CN114957375A - 一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN114957375A
CN114957375A CN202210621976.5A CN202210621976A CN114957375A CN 114957375 A CN114957375 A CN 114957375A CN 202210621976 A CN202210621976 A CN 202210621976A CN 114957375 A CN114957375 A CN 114957375A
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叶崇涛
周梦茹
秦嘉豪
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Abstract

本发明公开了一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物及其制备方法和医药用途,所述薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物或其药学上可接受的盐的结构如下所示:

Description

一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
肿瘤一直以来都是严重危害人类健康的重大疾病。2021年全球癌症会统计数据:全球新发癌症病例1929万例,其中中国新发癌症457万人,占全球23.7%。目前,大多数临床上抗肿瘤药物存在着选择性差,毒副作用大及易产生耐药性问题。因此,抗肿瘤药物的研究一直以来都是药物研发的热点之一。
线粒体是提供细胞能量代谢的细胞器,肿瘤细胞因其无限增殖分裂的特性需要消耗大量的能量和营养物质,故其线粒体的负膜电位是正常体细胞的10-100倍。且有数量多,外形短小,呈高度碎片化的特点。利用癌细胞线粒体其负电位强等特性,故一些亲脂阳离子药物对肿瘤细胞线粒体具有靶向性。
现代临床上使用的药物中,天然来源及以天然产物为先导化合物经过结构修饰和改造产生的药物超过三分之一。薯蓣皂苷元(diosgenin,DSG)是一种广泛分布于在薯蓣属植物中的,具有C27螺甾烷型的结构的甾体皂苷元,是合成各类甾体激素的重要中间体。目前研究表明其对11种肿瘤具有一定的抗肿瘤活性,具有药理作用广泛,其作用机制具有多靶点、多环节、多效应的特点。然而,薯蓣皂苷元作为潜在的抗肿瘤活性物质,同时也具生物利用度较低、细胞毒性大、适用范围相对较窄等缺点,因此需要更进一步地进行结构修饰和药理研究来提高其生物利用度及应用范围,所以如何设计改造使其抗癌活性成为了本研究迫切需要解决的问题。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题,本发明的目的在于提供一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物及其合成方法和应用,是将薯蓣皂苷元C3-位羟基预先保护,将薯蓣皂苷元的F环开环后,将C26位羟基通过两步反应转化为磷基,得到相对应的季磷盐类衍生物。本发明要解决的问题是寻找一种抗肿瘤活性好的含有TPP片段的薯蓣皂苷元衍生物,而提供含有TPP片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用。
为解决上述技术问题,本发明提供如下技术方案:
本发明提供了一种如下所示的薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物或其药学上可接受的盐,其结构式如下所示:
Figure BDA0003674981600000021
其中X=Cl、Br或I。
本发明还提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含上述衍生物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
在一个优选的实施方式中,所述药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂型。
更优选地,所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂或控释制剂。
本发明还提供了上述衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,所述制备方法包括下述步骤:
(1)薯蓣皂苷元I在吡啶存在的条件下与乙酸酐(Ac2O)反应,得到中间体Ⅱ;
(2)中间体Ⅱ在氰基硼氢化钠(NaBH3CN)存在的条件下与冰乙酸反应,得到中间体Ⅲ;
(3)中间体Ⅲ在N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下与3-X丙酸(其中X=Cl、Br或I)反应,得到中间体Ⅳ;
(4)中间体Ⅳ与三苯基膦(TPP)反应,得到薯蓣皂苷元季磷盐类衍生化合物Ⅴ;
其中,步骤(1)至(4)的反应路线如下所示:
Figure BDA0003674981600000022
在一个优选的实施方式中,步骤(3)中,所述3-X丙酸为3-氯丙酸、3-溴丙酸或3-碘丙酸。
在一个优选的实施方式中,步骤(1)-(3)中,溶剂为二氯甲烷(DCM);步骤(4)中,溶剂为乙腈(ACN)。
在一个优选的实施方式中,步骤(1)中,所述薯蓣皂苷元I、乙酸酐与吡啶的摩尔比为1:1-4:5-15,优选为1:2:10;步骤(2)中,所述中间体Ⅱ、冰乙酸与氰基硼氢化钠的摩尔比为1:5-15:0.1-0.3,优选为1:10:0.2;步骤(3)中,所述中间体Ⅲ、3-X丙酸、N,N'-二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:2-6:2-6:0.2-0.4,优选为1:3:3:0.3;步骤(4)中,所述中间体Ⅳ与三苯基膦的摩尔比为1:4-10,优选为1:4。
在一个优选的实施方式中,步骤(1)中,反应温度为18-25℃,反应时间为4-6h;步骤(2)中,反应温度为18-25℃,反应时间为6-9h;步骤(3)中,反应温度为25-40℃,反应时间为2-3h;步骤(1)中,反应温度为70-80℃,反应时间为2-4h。
本发明还提供了上述衍生物或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
在一个优选的实施方式中,所述肿瘤为实体瘤或血液系统癌症。
在一个更优选的实施方式中,所述肿瘤为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、肺癌、Wilms肿瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、膀胱癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌或甲状腺癌。
在一个最优选的实施方式中,所述肿瘤为:A549人肺癌细胞、HepG-2人肝癌细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞、HCT-8人结肠癌细胞或Hela人宫颈癌细胞,上述衍生物或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备对上述肿瘤抑制的药物中的的用途。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一赘述。
本发明相对于现有技术,具有以下有益效果:
本发明的薯蓣皂苷元拼合三苯基膦形成的薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物或其药学上可接受的盐是以薯蓣皂苷元为先导化合物,利用拼合原理,选择活性较好的亲脂阳离子三苯基膦,将其通过连接基团连接到改造开环后的薯蓣皂苷元分子结构的26-0H上,设计并合成了如上所示的新型薯蓣皂苷元拼合三苯基膦衍生物。
在人类癌细胞株和正常细胞株上进行的药效学实验表明,这些新型薯蓣皂苷元拼合三苯基膦生物针对多种人类肿瘤具有良好的细胞毒作用,且对正常人细胞株未表现出毒性。由此可见,本发明制备得到的新型薯蓣皂苷元拼合三苯基膦衍生物适于开发成新型抗肿瘤药物,具有非常高的潜在研究价值和临床应用前景。
具体实施方式
下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
本发明人长期致力于对薯蓣皂苷元衍生物的研宄和开发,通过大量筛选,意外地发现了通过将薯蓣皂苷元与三苯基膦进行拼合,能够制备得到一系列具有良好抗肿瘤活性和较低毒性的新型薯蓣皂苷元拼合三苯基膦衍生物。在此基础上完成了本发明。
为了便于更好地阅读本说明书,下面提供了说明书中使用的主要缩略词。
Figure BDA0003674981600000041
此外,如本文所使用的,术语“药学上可接受的载体”选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂或溶剂中的一种或多种。
本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等;所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等;所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等;所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等;所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等;所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
本发明治疗的肿瘤的非限制性实例包括但不限于:胆道癌(例如,胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如,乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌、三阴乳腺癌、HER2阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、男性乳腺癌、晚期转移性乳腺癌、孕激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌)、脑癌(例如,脑膜瘤;神经胶质瘤,例如星形细胞瘤、少突胶质瘤;髓母细胞瘤)、支气管癌、宫颈癌(例如,宫颈腺癌)、绒毛膜癌、结直肠癌(例如,结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)、上皮癌、子宫内膜癌(例如,子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如,食道腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(例如,眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、胆囊癌、胃癌(例如,胃腺癌)、胃肠道间质肿瘤(GIST)、多形胶质母细胞瘤、头颈癌(例如,头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如,口腔鳞状细胞癌(OSCC))、咽喉癌(例如,喉癌、咽癌、鼻咽咽、口咽癌))、肾癌(例如,肾母细胞瘤,又称Wilms肿瘤,肾细胞癌)、肝癌(例如,肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)、肺癌(例如,支气管癌、小细胞癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、神经内分泌癌(例如,胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌肿瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如,囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如,胰腺腺癌、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、阴茎癌(例如,阴茎和阴囊的佩吉特氏病)、前列腺癌(例如,前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌(例如,鳞状细胞癌(SCC)、角膜棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如,阑尾癌)、软组织肉瘤(例如,恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如,精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲状腺癌(例如,甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)、尿道癌、阴道癌和外阴癌(例如,外阴佩吉特氏病)。
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明,并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均为市售产品。
制备实施例
Figure BDA0003674981600000051
化合物2的合成:
将薯蓣皂苷元(30g,72.4mmol)和磁力搅拌珠放入干燥的500mL圆底烧瓶中,加入的DCM(210mL)和吡啶(56mL,724mmol)充分将其溶解,最后加入Ac2O(14.8g,144.9mmol),室温搅拌6小时反应停止。加入纯水(300mL)充分混匀后静置,提取有机层。用饱和NaHCO3和盐水洗涤组合有机层,然后用无水Na2SO4干燥,之后过滤除去固体。溶剂真空蒸发,原料用无水乙醇(240mL)回流纯化,得到白色粉末为化合物2(32.1g,97.0%),mp:194.8-195.6℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3,δ):5.37(d,J=4.9Hz,1H,H-6),4.60(m,1H,H-3),4.41(dd,J=14.8,7.2Hz,1H,H-16),3.47(dd,J=10.1,4.1Hz,1H,H-26),3.37(t,J=11.0Hz,1H,H-26),2.03(s,3H,Ac-CH3),1.03(s,3H,19-CH3),0.97(d,J=7.0Hz,3H,21-CH3),0.78(s,3H,18-CH3),0.78(d,J=5.6Hz,3H,27-CH3).
13C NMR(150MHz,CDCl3,δ):170.6(Ac-CO),139.7(C-5),122.4(C-6),109.3(C-22),80.8(C-16),73.9(C-3),66.9(C-26),62.1(C-17),56.4(C-14),49.9(C-9),41.6(C-20),40.3(C-12),39.7(C-13),38.1(C-4),37.0(C-1),36.7(C-10),32.0(C-7),31.9(C-15),31.4(C-8),30.3(C-23),29.4(C-25),27.2(C-2),22.7(C-24),21.4(Ac-CH3),20.8(C-11),19.3(C-19),17.1(C-27),16.3(C-18),14.5(C-21).
ESI-HRMS:m/z 457.3330[M+H]+(计算值:C29H44O4,457.3312).
化合物3的合成:
将有磁力搅拌珠的化合物2(20g,43.9mmol)充分溶于DCM(80mL)中,加入乙酸(26mL,439mmol)和NaBH3CN(5.53g,8.78mmol),室温反应8小时。用饱和的Na2CO3溶液(100mL)对混合物进行碱化。有机层用纯水和盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,然后过滤除去固体。抽真空蒸发溶剂,以石油醚和乙酸乙酯(20:1)为溶剂,硅胶柱层析法得到白色粉末为化合物3(16.3g,81.0%),mp:107.2-108.6℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3,δ):5.36(d,J=5.0Hz,1H,H-6),4.59(m,1H,H-3),4.30(m,1H,H-16),3.49(dd,J=10.6,6.0Hz,1H,H-26),3.43(dd,J=10.6,6.0Hz,1H,H-26),3.32(td,J=8.3,3.7Hz,1H,H-22),2.02(s,3H,Ac-CH3),1.03(s,3H,19-CH3),1.00(d,J=6.7Hz,3H,21-CH3),0.91(d,J=6.8Hz,3H,27-CH3),0.80(s,3H,18-CH3).
13C NMR(150MHz,CDCl3,δ):170.7(Ac-CO),139.8(C-5),122.5(C-6),90.5(C-22),83.3(C-16),74.0(C-3),68.2(C-26),65.2(C-17),57.0(C-14),50.1(C-9),40.8(C-12),39.5(C-13),38.2(C-4),38.1(C-20),37.1(C-1),36.8(C-10),35.9(C-25),32.4(C-7),32.1(C-15),31.7(C-8),30.6(C-24),30.3(C-23),27.9(C-2),21.6(Ac-CH3),20.8(C-11),19.5(C-19),19.1(C-21),16.8(C-27),16.6(C-18).
ESI-HRMS:m/z 459.3472[M+H]+(计算值:C29H47O4,459.3469).
化合物4的合成:
将化合物3(10g,21.8mmol)溶于DCM(300mL)中,依次加入DCC(13.5g,65.4mmol),DMAP(0.8g,6.54mmol),3-溴丙酸(10.0g,65.4mmol),40℃反应2h,薄层色谱(石油醚:乙酸乙醋的体积比=4:1)检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×I00mL)、饱和Na2CO3(3×I00mL)、纯水(3×I00mL)洗涤,有机层用无水Na2SO4干燥,减压浓缩后用乙醇重结晶得白色固体4(9.30g,71.8%),mp:99.2-103.9℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3,δ):5.36(d,J=5.0Hz,1H,H-6),4.59(m,1H,H-3),4.30(m,1H,H-16),4.27(m,2H,-CH2Br),3.68(dd,1H,J=10.8,6.0Hz,H-26α),3.57(dd,1H,J=10.8,7.2Hz,H-26β),3.26(td,1H,J=8.4,3.6Hz,H-22),3.05(m,2H,CO-CH2),2.03(s,3H,CO-CH3),1.03(s,3H,19-CH3),0.98(d,3H,J=6.6Hz,21-CH3),0.81(d,3H,J=7.2Hz,27-CH3),0.79(s,3H,18-CH3).
13C NMR(150MHz,CDCl3,δ):170.8(3-Ac-CO),170.6(22-CO)139.8(C-5),122.3(C-6),90.0(C-22),83.2(C-16),73.9(C-3),70.4(C-26),65.0(C-17),56.9(C-14),50.0(C-9),40.7(C-12),39.4(C-13),38.1(C-4),37.9(C-20),37.0(C-1),36.7(C-10),32.5(C-7),32.2(C-15),32.0(C-25),31.6(C-8),30.7(C-24),30.3(C-23),29.7(22-CO-CH2),27.7(C-2),27.3(P-CH2),21.4(Ac-CH3),20.6(C-11),19.3(C-19),18.9(C-21),16.7(C-27),16.5(C-18).
ESI-HRMS:m/z 594.2733[M+H]+(计算值:C32H49BrO5,594.2743).
目标化合物5的合成:
将化合物4(1.0g,1.68mmol)溶于ACN(15mL),加入TPP(1.76g,6.72mmol),80℃下搅拌3h至薄层色谱(二氯甲烷:甲醇的体积比=10:1)检测反应完全。将反应液减压浓缩,加入正己烷(60mL),25℃搅拌30min,抽滤,滤饼经硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇(v/v)=100:1)分离得目标化合物黄色胶状流体5(0.84g,58.3%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3,δ):7.87-7.68(m,15H,Ph-H),5.36(d,J=5.0Hz,1H,H-6),4.59(m,1H,H-3),4.30(m,1H,H-16),4.27(m,2H,-CH2P),3.68(dd,1H,J=10.8,6.0Hz,H-26α),3.57(dd,1H,J=10.8,7.2Hz,H-26β),3.26(td,1H,J=8.4,3.6Hz,H-22),3.05(m,2H,CO-CH2),2.03(s,3H,CO-CH3),2.00-0.88(steroidal scaffold),1.03(s,3H,19-CH3),0.98(d,3H,J=6.6Hz,21-CH3),0.81(d,3H,J=7.2Hz,27-CH3),0.79(s,3H,18-CH3).
13C NMR(150MHz,CDCl3,δ):170.8(3-Ac-CO),170.6(22-CO)139.8(C-5),135.1(d,Jc,p=3.0Hz,Ph-C,3C),133.8(d,Jc,p=10.0Hz,Ph-C,6C),130.4(d,Jc,p=13.0Hz,Ph-C,6C),122.3(C-6),117.5(d,Jc,p=86.0Hz,Ph-C,3C),90.0(C-22),83.2(C-16),73.9(C-3),70.4(C-26),65.0(C-17),56.9(C-14),50.0(C-9),40.7(C-12),39.4(C-13),38.1(C-4),37.9(C-20),37.0(C-1),36.7(C-10),32.5(C-7),32.2(C-15),32.0(C-25),31.6(C-8),30.7(C-24),30.3(C-23),29.7(22-CO-CH2),27.7(C-2),27.3(P-CH2),21.4(Ac-CH3),20.6(C-11),19.3(C-19),18.9(C-21),16.7(C-27),16.5(C-18).
ESI-HRMS:m/z 856.3648[M+H]+(计算值:C50H64BrO5P,856.3654).
药效学实施例(化合物5)
1.主要实验设备、实验试剂和实验材料
仪器超净工作台(中国Haier公司)
恒温培养箱(美国Nuaire公司)
酶联免疫检测仪(美国Molecular Devices公司)
倒置相差显微镜(日本OLYMPUS公司)
试剂细胞培养基RPMI-1640、DMEM(以色列BI公司)
胎牛血清(以色列BI公司)
PBS(武汉赛维尔生物科技有限公司)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)(美国Sigma公司)
DMSO(天津大茂公司)
细胞株:A549人肺癌细胞、HepG-2人肝癌细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞、HCT-8人结肠癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、GES-1人胃粘膜上皮细胞。
2.实验方法:细胞抑制活性实验方法
取对数生长期的肿瘤细胞,经胰酶消化后以5,000个/孔细胞密度接种于96孔培养板,置于37℃、5%CO2培养箱中培养,待贴壁稳定后,每孔对应加入不同工作浓度(分别为20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM)含药(化合物5或薯蓣皂苷元1)完全培养基200μL,对照组加等体积的空白培养基,每组设3个复孔。置于37℃、5%CO2培养箱中培养48h后加MTT 20μl/孔,继续培养4h,小心吸弃孔内上清液,每孔加入DMSO 100μl此来溶解甲瓒结晶,室温振荡使结晶充分溶解。用酶标仪检测490nm处吸光度值,实验重复3次。抑制率计算方法:
Figure BDA0003674981600000081
药敏孔相对OD值=药敏孔绝对OD值-空白对照孔绝对OD值
3.实验结果如表2所示,药理实验结果表明,本发明的薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物对多种肿瘤细胞株具有抗增殖活性和肿瘤细胞特异性,并且对正常细胞株GES-1在高达50μM的浓度下也未表现出毒性。
可见,本发明的薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物在肿瘤细胞和正常细胞之间具有较好的选择性,可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
表2:实施目标化合物5对5种人类癌细胞株和1种人类正常细胞的细胞毒活性的IC50值(μΜ)
Figure BDA0003674981600000082
显然,本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (8)

1.一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,其结构如下所示:
Figure FDA0003674981590000011
其中X=Cl、Br或I。
2.权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括下述步骤:
(1)薯蓣皂苷元I在吡啶存在的条件下与乙酸酐反应,得到中间体Ⅱ;
(2)中间体Ⅱ在氰基硼氢化钠存在的条件下与冰乙酸反应,得到中间体Ⅲ;
(3)中间体Ⅲ在N,N'-二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶存在的条件下与3-X丙酸反应,得到中间体Ⅳ;
(4)中间体Ⅳ与三苯基膦反应,得到薯蓣皂苷元季磷盐类衍生化合物Ⅴ;
其中,步骤(1)至(4)的反应路线如下所示:
Figure FDA0003674981590000012
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述薯蓣皂苷元I、乙酸酐与吡啶的摩尔比为1:1-4:5-15;溶剂为二氯甲烷;所述反应温度为18-25℃,反应时间为4-6h;
步骤(2)中,所述中间体Ⅱ、冰乙酸与氰基硼氢化钠的摩尔比为1:5-15:0.1-0.3;溶剂为二氯甲烷;溶剂为二氯甲烷;所述反应温度为18-25℃,反应时间为6-9h;
步骤(3)中,所述中间体Ⅲ、3-X丙酸、N,N'-二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:2-6:2-6:0.2-0.4;溶剂为二氯甲烷;所述反应温度为25-40℃,反应时间为2-3h;
步骤(4)中,所述中间体Ⅳ与三苯基膦的摩尔比为1:4-10;溶剂为乙腈;所述反应温度为70-80℃,反应时间为2-4h。
4.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
5.权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐、或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于:所述肿瘤为实体瘤或血液系统癌症。
7.根据权利要求5或6所述的用途,其特征在于:所述肿瘤为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、肺癌、WiIms肿瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、膀胱癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌或甲状腺癌。
8.根据权利要求1或7所述的用途,其特征在于:所述肿瘤为A549人肺癌细胞、HepG-2人肝癌细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞、HCT-8人结肠癌细胞或Hela人宫颈癌细胞。
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