的量被计算为38-43μg/镜片。
UPLC方法
在配备有ELSD(蒸发光散射检测器)和PDA(光电二极管阵列检测器)以及柱加热器或等效物的Waters H-Class系统上进行UPLC分析。柱是5μm C-450mm×4.6mm(例如,Phenomenex Jupiter或等效物)并且软件是Empower 3。ELSD检测器在以下设置下用于EO45BO10检测:气体(50psi);雾化器(模式-加热)。PDA检测器用于在227nm的UV波长下的共聚物845检测。注射体积为250.0μL。样品室温度设定在25℃。柱条件为:柱温:60℃;压力:约2000PSI。流动相A为0.5M甲酸铵;流动相B为0.04%TFA(三氟乙酸)/甲醇。运行时间为30分钟。
通过计算1.0%Co-845和150ppm EO45BO10注射物的最初5个目标浓度的峰面积%RSD(相对标准偏差)证实了系统的适合性。每个分析物的%RSD均小于1.0%,其低于10%的最大验证规范。峰位也在1分钟保留时间变化的规范内。
如下制备用于UPLC分析的样品。对于7个循环中的每个中使用的每种萃取介质的分析,蒸发溶剂(水)并将包括聚合物表面活性剂(EO45BO10)的物质重新溶解到500μL的UPW中以用于UPLC分析。
本领域技术人员将理解,通过在UPLC样品制备中使用较小体积(例如,0.25mL)的UPW,可以增加聚合物表面活性剂的浓度并从而增加分析准确性。
对于7个循环中的每个中使用的每种萃取介质的分析,直接注射溶剂(PBS或OFR)以用于UPLC分析。
7个24小时水性萃取的循环
在将密封且高压灭菌的镜片包装在室温下储存约12个月之后,如下进行SiHy接触镜片的七个24小时水性萃取的循环。在第1个循环中,从密封的包装中取出10个镜片并将其吸干;并然后将10个吸干的镜片一起浸泡在小瓶中的2mL的新鲜PBS(或水,在此实施例中仅用于对比)中,将小瓶在摇动下保持在35℃的水浴中持续24h。在第2个循环中,将第1个循环中使用的所有PBS(或水)移液出小瓶并且保存以用于稍后的UPLC分析;将2mL的新鲜PBS(或水)添加到小瓶中,反过来将小瓶在摇动下保持在35℃的用于浸泡10个镜片的水浴中持续24h。在第3-第7个循环中,像第2个循环一样进行萃取。将浸泡之后的所有萃取介质(PBS或水)保存在冷冻箱中,直至进行UPLC分析。
通过以下等式计算每个可即用的SiHy镜片释放的EO45BO10的量(Wreleased)
其中CUPLC是由7个循环中的每个中使用的每种萃取介质制备的注射的UPLC样品中EO45BO10的浓度,VUPLC是用于制备UPLC样品的UPW或PBS的体积(对于UPW为o.5mL,以及对于PBS为1.0mL),并且Nlens是在7个24小时水性萃取的循环中使用的镜片的数目(10)。每个镜片在24小时内释放的EO45BO10和共聚物-845(Co-845)的量报告于表5中。
表5
*NM=未测量出
对于释放到2mL PBS中的10个镜片,在7个24小时水性萃取的循环之后,每个镜片中剩余约35.8-38μg EO45BO10。
发现可即用的SiHy接触镜片无法释放出可检测量的共聚物-845,表明共聚物-845在高压灭菌期间无法渗透到SiHy镜片中并且可能无法以足以在第1个循环中的萃取介质中释放的量结合到表面上。
还发现可即用的SiHy镜片在35℃下可以在PBS中释放EO45BO10比在水中释放的更多。选择PBS作为稍后用于7个模拟的1日佩戴(S1DW)萃取的循环中的萃取介质。
进一步发现第1个循环的萃取介质中释放的EO45BO10量显著高于其他循环的萃取介质,表明位于表面和表面正下方区域的聚合物表面活性剂释放到第1个循环的萃取介质中。
7个模拟的1日佩戴萃取的循环
在此实施例中,在将密封且高压灭菌的镜片包装在室温下储存约12个月之后,根据实施例1中描述的程序进行SiHy接触镜片的七个S1DW萃取的循环,除了使用一个镜片并在每个S1DW萃取的循环之后将所有PBS作为萃取介质保存在冷冻箱中直至进行UPLC分析之外。密封的镜片包装是
通过以下等式计算每个可即用的SiHy镜片释放的EO45BO10的量(Wreleased)
其中CUPLC是由7个循环中的每个中使用的每种萃取介质制备的注射的UPLC样品中EO45BO10的浓度,VUPLC是用于制备UPLC样品的PBS的体积(1.0mL),并且Nlens是此实施例中在7个S1DW萃取的循环中使用的镜片的数目(1)。每个镜片在24小时内释放的EO45BO10和共聚物-845(Co-845)的量报告于表6中。
表6
表7示出在7个S1DW萃取的循环之后,每个镜片中剩余约27.8μg EO45BO10,可即用的SiHy接触镜片无法释放出可检测量的共聚物-845,表明共聚物-845在高压灭菌期间无法渗透到SiHy镜片中并且可能无法以足以在第1个循环中的萃取介质中释放的量结合到表面上,并且第1个循环的萃取介质中释放EO45BO10量显著高于其他循环的萃取介质,表明位于表面和表面正下方区域的聚合物表面活性剂释放到第1个循环的萃取介质中。
实施例6
包装溶液的制备
通过将纯化的EO45BO10(其是以上在实施例3中制备的并且有具有式(S2)的PEO-PBO嵌段共聚物,其中R是甲基,m具有45的平均值;并且n具有10的平均值)、来自ISP公司的共聚物845(Mw约700,000-1,200,000g/mol,通过GPC相对于聚环氧乙烷标准品,Mw/Mn约5.7-8.5)、和其他需要的组分溶解于水中来制备五种包装溶液,使其具有以下组成:五种不同浓度(50ppm、100ppm、150ppm、250ppm和400ppm)之一的EO45BO10、按重量计1%的共聚物845、按重量计0.77%的NaCl、按重量计0.076%的NaH2PO4·H2O、和按重量计0.47%的Na2HPO4·7H2O。
镜片包装
将两种类型的SiHy镜片:根据实施例2中描述的程序制备的SiHy接触镜片和等离子体处理的SiHy接触镜片(其具有按重量计约33%的平衡水含量(EWC)并根据US9829723的实施例3中描述的程序生产),独立地包装并密封在PP泡罩包装中,每个泡罩包装含有0.65mL的以上制备的五种包装溶液之一。将密封的镜片包装在约121℃下高压灭菌约45分钟。对密封的镜片包装中高压灭菌的所得镜片进行以下研究和表征。在进行以下描述的测试之前,将密封且高压灭菌的镜片包装在室温下储存小于3周。
7个模拟的1日佩戴萃取的循环
根据实施例5中描述的程序进行新鲜制备的SiHy接触镜片(在室温下储存时间小于约3周)的七个S1DW萃取的循环。像实施例5一样,将一个镜片用于此实施例中的7个S1DW萃取的循环。
镜片直径在7个S1DW萃取的循环之后的变化
根据实施例1中描述的程序确定镜片直径。对照镜片是根据实施例2中描述的程序制备的SiHy接触镜片并且单独地在PP泡罩包装(每个泡罩包装含有0.65mL的PBS)中的PBS中密封且高压灭菌,被确定具有14.04±0.02mm的平均镜片直径(DIA对照)。测试性SiHy接触镜片根据实施例2中描述的程序制备并且在镜片包装中的以上制备的五种包装溶液之一中密封且高压灭菌,被确定具有直接离开包装的镜片直径(DIAOOP)和在7个S1DW萃取的循环之后的镜片直径(DIA7S1DW萃取)的值(报告于表7中)。
表7
*ΔDIA吸取=DIAOOP-DIA对照;
ΔDIA释放=DIA7S1DW萃取-DIAOOP
结果示出SiHy接触镜片(其具有按重量计约54%的EWC并且在包括EO45BO10的包装溶液中高压灭菌之前不含任何涂层)的镜片直径可以在高压灭菌之后增加,表明EO45BO10可以渗透到SiHy接触镜片中并且在包括EO45BO10的包装溶液中高压灭菌期间分散到其聚合物基质中。
结果还示出本发明的可即用的SiHy接触镜片的镜片直径可以在7个S1DW萃取的循环(即,大致对应于7天的连续佩戴)之后降低,表明EO45BO10被显著吸取并分散在本发明的可即用的SiHy接触镜片的聚合物基质中,并且当镜片被佩戴在眼睛上时,它可以释放到泪液中。
实施例7
包装溶液的制备
从ISP公司获得共聚物845(Mw约700,000-1,200,000g/mol,通过GPC相对于聚环氧乙烷标准品,Mw/Mn约5.7-8.5)。根据US8318144中描述的程序制备聚合物表面活性剂(共聚物EO45BO10),其有具有式(S2)的PEO-PBO嵌段共聚物,其中R是甲基,m具有45的平均值;并且n具有10的平均值。
通过根据实施例3中描述的程序如表2所示将各种组分溶解于水中来制备四种包装溶液(包装溶液I至IV)。
镜片包装
将实施例2中制备的SiHy接触镜片单独地包装并密封在PP泡罩包装中,每个泡罩包装含有0.65mL的包装溶液III或IV(以上制备的)或者包装并密封在小瓶中,每个小瓶含有约2mL的包装溶液I或II(以上制备的)。将密封的镜片包装在约121℃下高压灭菌约45分钟。在进行以下描述的测试之前,将密封且高压灭菌的镜片包装在室温下储存小于3周。
7个模拟的1日佩戴萃取的循环
根据实施例5中描述的程序进行新鲜制备的SiHy接触镜片(在室温下储存时间小于约3周)的七个S1DW萃取的循环。像实施例5一样,将一个镜片用于此实施例中的7个S1DW萃取的循环。
可即用的SiHy接触镜片的润湿性
根据实施例1中描述的程序确定可即用的SiHy接触镜片直接离开包装的静态水接触角(WCAOOP)以及可即用的SiHy接触镜片在7个S1DW萃取的循环之后的静态水接触角(WCA7_S1DW)。结果报告在表8中。
表8
以上已经在本申请中在本文引用的所有公开物、专利和专利申请公开通过引用以其全文结合在此。
Claims (19)
1.一种眼科产品,其包括密封且高压釜灭菌的包装,所述包装包括高压灭菌后的包装溶液以及浸入其中的可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片,
其中所述高压灭菌后的包装溶液是pH为约6.0-8.0的缓冲盐水并且包括聚合物表面活性剂,所述聚合物表面活性剂包含至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段并且具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿的数均分子量,
其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片通过将预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在包装中的包括所述聚合物表面活性剂的高压灭菌前的包装溶液中放置、密封并高压灭菌获得;其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在其上不含任何涂层;其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括物理地分布在所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片的聚合物基质中的所述聚合物表面活性剂,如证明为具有释放如在由7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.2μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力,其中所述释放所述聚合物表面活性剂的能力是每个镜片在24小时内释放到萃取介质中的聚合物表面活性剂的量,所述萃取介质已在所述7个模拟的1日佩戴萃取的最后一个循环中使用;
其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片进一步具有如直接离开密封的包装通过座滴法测量的约75°或更小的第一静态水接触角WCAOOP、如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取循环之后通过座滴法测量的约85°或更小的第二静态水接触角WCA7_S1DW、至少50巴勒的透氧率、约0.2-1.5MPa的弹性模量、和按重量计约38-80%的平衡水含量。
2.一种用于生产眼科产品的方法,所述方法包括以下步骤:
a)将预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片在含有高压灭菌前的包装溶液的容器中放置并密封,其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片不含任何涂层并且具有至少50巴勒的透氧率、约0.2-1.5MPa的弹性模量、和按重量计约38-80%的平衡水含量,其中所述高压灭菌前的包装溶液是pH为约6.0-8.0的缓冲盐水并且包括聚合物表面活性剂,所述聚合物表面活性剂包含至少一个亲水性聚(氧乙烯)链段和至少一个疏水性聚(氧丁烯)链段并且具有约11-16的HLB值和约800-20,000道尔顿的数均分子量;和
b)将其中含有所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的密封的包装高压灭菌至少约30分钟以获得眼科产品,其中所述眼科产品包括浸入在密封且高压灭菌的包装中的高压灭菌后的包装溶液中的可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括物理地分布在所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片的聚合物基质中的所述聚合物表面活性剂,如证明为具有释放如在由7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.2μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力,如直接离开所述密封的包装通过座滴法测量的约75°或更小的第一静态水接触角WCAOOP,和如紧接着经受所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环之后通过座滴法测量的约85°或更小的第二静态水接触角WCA7_S1DW,其中所述释放所述聚合物表面活性剂的能力是每个镜片在24小时内释放到萃取介质中的所述聚合物表面活性剂的量,所述萃取介质已在所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环的最后一个循环中使用。
3.权利要求1所述的眼科产品或权利要求2所述的方法,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片具有释放如在所述由所述7个模拟的1日佩戴萃取的循环组成的水性萃取过程中测量的至少0.4μg/镜片/24小时的量的所述聚合物表面活性剂的能力。
4.权利要求1或3所述的眼科产品或权利要求2或3所述的方法,其中所述聚合物表面活性剂是PEO-PBO的二嵌段共聚物或PEO-PBO-PEO或PBO-PEO-PBO的三嵌段共聚物,其中PEO表示聚(氧乙烯)链段和PBO表示聚(氧丁烯)链段。
5.权利要求1或3所述的眼科产品或权利要求2或3所述的方法,其中所述聚合物表面活性剂是具有式(S1)的二嵌段共聚物:
RO-(EO)m(BO)n-H (S1)
其中R选自由以下组成的组:氢、甲基、乙基、丙基和丁基;EO是环氧乙烷-C2H4O-;BO是环氧丁烷-C4H8O-;m是具有10-250的平均值的整数;n是具有5-125的平均值的整数,前提是m/n的值是约2:1-10:1。
7.权利要求1和3-6中任一项所述的眼科产品或权利要求2-6中任一项所述的方法,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片包括至少约40μg/镜片的所述聚合物表面活性剂。
8.权利要求1和3-7中任一项所述的眼科产品或权利要求2-7中任一项所述的方法,其中所述高压灭菌前的包装溶液进一步包含按重量计约0.1-2%的数均分子量为至少100,000道尔顿的亲水性聚合物。
9.权利要求8所述的眼科产品或方法,其中所述亲水性聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基吡咯烷酮和至少一种含氨基的乙烯类单体的共聚物,其中所述含氨基的乙烯类单体选自由以下组成的组:具有8-15个碳原子的甲基丙烯酸烷基氨基烷基酯、具有7-15个碳原子的丙烯酸烷基氨基烷基酯、具有8-20个碳原子的甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯、具有7-20个碳原子的丙烯酸二烷基氨基烷基酯、和具有3-10个碳原子的N-乙烯基烷基酰胺。
10.权利要求1和3-9中任一项所述的眼科产品或权利要求2-9中任一项所述的方法,其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片是固有可润湿的硅氧烷水凝胶接触镜片。
11.权利要求1和3-10中任一项所述的眼科产品或权利要求2-10中任一项所述的方法,其中所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片由硅氧烷水凝胶材料构成,所述硅氧烷水凝胶材料包含(1)至少一种含硅氧烷的乙烯类单体的重复单元和/或至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂的重复单元,和(2)至少一种亲水性乙烯类单体的重复单元,其中所述至少一种含硅氧烷的乙烯类单体选自由以下组成的组:具有双(三烷基甲硅烷基氧基)烷基甲硅烷基的乙烯类单体、具有三(三烷基甲硅烷基氧基)甲硅烷基的乙烯类单体、聚硅氧烷乙烯类单体、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯、三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯、和三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯、及其组合。
12.权利要求11所述的眼科产品或方法,其中所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂的重复单元,其中所述至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂包括具有式(I)的乙烯类交联剂:
其中:
υ1是30-500的整数,ω1是从1-75的整数,前提是ω1/υ1是约0.035-0.15;
X01是O或NRN,其中RN是氢或C1-C10-烷基;
Ro是氢或甲基;
RI1和RI2彼此独立地是取代的或未取代的C1-C10亚烷基二价基团或-RI4-O-RI5-的二价基团,其中RI4和RI5彼此独立地是取代的或未取代的C1-C10亚烷基二价基团;
RI3是式(Ia)至(Ie)中的任一个的单价基团:
p1是零或1;m1是2-4的整数;m2是1-5的整数;m3是3-6的整数;m4是2-5的整数;
RI6是氢或甲基;
RI7是具有(m2+1)化合价的C2-C6烃基;
RI8是具有(m4+1)化合价的C2-C6烃基;
RI9是乙基或羟甲基;
RI10是甲基或羟甲基;
RI11是羟基或甲氧基;
XI1是-S-的硫键或-NRI12-的叔氨基键,其中RI12是C1-C1烷基、羟乙基、羟丙基或2,3-二羟丙基;并且
13.权利要求11所述的眼科产品或方法,其中所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂的重复单元,其中所述至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂包含式(1)至(7)中的任一个的乙烯类交联剂:
其中:
υ1是30-500的整数;
υ2是5-50的整数;
υ3是5-100的整数;
ω2和ω3彼此独立地是1-15的整数;
a1和g1彼此独立地是零或1;
h1是1-20的整数和h2是0-20的整数;
m1和m3彼此独立地是0或1,m2是1-6的整数,m4是1-5的整数,m5是2或3;
q1是1-20的整数,q2是0-20的整数,q3是0-2的整数,q4是2-50的整数,q5和q6彼此独立地是0-35的数,前提是(q4+q5+q6)是2-50的整数;
x+y是10-30的整数;
e1是5-100的整数,p1和b1彼此独立地是0-50的整数,前提是当(p1+b1)≥1时,(e1+p1+b1)≥10并且e1/(p1+b1)≥2;
Ro是H或甲基;
R1、R1n、R2n、R3n和R4n彼此独立地是H或具有0-2个羟基的C1-C4烷基;
Rn5是H或C1-C10烷基;
R2是C4-C14烃二价基团;
R3是C2-C6亚烷基二价基团;
R4和R5彼此独立地是C1-C6亚烷基二价基团或C1-C6亚烷基-氧基-C1-C6亚烷基二价基团;
R6和R7彼此独立地是C1-C6亚烷基二价基团或C1-C6烷氧基-C1-C6亚烷基二价基团;
R8和R9彼此独立地是取代或未取代的C1-C12亚烷基二价基团;
Xo、X1’、Xo1、X02和X03彼此独立地是O或NR1;
X1是O、NR1、NHCOO、OCONH、CONR1或NR1CO;
Xo4是-COO-或-CONRn5-;
Xo5和Xo7彼此独立地是直接键、-COO-或-CONRn5-;
Xo6是直接键、C1-C6亚烷基二价基团、C1-C6亚烷氧基二价基团、-COO-、或-CONRn5-;
Xo8是直接键或-COO-;
Xo9是O或NRn5;
X10是直接键、C1-C6亚烷基二价基团、-COO-或-CONRn5-;
L1’是具有零个或一个羟基基团的C2-C8亚烷基二价基团;
L1”是具有零个或一个羟基基团的C3-C8亚烷基二价基团;
L3’是C3-C8亚烷基二价基团;
hpL1是
M0是C3-C8亚烷基二价基团;
M1是C4-C14烃二价基团;
M2和M3彼此独立地是C1-C6亚烷基二价基团;
J0是具有0-2个羟基或羧基的C1-C12烃基;
G1是直接键、C1-C4亚烷基二价基团、或者 的二价基团,其中Mo连接至Si原子,同时X04-X10连接至式(7)中的-CH2-基团且式(7)中的J0和G1中的至少一个包含选自由以下组成的组的至少一个部分:羟基、-OCONH-的氨基甲酸酯键、-NHRo的氨基基团、-NH-的氨基键、-CONH-的酰胺键、羧基基团、以及其组合;
G4是以下任一种的二价基团:(a)-NR3’-,其中R3’是氢或C1-C3烷基;(b)(c)-NR0-G5-NR0-,其中G5是C1-C6亚烷基二价基团、2-羟基亚丙基二价基团、2-(膦酰基氧基)亚丙基二价基团、1,2-二羟基亚乙基二价基团、2,3-二羟基亚丁基二价基团;和(d)-O-G6-O-,其中G6是C1-C6亚烷基二价基团,的二价基团,其中h4’是1或2,的二价基团,的二价基团,其中h5是1-5的整数,的二价基团,其中h6是2或3,或具有羟基或膦酰基氧基的取代的C3-C8亚烷基二价基团;
Z0是直接键或C1-C12亚烷基二价基团;
Z1是C1-C6亚烷基二价基团、羟基-或甲氧基取代的C1-C6亚烷基二价基团、或取代或未取代的亚苯基二价基团,
Z2是C1-C6亚烷基二价基团、羟基-或甲氧基取代的C1-C6亚烷基二价基团、二羟基-或二甲氧基取代的C2-C6亚烷基二价基团、-C2H4-(O-C2H4)m2-的二价基团、-Z4-S-S-Z4-的二价基团、羟基-或甲氧基取代的C1-C6亚烷基二价基团、或取代或未取代的亚苯基二价基团,
Z4是C1-C6亚烷基二价基团,
Z5是C1-C6亚烷基二价基团、2-羟基亚丙基二价基团、2-(膦酰基氧基)亚丙基二价基团、1,2-二羟基亚乙基二价基团、2,3-二羟基亚丁基二价基团,
14.权利要求11所述的眼科产品或方法,其中所述硅氧烷水凝胶材料包含至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂的重复单元,其中所述至少一种聚硅氧烷乙烯类交联剂是α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基-异丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丁氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基乙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基异丙氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基丁氧基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基乙基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丙基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰氧基丁基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰胺基乙基氨基-2-羟基丙氧基-丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺基丙基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[3-(甲基)丙烯酰胺-丁基氨基-2-羟基丙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基-乙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟丙基-N-乙基氨基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟丙基-氨基丙基]-聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基-(聚乙烯氧基)丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基乙基氨基-羰基氧基-乙氧基丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、α,ω-双[(甲基)丙烯酰氧基乙基氨基-羰基氧基-(聚乙烯氧基)丙基]-封端的聚二甲基硅氧烷、或其组合。
15.权利要求11-14中任一项所述的眼科产品或方法,其中所述至少一种亲水性乙烯类单体包括:(1)选自由以下组成的组的烷基(甲基)丙烯酰胺:(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-异丙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-甲氧基丙基(甲基)丙烯酰胺、及其组合;(2)选自由以下组成的组的含羟基的丙烯酸类单体:N-2-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-双(羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2,3-二羟丙基(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸3-羟丙酯、(甲基)丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸甘油酯(GMA)、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合;(3)选自由以下组成的组的含羧基的丙烯酸类单体:2-(甲基)丙烯酰胺基乙醇酸、(甲基)丙烯酸、乙基丙烯酸、3-(甲基)丙烯酰胺基丙酸、5-(甲基)丙烯酰胺基戊酸、4-(甲基)丙烯酰胺基丁酸、3-(甲基)丙烯酰胺基-2-甲基丁酸、3-(甲基)丙烯酰胺基-3-甲基丁酸、2-(甲基)丙烯酰胺基-2甲基—3,3-二甲基丁酸、3-(甲基)丙烯酰胺基己酸、4-(甲基)丙烯酰胺基-3,3-二甲基己酸、以及其组合;(4)选自由以下组成的组的含氨基的丙烯酸类单体:N-2-氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-甲基氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-乙基氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸2-甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸2-乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸3-甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸3-乙基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基-2-羟丙酯、2-羟丙基(甲基)丙烯酸三甲基铵盐酸盐、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、以及其组合;(5)选自由以下组成的组的N-乙烯基酰胺单体:N-乙烯基吡咯烷酮(亦称,N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5,5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,3,5-三甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮(亦称,N-乙烯基-2-哌啶酮)、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4,4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基己内酰胺(亦称,N-乙烯基-2-己内酰胺)、N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4,6-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3,5,7-三甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙基酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、以及其混合物;(6)选自由以下组成的组的含亚甲基的吡咯烷酮单体:1-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-正丙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-正丙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-正丁基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-叔丁基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、以及其组合;(7)具有C1-C4烷氧基乙氧基并且选自由以下组成的组的丙烯酸类单体:乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的C1-C4-烷氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高达1500的数均分子量的甲氧基-聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合;(8)选自由以下组成的组的乙烯基醚单体:乙二醇单乙烯基醚、二(乙二醇)单乙烯基醚、三(乙二醇)单乙烯基醚、四(乙二醇)单乙烯基醚、聚(乙二醇)单乙烯基醚、乙二醇甲基乙烯基醚、二(乙二醇)甲基乙烯基醚、三(乙二醇)甲基乙烯基醚、四(乙二醇)甲基乙烯基醚、聚(乙二醇)甲基乙烯基醚、以及其组合;(9)选自由以下组成的组的烯丙基醚单体:乙二醇单烯丙基醚、二(乙二醇)单烯丙基醚、三(乙二醇)单烯丙基醚、四(乙二醇)单烯丙基醚、聚(乙二醇)单烯丙基醚、乙二醇甲基烯丙基醚、二(乙二醇)甲基烯丙基醚、三(乙二醇)甲基烯丙基醚、四(乙二醇)甲基烯丙基醚、聚(乙二醇)甲基烯丙基醚、以及其组合;(10)选自由以下组成的组的含磷酰胆碱的乙烯类单体:(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、(甲基)丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱、4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯酰基氨基]乙基-2’-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯酰基氨基]丙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯酰基氨基]丁基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2’-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三乙基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三丙基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三丁基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2’-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙基氧基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙基氧基羰基)乙基-2’-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基氨基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙基氧基羰基氨基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(丁烯酰基氧基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、以及其组合;(11)烯丙醇;(12)N-2-羟乙基乙烯基氨基甲酸酯;(13)N-羧基乙烯基-β-丙氨酸(VINAL);(14)N-羧基乙烯基-α-丙氨酸;(15)或其组合。
16.权利要求12-15中任一项所述的眼科产品或方法,其中所述硅氧烷水凝胶材料包含(a)至少一种非硅氧烷乙烯类交联剂的重复单元,(b)至少一种共混乙烯类单体的重复单元,和/或(c)至少一种或UV吸收性乙烯类单体和/或至少一种UV/HEVL吸收性乙烯类单体的重复单元。
17.权利要求1和3-16中任一项所述的眼科产品或权利要求2-16中任一项所述的方法,其中所述可即用的硅氧烷水凝胶接触镜片直接离开所述密封且高压釜灭菌的包装的静态水接触角比所述预成型的硅氧烷水凝胶接触镜片的静态水接触角小至少10度。
18.权利要求1和3-17中任一项所述的眼科产品或权利要求2-17中任一项所述的方法,其中所述聚合物表面活性剂以确保以下而选择的量存在于所述高压灭菌前的包装溶液中:所述可即用的SiHy接触镜片与对照镜片之间的镜片直径差异小于约0.20mm,所述对照镜片为在不含所述聚合物表面活性剂的磷酸盐缓冲盐水中高压灭菌的预成型的SiHy接触镜片。
19.权利要求2-18中任一项所述的方法或权利要求1和3-18中任一项所述的眼科产品,其中所述高压灭菌前的包装溶液包含按重量计约0.005-0.038%的所述聚合物表面活性剂。
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