CN114933984A - 一种促进体内塑化剂及重金属排出的益生菌益生元复合组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种促进体内塑化剂及重金属排出的益生菌益生元复合组合物及其制备方法，该复合组合物包括益生菌和益生元；所述益生菌包括：植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和两双歧杆菌；所述益生元包括：菊粉、水苏糖和低聚果糖。该复合组合物能够显著降低血清中DEHP和MEHP、DBP和MBP含量，以及脑中铅以及血清中镉的含量，并促进塑化剂和重金属的排出，从而可以预防和缓解因塑化剂和重金属造成的机体损伤。且该复合组合物安全性强，具有极好的应用价值。

Description

一种促进体内塑化剂及重金属排出的益生菌益生元复合组合 物及其制备方法
技术领域
本发明属于功能性组合物领域，具体涉及一种促进体内塑化剂及重金属排出的益生菌益生元复合组合物及其制备方法。
背景技术
邻苯二甲酸(2-乙基)己酯(DEHP)以及邻苯二甲酸二丁酯(DBP)作为塑化剂，通常被添加在聚乙烯化合物产品(PVC)中以增加塑料的柔韧性和可塑性。此外，其也被用于生产一些非PVC产品，如洗涤剂、工业溶剂、涂料、润滑剂或润滑油等。塑化剂在聚合物中不是以化合物形式而是以氢键或范德华力与其他分子结合，所以极易逸出，从而迁移到环境中甚至人体中，对动植物和人体健康产生危害。
DEHP以及DBP可通过多种途径污染人体，主要包括饮食摄入、空气接触、皮肤吸收及静脉注射等。其中，食品摄入是正常人群暴露塑化剂的最主要途径。塑化剂具有较高的脂溶性(极低的极性)，当塑料制品接触到食品中的油脂时(尤其是冰淇淋、奶酪、黄油等富含脂肪类的食物)，塑料中的DEHP以及DBP便会迁移入食品中。DEHP以及DBP通常会引起人体生殖毒性、胚胎毒性、刚脏毒性、神经毒性以及糖代谢紊乱。目前主要通过服用维生素C、维生素E、葡萄籽精华、黄酮类等具有抗氧化作用的生物活性物质来预防和缓解DEHP和DBP对人体的损害。然而，通过补充这些活性物质来缓解DEHP以及DBP的毒性作用需要较大的剂量，而且过量摄取这类活性物质也会引起机体产生副作用，因此，寻找一种新型、安全的预防和治疗方法显得格外必要。
铅(Pb)是一种广泛分布在环境和食物链中的污染物。铅及其化合物一旦积累在人体中，就会引起氧化应激并破坏必需金属的代谢，进而导致对神经的急性或慢性毒性作用，导致血尿或肝病，破坏泌尿系统和心血管系统。铅中毒会诱发一系列的临床症状，包括精神错觉、贫血、肾小管萎缩甚至死亡。近年来，工业发展导致的铅中毒病例增加，重金属污染最严重的地区的儿童的血铅水平可达到7.06mg/dL。针对铅中毒的最常见治疗策略是通过使用诸如乙二胺四乙酸(EDTA)和二巯基琥珀酸(DMSA)的螯合剂来促进金属的排泄。然而，这些螯合剂均具有一定的副作用，并且不适合大剂量和长期治疗。
镉(Cadmium,Cd)是一种对人体健康极其有害的重金属，被广泛应用于电池、电镀、颜料、合金等的制造环节。镉并非生命活动所必需的元素，且该金属为已知的最易在体内蓄积的毒物之一，在人体肾脏、肝脏等组织中的半衰期达到10-30年。针对镉在机体内的蓄积和毒性损伤，最传统及最直接的疗法为通过口服或静脉注射螯合剂以达到排镉目的。但如上所述，螯合剂药物往往具有一定的毒副作用，其安全性和有效性都存在缺陷；如被报道具有排镉效果的二巯基丁二酸会导致消化系统功能紊乱，并造成头痛、四肢酸痛、药疹等症状。
益生菌有多种生理功能，主要包括：促进肠道内膳食化合物的代谢，帮助营养物质的吸收；调节肠道菌群，改善腹泻；缓解过敏反应症状，如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹；提高机体免疫力，降低感染炎症性肠病、肠易激综合症等疾病的风险。除此以外，益生菌可能还具有降低血液胆固醇、促进维生素合成、抗菌、抗癌等功能。
益生元通常指一些不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，它可以与益生菌协同作用，从而改善宿主健康的有机物质。
目前，并未有相关技术中公开过可以同时排除人体中积累的塑化剂及重金属，以降低两者对人体的毒害的相关内容，因此，开发出一种能够实现该功效的产品对于提高人体健康水平，减低塑化剂及重金属对人体的危害性具有极为重要的意义。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种促进体内塑化剂及重金属排出的益生菌益生元复合组合物及其制备方法，该复合组合物可以作为预防和缓解因塑化剂或重金属造成的机体损伤的有效手段，且不具任何毒副作用，安全性强。且基于益生菌益生元的协同作用，实现了对体内塑化剂或重金属的快速排出，避免了毒害物质在体内的积累。
本发明的第一个方面，提供一株两双歧杆菌，其特征在于，所述两双歧杆菌为两双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)CCFM1258，分类学命名为Bifidobacterium bifidum，于2022年4月6日保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号为：GDMCC No:62356。保藏地址为：广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
两双歧杆菌CCFM1258的特征为：杆状，革兰氏阳性菌，最适宜生长温度为37℃，、专性厌氧菌，适宜pH约为6.5。
该菌株是从江苏无锡的10个月婴儿粪便中分离得到的，仅测序鉴定为两双歧杆菌。
两双歧杆菌属于双歧杆菌属，是一种重要的肠道有益微生物。这种细菌主要定殖于人体或动物消化道及口腔中，对人体健康具有生物屏障、营养作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用改善胃肠道功能、抗衰老等多种功效。
本发明的第二个方面，提供一种复合组合物。
根据本发明的二个方面，在本发明的一些实施方式中，所述复合组合物包括益生菌和益生元，所述益生菌包括：植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和两双歧杆菌；所述益生元包括：菊粉、水苏糖和低聚果糖。
植物乳杆菌是乳酸菌的一种，主要功效为调节人体肠道菌群。植物乳杆菌在人体内不仅可以起到调理肠胃的作用，而且还可以起到提高身体免疫力的作用。此外植物乳杆菌还可以减少血细胞胆固醇水平，因此具有降低心脑血管疾病发病率的作用。将研究证明，植物乳杆菌具有较高的安全性，不具有毒副作用。
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)是几乎天然存在于所有脊椎动物和哺乳动物肠道内的乳酸菌。罗伊氏乳杆菌对肠黏膜具有很强的黏附能力，可改善肠道菌群分布，拮抗有害菌定植，避免罹患肠道疾病。而且罗伊氏乳杆菌的代谢物具有一定的抑菌性，因此能在一定程度上改善人体机能，提高免疫力从而促进人体健康。
菊粉是植物中储备性多糖，具有控制血脂、降低血糖、促进矿物质的吸收、调节肠道微生物菌群、改善肠道健康、防止便秘等多种功效。而且，菊粉能够快速增进肠道内双歧杆菌数量，从而达到较好的协同增效作用。
水苏糖(Stachyose)是蔗糖的葡萄糖基一侧以1,6-糖苷键结合2个α-半乳糖而形成的糖类。水苏糖能够吸附胃肠道有毒物质及病原菌，提高机体抗病力，增强免疫能力，且水苏糖不被消化酶水解，代谢不依赖胰岛素，因此也能防止糖尿病等相关疾病的发生。水苏糖还能促进人体对钙、镁的吸收，并对人体胃肠道内的双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌群有着极明显的增殖作用，迅速改善人体消化道内环境，实现双歧杆菌、乳酸杆菌的快速扩繁。
低聚果糖又称寡果糖或蔗糖三糖族低聚糖。低聚果糖热值低，防龋齿，并能促进双歧杆菌增殖，降血糖，改善血清脂质，促进微量元素吸收，具有极为优异的保健功能。而且，低聚果糖作为优良的难消化性水溶性膳食纤维，可以双向调节人体微生态平衡，属典型的超强双歧因子，对于人体胃肠道内的有益菌群定殖具有极为优异的促进作用。
根据本发明的一个方面，在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述益生菌包括：30～60份植物乳杆菌、5-30份罗伊氏乳杆菌和14-40份两双歧杆菌。
在本发明的一些优选实施方式中，以重量份计，所述益生菌包括：40～50份植物乳杆菌、15-30份罗伊氏乳杆菌和24-30份两双歧杆菌。
根据本发明的一个方面，在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述益生元包括：45-70份菊粉、25-30份水苏糖和25-30份低聚果糖。
在本发明的一些优选实施方式中，以重量份计，所述益生元包括：55-60份菊粉、15-20份水苏糖和15-20份低聚果糖。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述植物乳杆菌包括植物乳杆菌CCFM1019和植物乳杆菌CCFM259中的至少一种。在本发明的一些实施例中，所述植物乳杆菌为植物乳杆菌CCFM1019和植物乳杆菌CCFM259的组合。
当然，本领域技术人员也可以根据实际使用需求，合理选择其他具有相同功能性的植物乳杆菌以替换植物乳杆菌CCFM1019和植物乳杆菌CCFM259，实现同样的技术效果。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述罗伊氏乳杆菌包括罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)CCFM8631。
当然，本领域技术人员也可以根据实际使用需求，合理选择其他具有相同功能性的罗伊氏乳杆菌替换罗伊氏乳杆菌CCFM8631，实现同样的技术效果。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述两双歧杆菌包括两双歧杆菌CCFM1258(Bifidobacterium bifidum CCFM1258)。
当然，本领域技术人员也可以根据实际使用需求，合理选择其他具有相同功能性的两双歧杆菌替换两双歧杆菌CCFM1258，实现同样的技术效果。
在本发明的一些优选实施方式中，所述复合组合物包括：20-25份植物乳杆菌CCFM1019、20-25份植物乳杆菌CCFM259、15-30份罗伊氏乳杆菌、24-30份两双歧杆菌、55-60份菊粉、15-20份水苏糖和15-20份低聚果糖。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述复合组合物包括：20-25份植物乳杆菌CCFM1019、20-25份植物乳杆菌CCFM259、15-30份罗伊氏乳杆菌CCFM8631、24-30份两双歧杆菌CCFM1258、55-60份菊粉、15-20份水苏糖和15-20份低聚果糖。
在本发明的一些优选实施方式中，所述复合组合物中益生菌的菌体总密度大于等于1.0×107CFU/mL。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述复合组合物中益生菌的菌体总密度为1.0×107CFU/mL～1×109CFU/mL。在本发明的一些实施例中，所述复合组合物中益生菌的菌体总密度为1.0×107CFU/mL～1×108CFU/mL。
根据本发明的一个方面，在本发明的一些实施方式中，所述复合组合物中还含有溶剂，所述溶剂包括但不限于PBS和水。
发明人发现，本发明中的复合组合物在动物试验中，能够显著降低血清中DEHP和MEHP、DBP和MBP含量(DEHP和MEHP对比模型组分别降低55.1％和53.8％，DBP和MBP对比模型组分别降低23.5％和28.6％)，并能同时提高DEHP和MEHP、DBP和MBP在粪便中的含量(DEHP和MEHP对比模型组分别提高67.5％和137.5％，DBP和MBP对比模型组组分别提高33.5％和38.7％)，说明本发明中的复合组合物能够有效促进塑化剂及其体内代谢产物的排出。
发明人还发现，本发明中的复合组合物在动物试验中，可显著降低脑中铅以及血清中镉的含量(铅比模型组中降低了16.7％，镉比模型组中降低了42.8％)，同时促进了铅和镉在粪便中的排出(铅和镉对比模型组分别提高65.3％和69.9％)。
因此，可以发现本发明中的复合组合物可以作为同时预防和缓解因塑化剂和重金属造成的机体损伤的有效手段，且根据毒理试验结果，可以有效认定其不具有任何毒副作用，具有极高的应用前景。
本发明的第三个方面，提供本发明第一个方面所述的复合组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照本发明第二个方面所述的比例混合益生菌，干燥，制得益生菌冻干粉；按照本发明第二个方面所述的比例混合益生元，干燥并控制水分活度小于0.1，得到益生元干粉；
(2)混合益生菌冻干粉和益生元干粉，使其均匀度达到99.9％～100％，即得复合组合物。
根据本发明的三个方面，在本发明的一些实施方式中，具体为：
(1)益生菌与益生元的处理：
a.益生菌的处理：将实施例1中的益生菌分别在MRS培养基中37℃发酵18h，得到菌株培养液，8000r/min离心收集湿菌体，-20℃预冻24h，然后采用冷冻干燥机进行冷冻干燥，得到植物乳杆菌CCFM1019、植物乳杆菌CCFM259、罗伊氏乳杆菌CCFM8631和两双歧杆菌的冻干粉，后密封于4℃保藏。
b.取菊粉、水苏糖和低聚果糖进行干燥杀菌，干燥温度为105-110℃，干燥时间为80-100s，干燥后水分活度达到0.1以下，得到菊粉、水苏糖和低聚果糖干粉。
(2)复合组合物的制备：
采用三维混料机将步骤(1)中制得的植物乳杆菌CCFM1019、植物乳杆菌CCFM259、罗伊氏乳杆菌CCFM8631和两双歧杆菌的冻干粉，和菊粉、水苏糖和低聚果糖干粉按照上述重量份进行搅拌混合，主轴转速为15-30r/min，混合环境湿度小于15％，混合后使其均匀度达到99.9％～100％，即得益生菌益生元复合组合物，密封于0℃～4℃下保存。
其中，益生菌与益生元的处理不分先后顺序，本领域技术人员可以根据实际情况进行顺序调整，顺序的调整不影响该制备方法制备得到的产品的使用效果。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述两双歧杆菌包括两双歧杆菌CCFM1258。
当然，本领域技术人员也可以根据实际使用需求，合理选择其他具有相同功能性的两双歧杆菌替换两双歧杆菌CCFM1258，实现同样的技术效果。
本发明的第四个方面，提供一种具有促进体内塑化剂及重金属排出功能的产品。
根据本发明的四个方面，在本发明的一些实施方式中，所述产品中含有本发明第一个方面所述的复合组合物和辅料。
根据本发明的四个方面，在本发明的一些实施方式中，所述产品包括食品和药品。
在本发明的一些优选实施方式中，所述辅料根据产品的具体类型，包括食品辅料和药学上可接受的辅料。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述食品辅料包括本领域常规的食品添加剂，如酸度调节剂、抗结剂、消泡剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、着色剂、护色剂、酶制剂、增味剂、营养强化剂、防腐剂、甜味剂、增稠剂、香料等。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
本发明中的产品具有促进体内塑化剂及重金属排出功能，从而预防和缓解因塑化剂和重金属造成的机体损伤，且根据毒理试验结果，可以有效认定其不具有任何毒副作用，具有极高的应用前景。
本发明的第五个方面，提供本发明第一个方面所述的复合组合物在制备促进体内塑化剂排出和/或促进体内重金属排出的产品中的应用。
本发明中的复合组合物可以单独或同时实现促进体内塑化剂排出以及促进体内重金属排出功能，从而预防和缓解因塑化剂和重金属造成的机体损伤，且根据毒理试验结果，可以有效认定其不具有任何毒副作用，具有极高的应用前景。
根据本发明的五个方面，在本发明的一些实施方式中，所述产品包括食品和药品。
在本发明的一些优选实施方式中，所述产品中还含有辅料。
在本发明的一些优选实施方式中，所述辅料根据产品的具体类型，包括食品辅料和药学上可接受的辅料。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述食品辅料包括本领域常规的食品添加剂，如酸度调节剂、抗结剂、消泡剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、着色剂、护色剂、酶制剂、增味剂、营养强化剂、防腐剂、甜味剂、增稠剂、香料等。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
在本发明的一些优选实施方式中，所述塑化剂包括DEHP或代谢产物(如MEHP)、DBP或代谢产物(如MBP)中的至少一种。
发明人发现，本发明中的复合组合物在动物试验中，能够显著降低血清中DEHP和MEHP、DBP和MBP含量(DEHP和MEHP对比模型组分别降低55.1％和53.8％，DBP和MBP对比模型组分别降低23.5％和28.6％)，并能同时提高DEHP和MEHP、DBP和MBP在粪便中的含量(DEHP和MEHP对比模型组分别提高67.5％和137.5％，DBP和MBP对比模型组组分别提高33.5％和38.7％)，说明本发明中的复合组合物能够有效促进塑化剂及其体内代谢产物的排出。
在本发明的一些优选实施方式中，所述重金属包括铅和镉中的至少一种。
发明人发现，本发明中的复合组合物在动物试验中，可显著降低脑中铅以及血清中镉的含量(铅比模型组中降低了16.7％，镉比模型组中降低了42.8％)，同时促进了铅和镉在粪便中的排出(铅和镉对比模型组分别提高65.3％和69.9％)。
目前，并未有能够单独或同时实现有效排出体内DBP方面的现有技术，尤其是本发明中的复合组合物在实现这一功能的同时也发现具有显著的重金属促排效果，而且仅动物试验验证其对于塑化剂及重金属毒性损伤的脏器修复也具有极好的促进效果。
本发明的有益效果是：
1.本发明中的复合组合物能够显著降低血清中DEHP和MEHP、DBP和MBP含量(DEHP和MEHP对比模型组分别降低55.1％和53.8％，DBP和MBP对比模型组分别降低23.5％和28.6％)，并能同时提高DEHP和MEHP、DBP和MBP在粪便中的含量(DEHP和MEHP对比模型组分别提高67.5％和137.5％，DBP和MBP对比模型组组分别提高33.5％和38.7％)。
2.本发明中的复合组合物可显著降低脑中铅以及血清中镉的含量(铅比模型组中降低了16.7％，镉比模型组中降低了42.8％)，同时促进了铅和镉在粪便中的排出(铅和镉对比模型组分别提高65.3％和69.9％)。
3.本发明中的复合组合物构成简单，益生菌和益生元之间具有较强的协同增效作用，而且制备方法简易，无需复杂设备，可以实现大规模量产，具有极好的实用性和保健价值。
附图说明
图1是本发明实施例中的复合组合物对大鼠血清和粪便中DEHP及MEHP、DBP及MBP含量的影响；
图2是本发明实施例中的复合组合物对DEHP、DBP各自暴露模型大鼠血清中睾酮水平的改善情况；
图3是本发明实施例中的复合组合物对DEHP、DBP各自暴露模型大鼠睾丸中丙二醛(MDA)含量的影响；
图4是本发明实施例中的复合组合物对DEHP、DBP各自暴露模型大鼠睾丸部位组织损伤的改善情况；其中，A：DEHP空白组，B：DEHP模型组，C：DEHP复合组合物干预组；D：DBP空白组，E：DBP模型组，F：DBP复合组合物干预组；
图5是本发明实施例中的复合组合物对DDEHP、DBP各自暴露模型大鼠血清中ALP，AST和ALT含量的影响；
图6是本发明实施例中的复合组合物对小鼠脑和粪便中铅含量及肾脏中GPX含量的影响；
图7是本发明实施例中的复合组合物对铅暴露模型小鼠肾脏部位组织损伤的改善情况；其中，A：铅暴露空白组，B：铅暴露模型组，C：铅暴露复合组合物干预组；
图8是本发明实施例中的复合组合物对小鼠血清和粪便中镉含量及肾脏中MDA含量的影响；
图9是本发明实施例中的复合组合物对镉暴露模型小鼠肾脏部位组织损伤的改善情况；A：镉暴露空白组，B：镉暴露模型组，C：镉暴露复合组合物干预组。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案及其技术效果更加清晰，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明。
所使用的实验材料和试剂，若无特别说明，均为常规可从商业途径所获得的耗材和试剂。
实验材料
在下述实施例中，所用菌株的具体信息为：
Figure BDA0003619430390000081
其中，在本发明实施例中的两双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)CCFM1258，其分类学命名为Bifidobacterium bifidum，保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏号：GDMCC No.62356。Bifidobacterium bifidum CCFM1258的特征为：杆状，革兰氏阳性菌，最适宜生长温度为37℃，专性厌氧菌，适宜pH约为6.5。
实施例1
一种益生菌益生元复合组合物，该益生菌益生元复合组合物包括益生菌和益生元。
以重量份计，益生菌为：植物乳杆菌CCFM1019 22份、植物乳杆菌CCFM259 22份、罗伊氏乳杆菌CCFM8631 17份和两双歧杆菌CCFM1258 26份。
以重量份计，益生元为：菊粉58份，水苏糖17份，低聚果糖17份。
该复合组合物的制备方法为：
(1)益生菌与益生元的处理：
a.益生菌的处理：将实施例1中的益生菌分别在MRS培养基中37℃发酵18h，得到菌株培养液，8000r/min离心收集湿菌体，-20℃预冻24h，然后采用冷冻干燥机进行冷冻干燥，得到植物乳杆菌CCFM1019、植物乳杆菌CCFM259、罗伊氏乳杆菌CCFM8631和两双歧杆菌CCFM1258的冻干粉，后密封于4℃保藏。
b.取菊粉、水苏糖和低聚果糖进行干燥杀菌，干燥温度为105-110℃，干燥时间为80-100s，干燥后水分活度达到0.1以下，得到菊粉、水苏糖和低聚果糖干粉。
(2)复合组合物的制备：
采用三维混料机将步骤(1)中制得的植物乳杆菌CCFM1019、植物乳杆菌CCFM259、罗伊氏乳杆菌CCFM8631和两双歧杆菌CCFM1258的冻干粉，和菊粉、水苏糖和低聚果糖干粉按照上述重量份进行搅拌混合，主轴转速为15-30r/min，混合环境湿度小于15％，混合后使其均匀度达到99.9％～100％，即得益生菌益生元复合组合物，密封于0℃～4℃下保存。
实施例2
一种益生菌益生元复合组合物，其制备方法同实施例1，区别在于，以重量份计，益生菌为：植物乳杆菌CCFM1019 20份、植物乳杆菌CCFM259 20份、罗伊氏乳杆菌CCFM863115份和两双歧杆菌CCFM1258 24份。
以重量份计，益生元为：菊粉55份，水苏糖15份，低聚果糖15份。
实施例3
一种益生菌益生元复合组合物，其制备方法同实施例1，区别在于，以重量份计，益生菌为：植物乳杆菌CCFM1019 25份、植物乳杆菌CCFM259 25份、罗伊氏乳杆菌CCFM863120份和两双歧杆菌CCFM1258 30份。
以重量份计，益生元为：菊粉60份，水苏糖20份，低聚果糖20份。
试验例1复合组合物的毒性试验
在下述实施例中，均使用SD大鼠作为试验对象，所用SD大鼠购自苏州斯莱克公司.，试验条件按照本领域常规饲育环境进行。
将上述实施例1～3中的益生菌益生元复合组合物重悬于PBS溶液中，使复合物溶液中的菌体总密度为1.0×108CFU/mL。
取体重100g左右的健康雄性SD大鼠10只，使用上述复合物溶液每天灌胃1mL，持续1周，记录死亡和体重情况。
试验结果如表1所示。
表1大鼠体重的变化及死亡情况
Figure BDA0003619430390000101
其中“-”表示大鼠无死亡。
上述结果表明，即使喂食浓度为1.0×108CFU/mL的上述实施例制备得到的复合组合物也不会对大鼠造成明显影响，体重无显著变化，也无死亡现象产生。大鼠外观无明显病理症状。
试验例2复合组合物对DEHP及DBP各自暴露大鼠中血清和粪便中DEHP及邻苯二甲酸单乙基己基酯(MEHP)、DBP及邻苯二甲酸单丁酯(MBP)含量的影响
(1)复合组合物对DEHP的清除效果：
取体重100g左右的健康雄性SD大鼠18只，随机分为3组：空白对照组、DEHP暴露模型组、复合组合物干预组(给药组)，每组含大鼠6只。
造模方法：自由饮水造模。
在试验开始1-14天，各组给予0.5％蔗糖脂肪酸酯水溶液，给药组灌胃1mL/只/天的实施例1中的复合组合物溶液(溶液中的复合菌浓度为1×108CFU/mL，含有0.9％(v/v)的生理盐水作为稀释液)。正常组及模型组，给予等量0.9％生理盐水作为对照。
15-42天，模型组与给药组给予DEHP(将DEHP(按照3000mg/kgBW/天的量)溶于0.5％蔗糖脂肪酸酯水溶液)，每周测量大鼠的体重和饮水量，以此调节0.5％蔗糖脂肪酸酯水溶液中DEHP的浓度，保证其浓度稳定在3000mg/kgBW/天。空白组给予0.5％蔗糖脂肪酸酯水溶液作为对照。给药方式采用灌胃给药，1mL/只/天。给药组继续灌胃1mL/只/天的实施例1中的复合组合物溶液(溶液中的复合菌浓度为1×108CFU/mL，含有0.9％(v/v)的生理盐水作为稀释液)。正常组及模型组，继续给予等量0.9％生理盐水作为对照。
第43天，收集粪便并将动物安乐处死，收集睾丸和血清，测定血清和粪便中DEHP和MEHP含量，具体方法为：(1)粪便：冷冻干燥后，称量50mg粪便加入0.5mL乙腈后，于组织破碎仪中破碎粪便，然后以10000×g转速，离心5min，取上清，过膜上机。(2)血清：0.5mL甲醇、100μL 50％磷酸水溶液、0.5mL乙烷-乙醚混合液(1:1v/v)与100μL血清振荡混匀，以10000×g转速，离心10min，至有机相与水相完全分离，收集有机层，氮气吹干，200μL流动相复溶，过膜上机。上机采用Waters EYNAPT MS系统的UPLC-MS测定上机液中的DEHP或MEHP的含量，C18柱(2.1×100mm，1.7μm，Waters Co.)，柱温35℃，进样量为1μL。质谱条件：电离源为ESI源；MRM检测(DEHP：MS+；MEHP：MS-)；Capillary(毛细管)：3.0KV；Conc(椎体)：40.00V；Desolvation(去溶剂化)温度：400℃；Source Temperature(放射源温度)：120℃；Desolvation Gas Flow：700L/h；Conc GasFlow：50L/h。质荷比扫描范围：100-2000；扫面时间1s，间隔0.061s；气体流速为0.1mL/min。结果用MassLynxV4.1(Waters公司)分析；其中，DEHP和MEHP的最低检测限分别为0.05和0.1mg/L。
结果如图1所示。
其中，图1中，*表示与对照组中的DEHP含量相比具有显著性：*P＜0.05，**P＜0.01，***P<0.005，****P<0.001。#表示与对照组中的MEHP含量相比具有显著性：#P＜0.05，##P＜0.01，###P<0.005，####P<0.001。
(2)复合组合物对DBP的清除效果：
取体重100g左右的健康雄性SD大鼠18只，随机分为3组：空白对照组、DBP暴露模型组、复合组合物干预组(给药组)，每组含大鼠6只。
造模方法：灌胃造模。在试验开始1-14天，正常组及模型组，给予等量0.9％生理盐水作为对照，给药组灌胃1mL/只/天的实施例1中的复合组合物溶液(溶液中的复合菌浓度为1×108CFU/mL，含有0.9％(v/v)的生理盐水作为稀释液)。
15-42天，模型组与给药组灌胃给予DBP(将DBP(按照500mg/kgBW/天的量)溶于玉米油中)，空白组则仅灌胃给予玉米油作为对照。给药方式采用灌胃给药，1mL/只/天，给药时间为DBP灌胃后2小时。给药组继续灌胃1mL/只/天的实施例1中的复合组合物溶液(溶液中的复合菌浓度为1×108CFU/mL，含有0.9％(v/v)的生理盐水作为稀释液)。正常组及模型组，继续给予等量0.9％生理盐水作为对照。
第43天，收集粪便并将动物安乐处死，收集睾丸和血清，测定血清和粪便中DBP和MBP含量，具体方法为：(1)粪便：冷冻干燥后，称量50mg粪便加入0.5mL乙腈后，于组织破碎仪中破碎粪便，然后以10000×g转速，离心5min，取上清，过膜上机。(2)血清：0.5mL甲醇、100μL 50％磷酸水溶液、0.5mL乙烷-乙醚混合液(1:1v/v)与100μL血清振荡混匀，以10000×g转速，离心10min，至有机相与水相完全分离，收集有机层，氮气吹干，200μL流动相复溶，过膜上机。上机采用Waters EYNAPT MS系统的UPLC-MS测定上机液中的DBP和MBP的含量，C18柱(2.1×100mm，1.7μm，Waters Co.)，柱温35℃，进样量为1μL。质谱条件：电离源为ESI源；MRM检测(DEHP：MS+；MEHP：MS-)；Capillary(毛细管)：3.0KV；Conc(椎体)：40.00V；Desolvation(去溶剂化)温度：400℃；Source Temperature(放射源温度)：120℃；Desolvation Gas Flow：700L/h；Conc GasFlow：50L/h。质荷比扫描范围：100-2000；扫面时间1s，间隔0.061s；气体流速为0.1mL/min。结果用MassLynxV4.1(Waters公司)分析；在这项研究中，DEHP和MEHP的最低检测限分别为0.05和0.1mg/L。
结果同图1。
其中，图1中，*表示与对照组中的DBP含量相比具有显著性：*P＜0.05，**P＜0.01，***P<0.005，****P<0.001。#表示与对照组中的MBP含量相比具有显著性：#P＜0.05，##P＜0.01，###P<0.005，####P<0.001。
上述(1)和(2)中的实验结果表明，给药上述实施例1中的复合组合物干预后，可显著降低大鼠血清中DEHP和MEHP、DBP和MBP含量(DEHP和MEHP对比模型组分别降低55.1％和53.8％，DBP和MBP对比模型组分别降低23.5％和28.6％)，同时提高DEHP和MEHP、DBP和MBP在粪便中的含量(DEHP和MEHP对比模型组分别提高67.5％和137.5％，DBP和MBP对比模型组组分别提高33.5％和38.7％)。由此可见，上述复合组合物可有效促进DEHP及代谢产物MEHP、DBP及代谢产物MBP从机体中的排出。
试验例3复合组合物对DEHP及DBP各自暴露大鼠中生殖毒性的缓解作用
取上述试验例2中的大鼠血清，使用大鼠睾酮(T)ELISA试剂盒(购自南京森贝伽公司)，根据说明书中的操作测定血清中睾酮含量。
结果如图2所示。其中，*表示与对照组中相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
取上述试验例2中的大鼠睾丸组织，按1：9(m/m)比例加入生理盐水，于组织匀浆仪中破碎，得到10％的睾丸组织匀浆液，使用丙二醛测定试剂盒(购自南京建成公司)，测定匀浆液中丙二醛(malonaldehyde，MDA)水平。
结果如图3所示。其中，*表示与对照组相比具有显著性，#表示与模型组相比具有显著性；*P＜0.05，#P＜0.05。
同时，取睾丸组织进行石蜡切片并进行常规H&E染色。睾丸组织的石蜡切片及H&E染色操作参考本领域常规技术手册进行。
染色结果如图4所示。
从本试验例结果中可以发现，通过对DEHP及DBP各自暴露模型组及复合组合物给药处理后对两种塑化剂干预组血清中睾酮含量、睾丸中MDA水平及睾丸病变指标的比较，发现上述实施例中的复合组合物能够缓解由DEHP及DBP摄入导致的大鼠血清中睾酮含量的异常，降低睾丸组织中MDA的含量，缓解睾丸组织损伤，对DEHP及DBP摄入造成的生殖损伤起到了显著的缓解作用。
试验例4复合组合物对DEHP及DBP各自暴露大鼠血清中肝脏损伤指标的改善
取上述试验例2中的大鼠血清进行血液生化指标检测(谷丙转氨酶ALT，谷草转氨酶AST和碱性磷酸酶ALP)。
其中，谷丙转氨酶ALT，谷草转氨酶AST和碱性磷酸酶ALP分别采用相应试剂盒进行检测(购自南京森贝伽公司)。
结果如图5所示。
可以发现，通过DEHP、DBP模型组与各自的复合组合物对两种塑化剂干预后的血清学指标进行比较，发现上述实施例中的复合组合物能够有效缓解因DEHP或DBP摄入导致的AST、ALT和ALP指标异常，从而说明其能够有效避免或缓解因DEHP或DBP摄入导致的肝脏损伤。
试验例5复合组合物对铅暴露小鼠中脑和粪便中铅含量的影响及对肾脏的保护
在本试验例中，实验小鼠采用C57BL/6小鼠，购自苏州斯莱克公司。
具体试验方法为：
取体重25g左右的健康雄性C57BL/6小鼠30只，随机分为3组：空白对照组、铅暴露模型组、复合组合物干预组(给药组)，每组含小鼠10只。
造模方法：自由饮水造模。
试验开始1～6周内，模型组与给药组均给予等量铅水，铅水的配方为：将醋酸铅(CH3COO)2Pb·3H2O溶于饮用水中，使溶液中的铅离子浓度为1g/L。空白组给予等量去离子饮用水作为对照。给药方式采用灌胃给药，0.3mL/只/天。给药组灌胃0.3mL/只/天的实施例1中的复合组合物溶液(溶液中的复合菌浓度为1×107CFU/mL，含有0.9％(v/v)的生理盐水作为稀释液)。正常组及模型组，给予等量0.9％生理盐水作为对照。
在第6周时，收集了小鼠的粪便并将动物安乐处死，收集脑和肾脏组织，采用谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)试剂盒(购自南京建成公司)，测定脑和粪便中铅含量以及肾脏中GPX含量，结果如图6所示。其中，*表示与对照组中相比具有显著性：*P＜0.05，**P＜0.01，***P<0.005，****P<0.001。
取肾脏组织进行石蜡切片并进行常规H&E染色。石蜡切片及H&E染色操作参考本领域常规技术手册进行。染色结果如图7所示。
从本试验例结果中可以发现，复合组合物干预后，可显著降低小鼠脑中铅的含量(铅比模型组中降低了16.7％)，并促进了铅在粪便中的排出(铅对比模型组提高了65.3％)。同时，复合组合物干预后，也显著降低了肾脏组织中GPX的含量(图6)，并明显改善了肾脏组织的损伤(图7)。
试验例6复合组合物对镉暴露小鼠中血清和粪便中镉含量的影响及对肾脏的保护
取体重25g左右的健康雄性C57BL/6小鼠30只，随机分为3组：空白对照组、镉暴露模型组、复合组合物干预组(给药组)，每组含小鼠10只。
造模方法：自由饮水造模。
试验开始1～2周内，模型组与给药组均给予等量镉水，镉水的配方为：将氯化镉CdCl2溶于饮用水中，使水中的镉离子浓度为0.1g/L。空白组给予去离子饮用水作为对照。给药方式采用灌胃给药，0.3mL/只/天。给药组灌胃0.3mL/只/天的实施例1中的复合组合物溶液(溶液中的复合菌浓度为1×107CFU/mL，含有0.9％(v/v)的生理盐水作为稀释液)。正常组及模型组，给予等量0.9％生理盐水作为对照。
在第2周时，收集小鼠的粪便并将动物安乐处死，收集血清和肾脏组织，采用丙二醛测定试剂盒(购自南京建成公司)，测定血清和粪便中镉含量以及肾脏中MDA含量。结果如图8所示。其中，*表示与对照组中相比具有显著性：*P＜0.05，**P＜0.01，***P<0.005，****P<0.001。
取肾脏组织进行石蜡切片并进行常规H&E染色。石蜡切片及H&E染色操作参考本领域常规技术手册进行。染色结果如图9所示。
从本试验例结果中可以发现，复合组合物干预后，可显著降低小鼠血清中镉的含量(镉比模型组中降低了42.8％％)，并促进了镉在粪便中的排出(镉对比模型组提高了69.9％)。同时，复合组合物干预后，也显著降低了肾脏组织中MDA的含量(图8)，缓解了肾脏组织的损伤(图9)。
综上所述，从上述试验例中的结果可以发现，上述实施例中的复合组合物能够促进塑化剂DEHP、DBP及其代谢产物MEHP、MBP从大鼠体内排出，减少其在血清中的含量，显著地减轻其对睾丸组织和肝脏组织的损害作用，同时能够显著促进重金属铅和镉从小鼠体内排出，显著减轻其对肾脏组织的损害作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一株两双歧杆菌，其特征在于，所述两双歧杆菌为两双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)CCFM1258，分类学命名为Bifidobacterium bifidum，于2022年4月6日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为：GDMCC No:62356。
2.一种复合组合物，其特征在于，所述复合组合物包括益生菌和益生元；
所述益生菌包括：植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和两双歧杆菌；
所述益生元包括：菊粉、水苏糖和低聚果糖。
3.根据权利要求2所述的复合组合物，其特征在于，以重量份计，所述益生菌包括：30～60份植物乳杆菌、5-30份罗伊氏乳杆菌和14-40份两双歧杆菌；
优选包括40～50份植物乳杆菌、15-30份罗伊氏乳杆菌和24-30份两双歧杆菌。
4.根据权利要求2所述的复合组合物，其特征在于，以重量份计，所述益生元包括：45-70份菊粉、25-30份水苏糖和25-30份低聚果糖；
优选包括：55-60份菊粉、15-20份水苏糖和15-20份低聚果糖。
5.根据权利要求2所述的复合组合物，其特征在于，所述植物乳杆菌包括植物乳杆菌CCFM1019和植物乳杆菌CCFM259中的至少一种，优选为植物乳杆菌CCFM1019和植物乳杆菌CCFM259的组合。
6.根据权利要求5所述的复合组合物，其特征在于，以重量份计，所述复合组合物包括：20-25份植物乳杆菌CCFM1019、20-25份植物乳杆菌CCFM259、15-30份罗伊氏乳杆菌、24-30份权利要求1所述的两双歧杆菌、55-60份菊粉、15-20份水苏糖和15-20份低聚果糖。
7.权利要求2～6任一项所述的复合组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照权利要求6所述的比例混合益生菌，干燥，制得益生菌冻干粉；按照权利要求3所述的比例混合益生元，干燥并控制水分活度小于0.1，得到益生元干粉；
(2)混合益生菌冻干粉和益生元干粉，使其均匀度达到99.9％～100％，即得复合组合物。
8.一种具有促进体内塑化剂及重金属排出功能的产品，其特征在于，所述产品中含有权利要求2～6任一项所述的复合组合物和辅料；
所述产品优选包括食品和药品。
9.权利要求2～6任一项所述的复合组合物在制备促进体内塑化剂排出和/或促进体内重金属排出的产品中的应用，所述产品包括食品和药品。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述塑化剂包括DEHP或代谢产物、DBP或代谢产物中的至少一种。
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