CN114907389A - 硼酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及硼酸衍生物；本发明提供了式(I)化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐、或上述任两种以上的任意比例的混合物、包含这些化合物的药物组合物，以及其在治疗跟lmp7相关的疾病中的用途。

Description

硼酸衍生物
技术领域
本专利涉及如式(I)所示的一类新型硼酸衍生物或其药学上可接受的盐。本文还提供了含有此类化合物的药物组合物及其制备方法。本专利所描述化合物可用于治疗或者预防与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗.
背景技术
泛素-蛋白酶体系统(UPS)存在于所有的真核细胞中，负责细胞内错误折叠或者冗余蛋白的降解。通过调节蛋白水平稳态，调控几乎所有重要的生命活动，比如信号转导、转录调控、细胞分化和凋亡等。26S蛋白酶体(蛋白酶体密度梯度离心的沉降系数为26S，故又称其为26S蛋白酶体)在结构上可分为19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分，19S调节颗粒负责识别带有泛素标记的蛋白及对其进行去折叠，并最终将去折叠的蛋白传送至20S核心颗粒中进行降解.20S蛋白酶体有一个桶状结构，由4个环组成。外部的两个环，每个环都含有七个α亚基，一方面作为调节颗粒的结合部，另一方面发挥“门”的作用，阻止蛋白质不受调控地进入核心颗粒的内部.内部的两个环，每个环都含有七个β亚基，包含蛋白酶活性亚基β1c、β2c和β5c，用于蛋白质水解反应。在造血细胞和被干扰素(IFN)-γ或肿瘤坏死因子(TNF)-α刺激的细胞中，这些活性亚基会被β1i(LMP2，低分子量的多肽2)、β2i(MECL-1，多催化内肽酶复合物类似物-1)和β5i(LMP7)取代，形成免疫蛋白酶体【Michael Basler等人，EMBO reports，2018】。LMP7由PSMB8基因编码，共276个氨基酸，是一个约30kDa的小分子蛋白。LMP7是免疫蛋白酶体的核心催化亚基，具有胰凝乳蛋白酶活性，在免疫蛋白酶体水解蛋白的过程中发挥重要作用【A.Arkhjami等人，Immune and non-immune functions of theimmunoproteasome，Frontiers in Bioscience，17(1)：1904，2012】.
免疫蛋白酶体在免疫过程中的功能已经研究得很透彻，尤其是它的抗原呈递功能。免疫蛋白酶体的催化亚基水解产生多肽，由组织相容性复合物(MHC)-1呈递到细胞表面，引起细胞毒性T淋巴细胞反应(CTLs).与蛋白酶体相比，免疫蛋白酶体能更加高效地水解蛋白和呈递抗原，产生的抗原能够引起更加强烈的CTLs.一些研究证明免疫蛋白酶体可以调控细胞因子的产生。用小分子抑制剂选择性地抑制LMP7，单核细胞中的IL-23以及T细胞中TNF-α和IL-6都会被抑制，在风湿性关节炎的动物模型中也观察到类似的现象【T.Muchamuel等人，A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7blocks cytokine production and attenuates progression of experimentalarthritis，Nat Med，15(7)，781-7，2009】.另外，免疫蛋白酶体在T细胞分化，增殖和凋亡中的功能也在一些研究中得到验证【C.M.Caudill等人，T cells lacking immunoproteasomesubunits MECL-1 and LMP7 hyperproliferate in response to polyclonal mitogens，J.Immunol，176(7)，4075-82，2006】.除了免疫功能，免疫蛋白酶体在细胞因子引起的氧化应激反应中发挥维持蛋白稳态的作用。氧化应激反应会释放自由基，导致大量受损的蛋白累积，超出普通蛋白酶体的清除能力，最终导致细胞死亡.免疫蛋白酶体可以高效地清除蛋白累积，维持细胞内稳态.在LMP7/β5i-和LMP2/β1i-缺陷的小鼠中，观察到氧化的和多泛素化的蛋白在肝脏和脑中累积【U.Seifert等人，Immunoproteasomes preserve proteinhomeostasis upon interferon-induced oxidative stress，Cell，142(4)，613-24，2010】.
免疫蛋白酶体与多种疾病相关。研究表明免疫蛋白酶体在血癌中高表达，选择性的抑制β1i和LMP7可以有效地抑制病人来源的细胞和肿瘤模型的生长【U.Seifert等人，Immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon-inducedoxidative stress，Cell，142(4)，613-24，2010】。对668名乳腺癌患者进行研究，40％的患者肿瘤中LMP7高表达【M.Lee等人，Expression of Immunoproteasome Subunit LMP7 inBreast Cancer and Its Association with Immune-Related Markers，Cancer Researchand Treatment，51(1)，2018】.免疫蛋白酶体促进结直肠的发生和发展，LMP7的抑制剂可以有效地抑制小鼠模型结直肠癌的形成【J.Koerner等人，Inhibition and deficiency ofthe immunoproteasome subunit LMP7 suppress the development and progression ofcolorectal carcinoma in mice，Oncotarget，8(31)：50873-50888，2017】。近期有新的证据证明免疫蛋白酶体与自身免疫疾病相关，有望成为治疗此类疾病的一个热门靶点.免疫蛋白酶体在自身免疫疾病中高表达，比如类风湿性关节炎和炎症性肠类疾病【T.Egerer等人，Tissue-specific up-regulation of theproteasome subunit β5i(LMP7)inSjogren′s syndrome，Arthritis Rheum，54(5)，1501-8，2006】.在两种关节炎小鼠模型中，LMP7的选择性抑制剂会降低炎性浸润程度和细胞因子水平，缓解关节炎的症状【J.Koerner等人，Inhibition and deficiency of the immunoproteasome subunit LMP7 suppressthe development and progression of colorectal carcinoma in mice，Oncotarget，8(31)：50873-50888，2017】。有文章报道免疫蛋白酶体与神经退行性疾病相关，在阿尔兹海默症患者的大脑中免疫蛋白酶体高表达【M.DíazHernández等人，Neuronal Induction ofthe Immunoproteasome in Huntington′s Disease，Journal of Neuroscience，23(37)：11653-11661，2003】.
以免疫蛋白酶体的催化亚基LMP7作为靶点治疗多种疾病，是一个创新领域，具有广阔的发展空间。与广谱的蛋白酶体抑制剂相比，LMP7选择性抑制剂在安全性上有绝对的优势。WO2019099582A1和WO2019038250A1等专利公开了一些LMP7抑制剂和使用它们治疗相关疾病的方法.
本专利描述了一类硼酸衍生物，它们对LMP7有着很好的抑制活性，同时对其他蛋白酶体有着很好的选择性.并且，此类化合物有着优异的口服生物利用度，血浆蛋白吸附，药代动力学特征，CYP-抑制和稳定性。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式I化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，
Figure BSA0000233213200000021
其中，
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，或者Ra和Rb可以连到一起形成一个3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，
X为键、-O-、-CR4＝CR5-、或者-NR4-，
Y为键或者-(CR4R5)m-，
R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代，
m为1、2、或者3，
R2选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被卤素取代，
R3选选自6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，所述3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素取代，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代，
A环为Z1或者Z2或者Z3或者Z4，
Z1为三环体系，其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环，以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3-8元非芳香环和1个5-6元芳香环、或者2个3-8元非芳香环或者1个6-12元螺环、或者1个6-12元非芳香稠环，所述非芳香环为碳环或者杂环，所述芳香环为苯环或者杂芳环，
Z2为三环体系，其包括与Y连接的6-12元螺环或者6-12元非芳香稠环，以及与所述螺环或稠环稠和的苯环、5-6元杂芳环、或者3-8元碳环或3-8元杂环，
Z3为双环或者三环体系，其包括与Y连接的3-8元碳环或者3-8元杂环，以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3-8元碳环、3-8元杂环、5-12元螺环或者5-12元桥环，
Z4为不含氮的二环体系，其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环，以及与所述苯环或者杂芳环稠和的3-8元碳环或者3-8元杂环，
R10各自独立地选自(＝O)、卤素、-CN、R13、-(CO)-R13、-(SO2)-R13、-NR11-(CO)-R14、-NR11-(SO2)R14、-O-R11和-NR11R12，
R11和R12各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、-CN、6-10元芳基、或者5-10元杂芳基取代，
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、-CN、6-10元芳基、或者5-10元杂芳基取代，
p为0、1、2、或3。
在一些实施方式中，A环为Z1或者Z2或者Z3，
Z1为三环体系，其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环，以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3-8元非芳香环和1个5-6元芳香环、或者2个3-8元非芳香环或者1个6-12元螺环、或者1个6-12元非芳香稠环，所述非芳香环为碳环或者杂环，所述芳香环为苯环或者杂芳环，
Z2为三环体系，其包括与Y连接的6-12元螺环或者6-12元非芳香稠环，以及与所述螺环或稠环稠和的苯环、5-6元杂芳环、或者3-8元碳环或3-8元杂环，
Z3为双环或者三环体系，其包括与Y连接的3-8元碳环或者3-8元杂环，以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3-8元碳环、3-8元杂环、5-12元螺环或者5-12元桥环，
在一些实施方式中，A环为Z1，
Z1为三环体系，其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环，以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3-8元非芳香环和1个5-6元芳香环、或者2个3-8元非芳香环或者1个6-12元螺环、或者1个6-12元非芳香稠环，所述非芳香环为碳环或者杂环，所述芳香环为苯环或者杂芳环，
在一些实施方式中，A环为Z2，
Z2为三环体系，其包括与Y连接的6-12元螺环或者6-12元非芳香稠环，以及与所述螺环或稠环稠和的苯环、5-6元杂芳环、或者3-8元碳环或3-8元杂环，
在一些实施方式中，A环为Z3，
Z3为双环或者三环体系，其包括与Y连接的3-8元碳环或者3-8元杂环，以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3-8元碳环、3-8元杂环、5-12元螺环或者5-12元桥环，
在一些实施方式中，Ra和Rb为H；
在一些实施方式中，X为键、-O-、或者-NR4-；
在一些实施方式中，R4和R5为H；
在一些实施方式中，R2为H；
在一些实施方式中，R3选自9-12元双环杂芳基，所述杂芳基可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，所述3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素取代，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代；
在一些实施方式中，A环为以下基团，并且A环可任选地被p个R10取代，p和R10如以上所定义：
Figure BSA0000233213200000041
Figure BSA0000233213200000051
在一些实施方式中，本发明提供以下化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，
Figure BSA0000233213200000052
Figure BSA0000233213200000061
Figure BSA0000233213200000071
本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物可以用于治疗跟lmp7相关的疾病；在一些实施方式中，所述跟lmp7活性相关的疾病为恶性血液病、固体肿瘤或免疫调节异常，更优选为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、牛皮癣、A型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(AD)；
本发明另一方面还涉及药物组合物，其包含本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，并任选地包含药学上可接受的载体；
在另一方面，本发明提供了治疗跟lmp7活性相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物、或者上述组合物；在一些实施方式中，所述跟lmp7活性相关的疾病为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、牛皮癣、A型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(AD)；
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物；
在另一方面，本发明提供了本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物在制备用来治疗跟lmp7活性相关的疾病的药物中的用途；在一些实施方式中，所述跟lmp7活性相关的疾病为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、牛皮癣、A型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(AD)。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点.
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同.除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”.此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性.
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况.例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化.通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基.举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子.
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘.
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数.芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环.术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子.杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同.
本文单独或组合使用的术语“桥环”是指化合物中的任意两个环共用两不直接相连的碳原子的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等.
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等.
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子.为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子.杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等.
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子.芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系.杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基.非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心.这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物.通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐.
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等.特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因.
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体.
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物.另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物.本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶.本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体.
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响.
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用.
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人.
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量.可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量.
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
具体实施方式
合成方法
Figure BSA0000233213200000121
Figure BSA0000233213200000131
可按照流程1或流程2中所述路线制备本申请化合物。在流程1和流程2中，R1和R2取代基包括但不限于脂肪类和芳香类取代基；X是包括但不限于氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基等；Y是包括但不限于氧或亚胺等。流程1和流程2中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等.起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于Aldrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物.
在流程1中，原料1在铜催化剂、配体和适当碱的存在下与联二硼酸频哪醇酯发生Suzuki反应生成中间体2；中间体2与蒎烷二醇发生酯交换，生成具有光学活性的中间体3；中间体3在锌试剂的催化下与预先制备的LiCHCl2试剂发生Matteson homologation反应生成中间体4；中间体4与含有六甲基二硅基胺的盐发生取代反应，生成中间体5；中间体5在酸存在脱掉TMS基团下生成中间体6；中间体6与取代的羧酸在碱的存在下缩合生成酰胺类中间体7；中间体7与过量的取代硼酸发生酯交换生成目标化合物8.
在流程2中，原料1在铜催化剂、配体和适当碱的存在下与联二硼酸频哪醇酯发生Suzuki反应生成中间体2；中间体2与蒎烷二醇发生酯交换，生成具有光学活性的中间体3；中间体3在锌试剂的催化下与预先制备的LiCHCl2试剂发生Matteson homologation反应生成中间体4；中间体4与含有六甲基二硅基胺的盐发生取代反应，生成中间体5；中间体5在酸存在脱掉TMS基团下生成中间体6；中间体6与与三光气反应生成异氰酸酯中间体9；中间体9与取代的醇或者取代的胺在碱的存在下反应生成中间体10，中间体10与过量的取代硼酸发生酯交换生成目标化合物11。
实施例I-1
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000132
步骤A：苯并呋喃-3-基甲醇
Figure BSA0000233213200000141
氮气保护下，将含有苯并呋喃-3-基甲醛(15.0g)的甲醇(200mL)溶液冷却至0℃，并向体系中分批加入硼氢化钠(5.9g)，自然恢复至室温后，搅拌2小时，旋转蒸发去除溶剂，残留物在乙酸乙酯和1mol/L的盐酸水溶液中分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤后蒸干溶剂得到产物(14.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.66(m，2H)，7.58(s，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.23-7.32(m，2H)，4.81(s，2H)。
步骤B：3-氯甲基苯并呋喃
Figure BSA0000233213200000142
将含有苯并呋喃-3-基甲醇(10.0g)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至0℃，并向体系中分批加入五氯化磷(18.2g)，加毕自然恢复至室温，搅拌1小时后加水淬灭反应，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干溶剂得到产物(12.1g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.70(m，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，4.75(s，2H)。
步骤C：苯并呋喃-3-基甲基硼酸频哪醇酯
Figure BSA0000233213200000143
将含有3-氯甲基苯并呋喃(12.0g)、碘化亚铜(1.3g)、联二硼酸频哪醇酯(18.9)和三苯基膦(1.78g)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)悬浊液冷却至0℃，并向体系内分批加入叔丁醇锂(8.68g)，加毕反应液自然恢复至室温并搅拌2小时，加水淬灭反应后，反应液用二氯甲烷萃取并用饱和食盐水洗后，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干溶剂，残留物经硅胶柱层析(10-20％乙酸乙酯混合溶液洗脱)纯化得到产物(14.1g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.55(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，2.21(s，2H)，1.26(s，12H)。
步骤D：苯并呋喃-3-基甲基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000144
将苯并呋喃-3-基甲基硼酸频哪醇酯(14.0g)和(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇(18.4g)加入无水乙醚(200mL)中，在室温下搅拌过夜，反应加水淬灭并用水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干溶剂，残留物经硅胶柱层析(50％二氯甲烷/石油醚)纯化得到产物(10.5g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.56(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，4.31(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.26(s，2H)，2.17-2.21(m，1H)，2.06(t，J＝6.0Hz，1H)，1.86-1.91(m，2H)，1.40(s，3H)，1.27(s，3H)，1.11(d，J＝11.2Hz，1H)，0.87(s，3H)。
步骤E：2-(苯并呋喃-3-基)-1-(S)-氯乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000151
氮气保护下，将干燥的二氯甲烷(4.11g)溶于无水四氢呋喃(30mL)并冷却至-100℃，将2.5mol/L的丁基锂正己烷溶液(9.6mL)沿反应瓶内壁缓慢滴入体系内，滴加时间不少于10分钟，得到的乳白色悬浊液继续在-100℃下搅拌半小时，将苯并呋喃-3-基甲基硼酸(+)-蒎烷二醇酯(5.0g)的无水四氢呋喃(30mL)溶液沿反应瓶内壁缓慢加入体系内，10分钟后向反应体系内滴加1mol/L氯化锌的四氢呋喃溶液(8.8mL)，逐渐恢复至室温，搅拌过夜.加水淬灭反应，反应液在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)中分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并蒸干，得到粗产品(6.0g)直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.60(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)，4.30-4.33(m，1H)，3.72-3.76(m，1H)，3.29(dd，J＝15.2Hz，8.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝15.2Hz，8.0Hz，1H)，2.28-2.35(m，1H)，2.06-2.17(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)，1.12-1.17(m，1H)，0.84(s，3H)。
步骤F：2-((苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐
Figure BSA0000233213200000152
氮气保护下，将2-((S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-氯乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(6.0g)溶于无水正己烷(100mL)中并冷却至-78℃，将1mol/L的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液(16mL)缓慢滴入体系内，缓慢恢复至室温，搅拌过夜.得到的悬浊液经过硅藻土过滤并用正己烷淋洗，所得母液冷却至0℃，向此溶液中缓慢滴加4mol/L氯化氢的1，4-二氧六环溶液(16mL)，滴加完毕后恢复至室温搅拌2小时。反应液经旋转蒸发去除溶剂后加入正己烷(100mL)充分搅拌后过滤，所得固体用正己烷淋洗得产品(2.91g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(brs，3H)，7.81(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，4.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.36(m，3H)，2.19-2.22(m，1H)，2.08-2.15(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)，1.03-1.06(m，1H)，0.70(s，3H)。
步骤G：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000161
将2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸(178mg)、2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(376mg)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg)和4-二甲基氨基吡啶(124mg)加入干燥的二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌过夜，用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸干溶剂，所得残留物经过硅胶制备板(20∶1二氯甲烷/甲醇)纯化得到产品(203mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.44(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05-6.14(br，1H)，2.53(t，J＝8.8Hz，2H)，4.57(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.49-3.60(m，2H)，3.08(t，J＝8.8Hz，2H)，2.90-2.99(m，2H)，2.78(dd，J＝15.6Hz，11.6Hz，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，2.01(t，J＝6.8Hz，1H)，1.81-1.90(m，2H)，1.39(s，3H)，1.26-1.28(m，4H)，0.86(s，3H).
步骤H：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000162
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(20mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(20mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，并将甲醇相用正己烷洗涤，浓缩，经过硅胶制备板(1∶10甲醇/二氯甲烷)纯化得到产品(10mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.55(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.95-6.99(m，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(t，J＝8.8Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.15(t，J＝8.8Hz，2H)，2.95(dd，J＝9.6Hz，5.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.8Hz，5.2Hz，1H)，2.67(dd，J＝14.8Hz，9.6Hz，1H)。
实施例I-2
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000163
步骤A：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000171
参照实施例I-1中步骤G的方法以2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酸(178mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(376mg)为原料得到产品(181mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.54-7.62(m，2H)，7.39-7.53(m，2H)，7.16-7.34(m，2H)，7.07(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.72(t，J＝8.4Hz，2H)，4.22-4.32(m，1H)，3.30(t，J＝8.4Hz，2H)，3.12-3.22(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，2.30-2.46(m，1H)，2.11-2.24(m，1H)，1.83-2.08(m，3H)，1.19-1.30(m，7H)，0.88(s，3H)。
步骤B：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000172
参照实施例I-1步骤H的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(30mg)为原料得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(t，J＝8.8Hz，2H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，3.06-3.10(m，1H)，2.97(dd，J＝14.4Hz，5.6Hz，1H)，2.81(dd，J＝14.8Hz，9.6Hz，1H)。
实施例I-3
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000173
步骤A：(4-溴-1，2-亚苯基)二甲醇
Figure BSA0000233213200000174
将4-溴邻苯二甲酸酐(11.35g)溶于无水四氢呋喃(150mL)，置于冰浴，分批加入四氢铝锂(5.7g)，自然升至室温并搅拌过夜。反应结束后，向体系内加入水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经过无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(5.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.57(d，J＝2.4Hz，2H)。
步骤B：(5-溴-2-(氯甲基)苯基)甲醇
Figure BSA0000233213200000181
将(4-溴-1，2-亚苯基)二甲醇(5.9g)加入浓盐酸(30mL)，在70℃下反应15分钟，加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经过无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩残留物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(3.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.40(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.60(s，2H)。
步骤C：5-溴-1，3-二氢异苯并呋喃
Figure BSA0000233213200000182
将(5-溴-2-(氯甲基)苯基)甲醇(3.3g)溶于无水四氢呋喃(30mL)，冷却至0℃，缓慢加入60％氢化钠(1.1g)，0℃下继续反应15分钟，随后在45℃下反应2小时.反应结束后，降至室温，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经过无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(1.7g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.39(m，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02-5.08(m，4H).
步骤D：1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛
Figure BSA0000233213200000183
氮气保护下，将5-溴-1，3-二氢异苯并呋喃(0.8g)溶于无水四氢呋喃(10mL)，冷却至-78℃，缓慢加入2.4mol/L正丁基锂的正己烷溶液(2mL)，-78℃下反应1小时，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.6g)，-78℃下反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(0.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.78(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，5.14(s，4H)。
步骤E：(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000184
将1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(0.9g)溶于无水甲醇(15mL)，降至0℃，加入硼氢化钠(0.4g)，反应30分钟，将体系浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(420mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.26(m，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08(s，4H)，4.69(s，2H)，1.79-1.95(br，1H)。
步骤F：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000191
氮气保护下，将2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(0.2g)溶于干燥二氯甲烷(10mL)，降至-78℃，依次加入三光气(0.06g)和三乙胺(0.2g)，-78℃下反应30分钟，加入(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(0.06g)，自然升温反应1小时，加入1mol/L盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(164mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.13-7.26(m，5H)，4.96-5.15(m，7H)，4.27(d，J＝8.4Hz，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.13(dd，J＝14.8Hz，4.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.8Hz，6.4Hz，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，1.95(t，J＝5.2Hz，1H)，1.76-1.89(m，2H)，1.23(s，3H)，1.17(s，3H)，1.04(d，J＝10.8Hz，1H)，0.78(s，3H)。
步骤G：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000192
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(164mg)溶于甲醇(10mL)，依次加入异丁基硼酸(326mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶12甲醇/二氯甲烷)纯化得到产品(42mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.25(m，5H)，4.97-5.10(m，6H)，3.24-3.31(m，1H)，2.92(dd，J＝14.4Hz，7.2Hz，1H)，2.83(dd，J＝14.4Hz，7.6Hz，1H)。
实施例I-4
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙氧基)羰基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000193
步骤A：2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙醇
Figure BSA0000233213200000201
将2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸(1g)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氢化铝锂(426mg)，室温反应过夜。加入1mol/L的盐酸(20mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗产品(700mg)直接用于下一步反应.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，6.94(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.80(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17(t，J＝8.8Hz，2H)，2.28(t，J＝6.8Hz，2H).
步骤B：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙氧基)羰基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000202
氮气保护下，将2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐溶解于二氯甲烷(20mL)中，-60℃下依次加入三光气(71mg)的二氯甲烷(5mL)溶液和三乙胺(240mg)，搅拌20分钟后加入2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙醇(100mg)，自然升温搅拌过夜，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.94(d，J＝5.6Hz，1H)，4.53(t，J＝8.8Hz，2H)，4.18-4.29(m，3H)，3.49-3.53(m，1H)，3.08-3.18(m，3H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，6.8Hz，1H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，1.96(t，J＝6.0Hz，1H)，1.78-1.89(m，2H)，1.24(s，3H)，1.19(s，3H)，1.05(d，J＝10.8Hz，1H)，0.79(s，3H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙氧基)羰基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000203
参照实施例I-1中步骤H的方法以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙氧基)羰基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(50mg)为原料得到产品(18mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.47(t，J＝8.8Hz，2H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.20-3.24(m，1H)，3.12(t，J＝8.8Hz，2H)，2.90(dd，J＝14.4Hz，6.8Hz，1H)，2.77-2.84(m，3H)。
实施例I-5
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000211
步骤A：5-(氯甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃
Figure BSA0000233213200000212
将(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(200mg)溶于二氯甲烷(15mL)，降至0℃，依次加入二氯亚砜(700mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mg)，室温反应1小时，将反应液减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶8乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(190mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.29(m，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，5.09(s，4H)，4.59(s，2H)。
步骤B：2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙腈
Figure BSA0000233213200000213
将5-(氯甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃(190mg)溶于乙腈(20mL)，加入三水合四丁基氟化铵(356mg)和三甲基氰硅烷(144mg)，室温搅拌过夜.将反应减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(155mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.21(m，3H)，5.05(s，4H)，3.72(s，2H).
步骤C：2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000214
将2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙腈(155mg)溶于乙醇(10mL)，加入水(0.5mL)和氢氧化钠固体(40mg)，85℃下搅拌3小时后，将反应液减压浓缩，加入水，用稀盐酸调节pH至5左右，二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到产品(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.19(m，3H)，5.05(s，4H)，3.61(s，2H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酰胺基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000215
将2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酸(45mg)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg)、N，N-二异丙基乙胺(48mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(94mg)，室温下搅拌1小时.加入稀盐酸，二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩残留物经硅胶柱层析(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(52mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.44(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.20(s，1H)，5.02(s，2H)，4.96(s，2H)，4.25-4.29(m，1H)，2.99-3.04(m，1H)，2.90-2.95(m，1H)，2.80(dd，J＝14.8Hz，11.2Hz，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，1.80-1.91(m，2H)，1.37(s，3H)，1.24-1.28(m，4H)，0.85(s，3H).
步骤E：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000221
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酰胺基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(52mg)溶于甲醇(5mL)，依次加入异丁基硼酸(102mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相经正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶4甲醇/二氯甲烷)纯化得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.55(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.28(m，5H)，5.03(s，4H)，3.71(s，2H)，2.97(dd，J＝9.6Hz，5.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝14.8Hz，5.6Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)。
实施例I-6
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((异色满-7-基甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000222
步骤A：异色满-7-甲醛
Figure BSA0000233213200000223
氮气保护下将7-溴异色满(500mg)溶解于四氢呋喃(50mL)中，冷却至-78℃后向反应液中滴加2.4mol/L正丁基锂的正己烷溶液(1.2mL)并搅拌一小时，滴加N，N-二甲基甲酰胺(380mg)后恢复至室温并搅拌一小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，残留物经硅胶制备板(1∶6乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(243mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H).
步骤B：异色满-7-甲醇
Figure BSA0000233213200000231
将异色满-7-甲醛(240mg)溶解于甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(84mg)，室温反应过夜，加水稀释后用二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(221mg)直接用于下一步反应。产品经质谱确认：[M+H+]＝165。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((异色满-7-基甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000232
参考实施例I-4中步骤B的方法以异色满-7-甲醇(35mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(80mg)为原料得到产品(52mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.08-7.18(m，3H)，6.96(s，1H)，4.99-5.08(m，4H)，4.75(s，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.53-3.57(m，1H)，3.13(dd，J＝14.8Hz，4.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，6.4Hz，1H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.20-2.25(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，1.95(t，J＝5.2Hz，1H)，1.77-1.92(m，2H)，1.24(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(d，J＝11.2Hz，1H)，0.78(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙氧基)羰基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000233
参照实施例I-1中步骤H的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((异色满-7-基甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(50mg)为原料得到产品(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H)，6.98(s，1H)，5.01(s，2H)，4.70(s，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，3.26-3.33(m，1H)，2.92(dd，J＝14.4Hz，7.2Hz，1H)，2.80-2.85(m，3H)。
实施例I-7
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((苯并二氢吡喃-7-基甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000241
步骤A：苯并二氢吡喃-7-甲醛
Figure BSA0000233213200000242
参照实施例I-6中步骤A的方法以7-溴苯并二氢吡喃(400mg)为原料得到产物(240mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.33(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20-4.22(m，2H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，1.97-2.03(m，2H).
步骤B：苯并二氢吡喃-7-甲醇
Figure BSA0000233213200000243
参照实施例I-6中步骤B的方法以苯并二氢吡喃-7-甲醛(200mg)和硼氢化钠(110mg)为原料得到产物(180mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，4.17(t，J＝5.2Hz，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，1.96-2.02(m，2H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((苯并二氢吡喃-7-基甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000244
参考实施例I-6中步骤B的方法以苯并二氢吡喃-7-甲醇(35mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(80mg)为原料得到产品(60mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.25(t，J＝6.8Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.97-5.05(m，3H)，4.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.15-4.17(m，2H)，3.53-3.57(m，1H)，3.14(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.2Hz，6.4Hz，1H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.25-2.34(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，1.94-2.01(m，3H)，1.78-1.88(m，2H)，1.24(s，3H)，1.16(s，3H)，1.03(d，J＝11.2Hz，1H)，0.78(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙氧基)羰基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000251
参照实施例I-1中步骤H的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((苯并二氢吡喃-7-基甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(50mg)为原料得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.97(s，2H)，4.11-4.14(m，2H)，3.26(t，J＝11.6Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.4Hz，7.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝14.4Hz，7.2Hz，1H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，1.92-1.98(m，2H)。
实施例I-8
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000252
步骤A：2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200000253
氮气保护下，将6-溴茚酮(200mg)、乙酰乙酸甲酯(330mg)、磷酸钾(803mg)、醋酸钯(11mg)和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(40mg)加入甲苯(40mL)中，升至115℃搅拌过夜。加水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL)萃取三次，合并有机相再用饱和食盐水(100mL)洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得粗品(105mg)直接进行下一步反应.
步骤B：2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000254
将2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酸甲酯(101mg)溶于甲醇(30mL)中，冷却至0℃后，缓慢滴加2mol/L氢氧化钠水溶液(1.5mL)，升至室温搅拌过夜。0℃下，缓慢向反应液中滴加1mol/L的稀盐酸(2mL)，用乙酸乙酯萃取反应液(150mL)，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯)纯化得产品(38mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.50(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.09-3.12(m，2H)，2.68-2.71(m，2H).
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000261
将2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酸(38mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-(3-乙酰基苯磺酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(75mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg)和N，N-二异丙基乙胺(116mg)，室温搅拌1小时.加水淬灭反应.用二氯甲烷(100mL)萃取三次，再用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，减压浓缩。残留物经硅胶制备板(5∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化得产品(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.35-7.38(m，2H)，7.28(s，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，6.76(s，1H)，4.24(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.04-3.10(m，3H)，2.90-2.96(m，1H)，2.81(t，J＝7.6Hz，1H)，2.60-2.63(m，2H)，2.27-2.34(m，1H)，1.92-2.15(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，1.33(s，3H)，1.23-1.25(m，4H)，0.82(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000262
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(60mg)溶于甲醇(5mL)和正己烷(5mL)的混合溶剂中，依次加入异丁基硼酸(60mg)和1mol/L的盐酸(0.25mL)，室温搅拌过夜。分出甲醇相，经正己烷(20mL)洗涤三次，收集甲醇相，减压浓缩。残留物经硅胶制备板(1∶10甲醇/二氯甲烷)纯化得产品(11mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(s，1H)，7.49-7.59(m，4H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.11-3.14(m，2H)，2.96-3.00(m，1H)，2.84-2.89(m，1H)，2.65-2.71(m，3H).
实施例I-9
(R)-(2-(苯并二氢呋喃-3-基)-1-(2-(苯并二氢呋喃-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000271
步骤A：7-(氯甲基)苯并二氢吡喃
Figure BSA0000233213200000272
将苯并二氢呋喃-7-甲醇(100mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入五氯化磷(126mg)搅拌过夜，加水淬灭反应并用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(100mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.15-4.18(m，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-2.01(m，2H).
步骤B：苯并二氢吡喃-7-基乙腈
Figure BSA0000233213200000273
将7-(氯甲基)苯并二氢吡喃(100mg)溶解于乙腈(10mL)，依次加入三水合四丁基氟化铵(190mg)和氰基三甲基硅烷(60mg)室温搅拌过夜，加水稀释用二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(90mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，4.15-4.18(m，2H)，3.64(s，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-2.01(m，2H)。
步骤C：苯并二氢吡喃-7-基乙酸
Figure BSA0000233213200000274
将苯并二氢吡喃-7-基乙腈(80mg)溶解于乙醇(10mL)，加入5mol/L的氢氧化钠水溶液(1mL)，回流2小时，浓缩，用1mol/L的盐酸调pH为3，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(70mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.14-4.17(m，2H)，3.54(s，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-2.01(m，2H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(苯并二氢呋喃-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000275
参考实施例I-1中步骤G的方法以苯并二氢吡喃-7-基乙酸(70mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(135mg)为原料得到产品(107mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.43(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53-6.55(m，2H)，6.06-6.19(br，1H)，4.26(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，4.12-4.15(m，2H)，3.58(d，J＝17.2Hz，1H)，3.51(d，J＝17.2Hz，1H)，2.90-2.97(m，2H)，2.69-2.79(m，3H)，2.30-2.38(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.81-2.04(m，5H)，1.39(s，3H)，1.26-1.29(m，4H)，0.86(s，3H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(苯并二氢呋喃-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000281
参照实施例I-1中步骤H的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(苯并二氢呋喃-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(80mg)为原料得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51-7.56(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.11-4.14(m，2H)，3.58(s，2H)，2.95(dd，J＝10.0Hz，4.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.8Hz，4.8Hz，1H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66(dd，J＝14.8Hz，9.6Hz，1H)，1.92-1.98(m，2H)。
实施例I-10
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(异色满-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000282
步骤A：7-(氯甲基)异色满
Figure BSA0000233213200000283
参照实施例I-9中步骤A的方法以异色满-7-甲醇(300mg)为原料得到产品(303mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.17(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.76(s，2H)，4.53(s，2H)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)。
步骤B：2-(异色满-7-基)乙腈
Figure BSA0000233213200000284
参照实施例I-9中步骤B的方法以7-(氯甲基)异色满(280mg)为主要原料得到产品(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.07-7.13(m，2H)，6.94(s，1H)，4.74(s，2H)，3.95(t，J＝5.6Hz.2H)，3.68(s，2H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H).
步骤C：2-(异色满-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000291
参照实施例I-9中步骤C的方法以2-(异色满-7-基)乙腈(200mg)为原料得到产品(180mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.90-10.50(br，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.89(s，1H)，4.75(s，2H)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H)，3.58(s，2H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(异色满-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000292
参考实施例I-1中步骤G的方法以2-(异色满-7-基)乙酸(150mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(289mg)为原料得到产品(206mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.40-7.45(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.70(s，1H)，4.63(s，2H)，4.27(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50-3.60(m，2H)，2.92-3.03(m，2H)，2.76-2.84(m，3H)，2.30-2.38(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.01(t，J＝5.6Hz，1H)，1.81-1.90(m，2H)，1.38(s，3H)，1.25-1.28(m，4H)，0.86(s，3H)。
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(异色满-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000293
参照实施例I-1中步骤G的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(异色满-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(200mg)为原料得到产品(69mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.52-7.55(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(td，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04-7.10(m，2H)，6.92(s，1H)，4.69(s，2H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，3.63(s，2H)，2.96(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，1H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)。
实施例I-11
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(色满-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000301
步骤A：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(色满-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000302
将2-(色满-6-基)乙酸(100mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(304mg)、N，N-二异丙基乙胺(103mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(237mg)，室温搅拌2小时，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(170mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.43(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.26(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.14(t，J＝5.2Hz，2H)，3.55(d，J＝17.2Hz，1H)，3.48(d，J＝17.2Hz，1H)，2.90-2.96(m，2H)，2.74-2.81(m，1H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，2.31-2.38(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.01(t，J＝5.2Hz，1H)，1.91-1.99(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，1.43(d，J＝10.8Hz，1H)，1.39(s，3H)，1.27(s，3H)，0.86(s，3H).
步骤B：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(色满-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000303
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(色满-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(120mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(232mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(50mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.56(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，6.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.11(t，J＝5.2Hz，2H)，3.59(s，2H)，2.99(dd，J＝9.2Hz，5.6Hz，1H)，2.87(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.66-2.74(m，3H)，1.91-1.97(m，2H)。
实施例I-12
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000311
步骤A：4-溴-1，3-二氢异苯并呋喃
Figure BSA0000233213200000312
氮气保护下，将三苯基膦(1.7g)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.3g)加入到四氢呋喃(50mL)中，搅拌10分钟，加入(3-溴-1，2-亚苯基)二甲醇(1.1g)搅拌过夜，减压浓缩，所得残留物硅胶制备(10∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(510mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.38(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，5.19(s，2H)，5.08(s，2H)。
步骤B：2-(1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000313
氮气保护下，将4-溴-1，3-二氢异苯并呋喃(410mg)、乙酰乙酸甲酯(690mg)、醋酸钯(45mg)、磷酸钾(1.7g)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(170mg)加入到甲苯(10mL)中，加热至110℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水(50mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得残留物加入到乙醇(20mL)中，加入5mol/L氢氧化钠水溶液(3mL)搅拌2小时，用1mol/L盐酸调节pH至4，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物硅胶制备板(4∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(200mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-12.95(br，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.17(m，2H)，5.13(s，4H)，3.56(s，2H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000314
将2-(1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酸(51mg)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(160mg)、N，N-二异丙基乙胺(104mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(105mg)，室温搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(102mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.96-5.10(m，4H)，4.27(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz.1H)，3.43-3.53(m，2H)，3.10-3.15(m，1H)，2.94-2.99(m，1H)，2.81(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.00(t，J＝5.6Hz，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.34(s，3H)，1.31(d，J＝11.2Hz，1H)，1.27(s，3H)，0.84(s，3H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000321
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(102mg)溶于甲醇(15mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(102mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(15mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(56mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.56(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.28(m，4H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.07(s，2H)，3.67(s，2H)，3.00(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.69(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H).
实施例I-13
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(9-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000322
步骤A：2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200000323
将吲哚(2.02g)和吡啶(1.9mL)加入四氢呋喃(30mL)中，0℃下加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(2.4mL)，并在此温度下搅拌2小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(2.6g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，8.39(d，J＝2.8Hz，1H)，8.11-8.13(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：4-(3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯
Figure BSA0000233213200000331
0℃下，将60％氢化钠(572mg)分批加入2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.4g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，30分钟后滴加1-溴丁酸乙酯(2.8g)，自然升至室温搅拌过夜.加冰水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(3.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42-8.45(m，1H)，8.36(s，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)，4.39(q，J＝6.8Hz，2H)，4.27(t，J＝6.8Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.18-2.25(m，2H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤C：4-(3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯
Figure BSA0000233213200000332
将4-(3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯(3.6g)、次亚磷酸钠一水合物(11.3g)、10％钯碳(1.4g)加入1，4-二氧六环(40mL)和水(8mL)的混合溶液中，100℃下搅拌过夜。反应液恢复至室温后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得到产物(2.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.08-4.17(m，6H)，3.73(s，2H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.21-1.27(m，6H)。
步骤D：4-(3-(羧甲基)-1H-吲哚-1-基)丁酸
Figure BSA0000233213200000341
将4-(3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯(500mg)溶于甲醇(16mL)中，加入4mol/L的氢氧化钠水溶液(4mL)，升温至40℃搅拌4小时。减压浓缩，所得残留物加入水(10mL)中，并用1mol/L盐酸调节pH至4，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(417mg).
步骤E：2-(9-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000342
将4-(3-(羧甲基)-1H-吲哚-1-基)丁酸(350mg)溶于甲苯(10mL)中，加入多聚磷酸(175mg)，升温至90℃搅拌半小时.减压浓缩，所得残留物溶于水(20mL)中，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得到产物(110mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95-11.64(br，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，4.16(s，2H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39-2.45(m，2H)。
步骤F：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(9-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000343
参照实施例I-1中的步骤G的方法，以2-(9-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙酸(100mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(158mg)为主要原料，得到产品(107mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.08-7.12(m，2H)，4.25(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.07-4.18(m，4H)，2.97-3.01(m，1H)，2.89(dd，J＝15.2Hz，3.2Hz，1H)，2.73(dd，J＝15.2Hz，11.2Hz，1H)，2.50-2.61(m，2H)，2.24-2.34(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.97(t，J＝5.6Hz，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.39(d，J＝10.4Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.26(s，3H)，0.84(s，3H)。
步骤G：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(9-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000351
参照实施例I-1中步骤H的方法，以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(9-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(100mg)为主要原料得到产品(51mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.51(m，3H)，7.39-7.43(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)，4.23-4.37(m，4H)，2.92(dd，J＝9.2Hz，6.0Hz，1H)，2.80-2.86(m，1H)，2.62-2.70(m，3H)，2.31-2.38(m，2H)。
实施例II-1
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)甲氧基)羰基氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000352
步骤A：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000353
将4-溴-3-甲基苯甲酸(6.88g)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)中，向此溶液中加入偶氮二异丁腈(50mg)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.6g)，加热至80℃搅拌2小时，恢复至室温后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(1∶20石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(4.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.91(s，3H).
步骤B：(4-溴-3-(溴甲基)苯基)甲醇
Figure BSA0000233213200000354
将4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.8g)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下，将体系降温至-30℃，缓慢滴加1mol/L二异丁基氢化铝的甲苯溶液(37mL)，滴加完毕，保持-30℃搅拌1小时，缓慢滴加水(20mL)，加入1mol/L盐酸(40mL)，并用乙酸乙酯萃取，分出的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得产品(3.2g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.59(s，2H)。
步骤C：2-溴-5-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)苄基乙酸酯
Figure BSA0000233213200000361
将(4-溴-3-(溴甲基)苯基)甲醇(3.2g)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，加入对甲苯磺酸(20mg)和3，4-二氢-2H-吡喃(1.5mL)中，室温搅拌1小时。加入乙酸钾(2.94g)和四丁基碘化铵(37mg)，室温下搅拌过夜，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(15∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(3.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.72(d，J＝12.8Hz，1H)，4.67(t，J＝3.6Hz，1H)，4.45(d，J＝12.8Hz，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，2.12(s，3H)，1.79-1.89(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.48-1.67(m，4H)。
步骤D：2-溴-5-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)苄醇
Figure BSA0000233213200000362
将2-溴-5-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)苄基乙酸酯(3.6g)、氢氧化钠(1.2g)和水(4mL)加入甲醇(20mL)中，室温搅拌2小时，减压浓缩，所得残留物加入水(20mL)中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液经减压浓缩得产物(2.52g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，4.67-4.75(m，4H)，4.45(d，J＝12.4Hz，1H)，3.85-3.91(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，2.02-2.05(m，1H)，1.80-1.88(m，1H)，1.69-1.76(m，1H)，1.50-1.67(m，4H)。
步骤E：3-(2-(羟基甲基)-5-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)苯基)四氢呋喃-3-醇
Figure BSA0000233213200000363
将2-溴-5-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)苄醇(2.52g)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，置换氮气六次，氮气保护下，将体系降温至-78℃，缓慢滴加2.4mol/L正丁基锂的正己烷溶液(7.35mL)，滴加完毕，保持-78℃搅拌20分钟后，向体系中滴加二氢-3(2H)-呋喃酮(867mg)，滴加完毕，升温至室温，继续搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液(40mL)，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液经减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶2石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(1.13g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，4.64-4.72(m，4H)，4.42(d，J＝12.0Hz，1H)，4.14(d，J＝9.2Hz，1H)，4.07(t，J＝8.0Hz，1H)，3.95-4.01(m，1H)，3.92(d，J＝8.8Hz，1H)，3.84-3.89(m，1H)，3.48-3.53(m，1H)，2.32-2.39(m，2H)，1.76-1.86(m，1H)，1.66-1.73(m，1H)，1.46-1.63(m，4H)。
步骤F：(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-二苯并呋喃]-5′-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000371
将3-(2-(羟基甲基)-5-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)苯基)四氢呋喃-3-醇(1.13g)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(1.18g)和三氯化铁(0.71g)，室温搅拌30分钟，加入1mol/L盐酸(100mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(2∶3石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(590mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.30(m，1H)，7.22(s，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.66-4.70(m，2H)，4.04-4.13(m，2H)，3.97(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81(d，J＝9.6Hz，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)。
步骤G：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)甲氧基)羰基氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000372
氮气保护下，将2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(115mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至-60℃，加入三光气(36mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，缓慢滴加三乙胺(123mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，保持低温搅拌30分钟，加入(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-二苯并呋喃]-5′-基)甲醇(50mg)，恢复至室温，搅拌1小时。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(18mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14-7.19(m，2H)，5.00-5.03(m，5H)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.06-4.14(m，2H)，3.99(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(d，J＝9.6Hz，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.14(dd，J＝14.8Hz，5.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.8Hz，6.4Hz，1H)，2.25-2.34(m，2H)，2.14-2.22(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，1.95(t，J＝5.6Hz，1H)，1.76-1.89(m，2H)，1.24(s，3H)，1.17(s，3H)，1.04(d，J＝11.2Hz，1H)，0.79(s，3H).
步骤H：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)甲氧基)羰基氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000373
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)甲氧基)羰基氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(18mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(16mg)、1mol/L盐酸(0.25mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶15甲醇/二氯甲烷)得到产品(5mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s 1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，5.03(s，2H)，4.02-4.12(m，2H)，3.93(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81(d，J＝9.6Hz，1H)，3.25-3.32(m，1H)，2.93(dd，J＝14.8Hz，6.8Hz，1H)，2.82(dd，J＝14.8Hz，8.0Hz，1H)，2.23-2.27(m，2H)。
实施例II-2
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000381
步骤A：5′-氯甲基-4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-二苯并呋喃]
Figure BSA0000233213200000382
将实施例II-1中步骤F得到的(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-二苯并呋喃]-5′-基)甲醇(240mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.02mL)，降温至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(503mg)，滴加完毕升至室温搅拌30分钟，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(3∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(256mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.58(s，2H)，4.04-4.13(m，2H)，3.99(d，J＝10.0Hz，1H)，3.83(d，J＝10.0Hz，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)。
步骤B：2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙腈
Figure BSA0000233213200000383
将5′-氯甲基-4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃](250mg)、三甲基硅腈(150mg)、三水合四丁基氟化铵(366mg)和四丁基碘化铵(20mg)加入乙腈(10mL)中，室温搅拌过夜.减压浓缩，所得残留物硅胶制备(4∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(210mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.20(m，2H)，5.05(s，2H)，4.06-4.11(m，2H)，3.98(d，J＝9.6Hz，1H)，3.82(d，J＝9.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，2.28-2.33(m，1H)，2.13-2.21(m，1H).
步骤C：2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000391
将2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙腈(210mg)溶于乙醇(10mL)中，加入10％氢氧化钾水溶液(560mg)，升温至85℃搅拌6小时。减压浓缩，所得残留物溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯洗，分出水相并用1mol/L盐酸调节pH至4，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得产品(95mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.21(m，3H)，5.05(s，2H)，4.16-4.12(m，2H)，3.98(d，J＝10.0Hz，1H)，3.82(d，J＝10.0Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.26-2.30(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000392
将2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-二苯并呋喃]-5′-基)乙酸溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(198mg)、N，N-二异丙基乙胺(104mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(180mg)，室温搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(110mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，6.96(s，1H)，6.06(s，1H)，4.97(s，2H)，4.27(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.06-4.11(m，2H)，3.96(d，J＝9.6Hz，1H)，3.78(d，J＝9.6Hz，1H)，3.54-3.64(m，2H)，3.04-3.08(m，1H)，2.95(dd，J＝14.8Hz，4.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝14.8Hz，10.4Hz，1H)，2.25-2.37(m，2H)，2.11-2.18(m，2H)，1.98-2.01(m，1H)，1.80-1.91(m，2H)，1.36(s，3H)，1.25-1.27(m，4H)，084(s，3H)。
步骤E：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000393
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(110mg)溶于甲醇(15mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(102mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(15mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(54mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.56(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.28(m，4H)，7.18(s，1H)，5.02(s，2H)，4.01-4.10(m，2H)，3.92(d，J＝10.0Hz，1H)，3.80(d，J＝10.0Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.96-3.00(m，1H)，2.87(dd，J＝14.8Hz，5.6Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，2.22-2.26(m，2H)。
实施例II-3
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-6′-基)甲氧基)羰基氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000401
步骤A：2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000402
将2-溴-4-甲基苯甲酸(4.58g)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)中，向此溶液中加入偶氮二异丁腈(32mg)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.46g)，80℃搅拌2小时，恢复至室温后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(1∶20石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(3.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.91(s，3H).
步骤B：4-乙酰氧甲基-2-溴-苯甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000403
将2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.7g)、乙酸钾(6g)和四丁基碘化铵(91mg)加入四氢呋喃(30mL)中，加热至70℃搅拌2小时。冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(1∶10石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.91(s，3H)，2.12(s，3H)。
步骤C：2-溴-4-羟基甲基-苯甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000404
将4-乙酰氧甲基-2-溴-苯甲酸甲酯(3g)、甲醇钠(2.86g)加入甲醇(30mL)中，室温搅拌6小时，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶6石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(2.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.91(s，3H).
步骤D：2-溴-4-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)-苯甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000411
将2-溴-4-羟基甲基-苯甲酸甲酯(2.1g)、对甲苯磺酸(33mg)加入3，4-二氢-2H-吡喃(10mL)中，室温搅拌1小时，减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶12石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(2.8g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.76(d，J＝13.6Hz，1H)，4.68(t，J＝3.2Hz，1H)，4.49(d，J＝13.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.83-3.89(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，1.46-1.90(m，6H)。
步骤E：2-溴-4-((四氢-2H-吡喃-2-基-氧基)甲基)-苄醇
Figure BSA0000233213200000412
将2-溴-4-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)-苯甲酸甲酯(2.8g)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，将体系降温至-30℃，缓慢滴加1mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液(26mL)，滴加完毕，保持-30℃搅拌1小时，缓慢滴加水(10mL)反应，加入1mol/L盐酸(30mL)，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(2.3g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，4.70-4.75(m，3H)，4.68(t，J＝3.6Hz，1H)，4.45(d，J＝12.8Hz，1H)，3.84-3.89(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，1.44-1.90(m，6H).
步骤F：3-(2-(羟基甲基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基-氧基)甲基)苯基)四氢呋喃-3-醇
Figure BSA0000233213200000413
将2-溴-4-((四氢-2H-吡喃基-氧基)甲基)-苄醇(1.75g)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，置换氮气六次，氮气保护下，将体系降温至-78℃，缓慢滴加2.4mol/L的正丁基锂正己烷溶液(7.44mL)，滴加完毕，保持-78℃搅拌20分钟后，向体系中滴加二氢-3(2H)-呋喃酮(805mg)，滴加完毕，升温至室温，继续搅拌1小时，加入氯化铵水溶液(40mL)，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶2石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.32(m，2H)，7.28(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，4.72-4.81(m，3H)，4.67(t，J＝3.6Hz，1H)，4.47(d，J＝12.4Hz，1H)，4.22(d，J＝9.2Hz，1H)，4.01-4.19(m，4H)，3.86-3.92(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，2.43-2.47(m，2H)，1.79-1.87(m，1H)，1.50-1.76(m，6H).
步骤G：(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-二苯并呋喃]-6′-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000414
将3-(2-(羟基甲基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基-氧基)甲基)苯基)四氢呋喃-3-醇(1.1g)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氯化铁(642mg)，室温搅拌30分钟，加入1mol/L盐酸(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(2∶3石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(290mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.70(s，2H)，4.05-4.14(m，2H)，3.99(d，J＝10.0Hz，1H)，3.84(d，J＝10.0Hz，1H)，2.28-2.34(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)。
步骤H：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-6′-基)甲氧基)羰基氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000421
氮气保护下，将2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(139mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至-60℃，加入三光气(44mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，缓慢滴加三乙胺(150mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，保持低温搅拌30分钟，加入(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-二苯并呋喃]-6′-基)甲醇(53mg)，恢复至室温，搅拌1小时.用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(31mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.14-7.20(m，3H)，5.01-5.16(m，5H)，4.25-4.31(m，1H)，4.06-4.15(m，2H)，3.98-4.01(m，1H)，3.84(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.14(dd，J＝14.8Hz，5.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.8Hz，6.0Hz，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.95(t，J＝5.6Hz，1H)，1.76-1.89(m，2H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(d，J＝11.2Hz，1H)，0.79(s，3H)。
步骤I：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-6′-基)甲氧基)羰基氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000422
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-6′-基)甲氧基)羰基氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(30mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(27mg)、1mol/L盐酸(0.25mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶15甲醇/二氯甲烷)得到产品(7mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，5.06-5.15(m，1H)，5.03(s，2H)，4.01-4.11(m，2H)，3.92(dd，J＝9.2Hz，1.6Hz，1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.80(dd，J＝9.6Hz，2.4Hz，1H)，3.17-3.23(m，1H)，2.83(dd，J＝14.8Hz，7.6Hz，1H)，2.93(dd，J＝14.8Hz，6.8Hz，1H)，2.17-2.30(m，2H).
实施例II-4
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-6′-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000431
步骤A：6′-氯甲基-4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]
Figure BSA0000233213200000432
将(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-二苯并呋喃]-6′-基)甲醇(250mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N，N′-二甲基甲酰胺(0.02mL)，降温至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(434mg)，滴加完毕升至室温搅拌30分钟，加入水(15mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(3∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得产物(205mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.60(s，2H)，4.06-4.15(m，2H)，4.00(d，J＝9.6Hz，1H)，3.86(d，J＝9.6Hz，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.17-2.24(m，1H).
步骤B：2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-6′-基)乙腈
Figure BSA0000233213200000433
将6′-氯甲基-4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃](150mg)、三甲基硅腈(86mg)、三水合四丁基氟化铵(211mg)和四丁基碘化铵(10mg)加入乙腈(10mL)中，室温搅拌过夜。减压浓缩，所得残留物硅胶制备(2∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(135mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.05(s，2H)，4.04-4.14(m，2H)，3.98(d，J＝10.0Hz，1H)，3.83(d，J＝10.0Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.29-2.35(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000434
将2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-6′-基)乙腈(135mg)溶于乙醇(10mL)中，加入10％氢氧化钾水溶液(260mg)，升温至85℃搅拌6小时.减压浓缩，所得残留物溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯洗，分液得到的水相用1mol/L盐酸调节pH至4，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得固体，直接用于下一步。
将上述固体溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(169mg)、N，N-二异丙基乙胺(67mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(168mg)，室温搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.47(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，5.94-6.02(br，1H)，5.02(s，2H)，4.26-4.30(m，1H)，4.04-4.11(m，2H)，3.91-3.96(m，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.61(s，2H)，3.06-3.15(m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，2.83(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.31-2.37(m，1H)，2.22-2.29(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.97-2.09(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.34-1.36(m，3H)，1.26-1.29(m，4H)，0.85(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-6′-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000441
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(60mg)溶于甲醇(15mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(56mg)、1mol/L盐酸(0.3mL)和正己烷(15mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(24mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.56(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.28(m，5H)，5.02(s，2H)，4.01-4.11(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，3.79(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，3.74(s，2H)，2.97-3.01(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，2.69(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.16-2.30(m，2H).
实施例II-5
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000442
步骤A：3-氧代-2，3-二氢-1H-茚基-5-羧酸
Figure BSA0000233213200000443
氮气保护下，将4-(2-羧乙基)苯甲酸(5.0g)、三氯化铝(25.1g)和氯化钠(2.5g)充分混合好后加热至190℃，使混合物熔融并在此温度下反应1小时。恢复至室温后将产物溶于6mol/L的盐酸溶液(500mL)中，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸干溶剂既得产品(4.0g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，3.13-3.16(m，2H)，2.65-2.68(m，2H)。
步骤B：3-氧代-2，3-二氢-1H-茚基-5-羧酸甲酯
Figure BSA0000233213200000451
将3-氧代-2，3-二氢-1H-茚基-5-羧酸(3.0g)溶于无水甲醇(100mL)中，冷却至0℃，并向此溶液中小心滴加氯化亚砜(2.5g)，所得溶液加热回流1小时.将反应液恢复至室温后减压蒸除溶剂即得产品(3.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.25(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.17-3.20(m，2H)，2.72-2.75(m，2H).
步骤C：1H-茚基-5-羧酸甲酯
Figure BSA0000233213200000452
将3-氧代-2，3-二氢-1H-茚基-5-羧酸甲酯(1.0g)溶于无水甲醇(15mL)中，冷却至0℃，并向此溶液中分批加入硼氢化钠(0.256g)，恢复至室温并在室温下反应1小时，小心向体系内加入水(5mL)淬灭反应，加入浓盐酸(20mL)室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，所得残留物用硅胶柱层析(10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(0.77g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，6.88-6.90(m，1H)，6.59-6.61(m，1H)，3.90(s，3H)，3.42(t，J＝2.0Hz，2H)。
步骤D：(1H-茚-5-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000453
将1H-茚基-5-羧酸甲酯(0.64g)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，并向此溶液中分批加入氢化铝锂(0.23g)，恢复至室温并在室温下反应0.5小时，小心用水淬灭反应，并用1mol/L盐酸调pH值至5，用乙酸乙酯萃取，收集有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂所得残留物经硅胶柱层析(10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(0.45g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.18(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，1H)，6.86-6.88(m，1H)，6.56-6.59(m，1H)，4.71(s，2H)，3.36-3.40(m，2H)。
步骤E：2-((1H-茚-5-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BSA0000233213200000454
将(1H-茚-5-基)甲醇(0.40g)溶于3，4-二氢-2H-吡喃(10mL)中，加入吡啶对甲苯磺酸盐(100mg)，室温下搅拌过夜。反应液直接浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(0.45g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84-6.86(m，1H)，6.53-6.57(m，1H)，4.82(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72(t，J＝3.6Hz，1H)，4.53(d，J＝12.0Hz，1H)，3.91-3.97(m，1H)，3.53-3.58(m，1H)，3.38(s，2H)，1.76-1.88(m，1H)，1.55-1.75(m，5H)。
步骤F：5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃](异构体1)和6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃](异构体2)
Figure BSA0000233213200000461
将2-((1H-茚-5-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(300mg)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，氮气保护下向体系内加入60％的氢化钠(114mg)。在此温度下搅拌半小时后，向体系内加入2，2’-二溴二乙醚(240mg)。反应液恢复至室温后，搅拌过夜。残留物用硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品异构体1为5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃](110mg)和异构体2为6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃](98mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)体系中，异构体1的Rf值为0.62，异构体2的Rf值为0.51.
异构体1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.22-7.29(m，2H)，6.93(d，J＝6.0Hz，1H)，6.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.82(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72(t，J＝3.6Hz，1H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.06-4.08(m，2H)，3.91-3.96(m，1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.54-3.57(m，1H)，2.16-2.24(m，2H)，1.85-1.88(m，1H)，1.53-1.77(m，5H)，1.24-1.28(m，2H).
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.33(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，6.76(d，J＝5.6Hz，1H)，4.79(d，J＝11.6Hz，1H)，4.72(t，J＝3.6Hz，1H)，4.49(d，J＝11.6Hz，1H)，4.04-4.08(m，2H)，3.90-3.95(m，1H)，3.76(td，J＝12.0Hz，2.4Hz，2H)，3.53-3.58(m，1H)，2.17(td，J＝12.0Hz，4.8Hz，2H)，1.82-1.88(m，1H)，1.51-1.76(m，5H)，1.22-1.28(m，2H)。
步骤G：(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000462
将6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃](98mg)溶于甲醇(10mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(15mg)，室温下搅拌过夜。反应液蒸干后溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤蒸干，残留物用硅胶柱层析(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(59mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，6.76(d，J＝5.6Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.05-4.08(m，2H)，3.76(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，2.19(td，J＝12.0Hz，4.8Hz，2H)，1.24-1.28(m，2H)。
步骤H：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000471
氮气保护下，将2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(100mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至-60℃，加入三光气(21mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，缓慢滴加三乙胺(115mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，保持低温搅拌30分钟，加入(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)甲醇(59mg)，恢复至室温，搅拌1小时。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(48mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.35(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，6.95(d，J＝5.6Hz，1H)，6.76(d，J＝5.6Hz，1H)，5.04-5.18(m，3H)，4.28(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05-4.09(m，2H)，3.75(t，J＝12.0Hz，2H)，3.53-3.59(m，1H)，3.15(dd，J＝14.8Hz，5.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.8Hz，6.4Hz，1H)，2.27-2.37(m，1H)，2.16-2.23(m，2H)，2.06-2.13(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.80-1.86(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)，1.24(s，6H)，1.04(d，J＝11.2Hz，1H)，0.79(s，3H)。
步骤I：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000472
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(48mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(50mg)、1mol/L盐酸(0.05mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次后减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶20甲醇/二氯甲烷)纯化得到产品(18mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.38-7-39(m，2H)，7.20-7.29(m，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.05(d，J＝5.6Hz，1H)，6.78(d，J＝5.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.01-4.04(m，2H)，3.81(t，J＝12.0Hz，2H)，3.25-3.29(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，2.14-2.21(m，2H)，1.15-1.24(m，2H)。
实施例II-6
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000481
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸(5mg)溶于异丙醇(5mL)中，加入雷尼镍(2mg)，充分置换氢气后在室温下搅拌三小时.反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩至干得到产品(3mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.25(m，5H)，5.06(s，2H)，3.88-3.92(m，2H)，3.65(t，J＝12.0Hz，2H)，3.25-3.28(m，1H)，2.80-2.90(m，2H)，2.14(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-1.97(m，2H)，1.40-1.44(m，2H)，1.15-1.24(m，2H)。
实施例II-7
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000482
步骤A：(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000483
将实施例II-4中步骤F得到的5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃](108mg)溶于甲醇(10mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(15mg)，室温下搅拌过夜。反应液蒸干后溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤蒸干，残留物用硅胶柱层析(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.20-7.22(m，1H)，6.96(d，J＝5.6Hz，1H)，6.76(d，J＝5.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.05-4.09(m，2H)，3.76(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，2.19(td，J＝12.0Hz，4.4Hz，2H)，1.24-1.28(m，2H)。
步骤B：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000491
氮气保护下，将2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(110mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至-60℃，加入三光气(23mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，缓慢滴加三乙胺(88mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，保持-60℃搅拌30分钟，加入(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)甲醇(40mg)，恢复至室温，搅拌1小时。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(31mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.13-7.26(m，3H)，6.95(d，J＝5.6Hz，1H)，6.76(d，J＝5.6Hz，1H)，5.03-5.16(m，3H)，4.27(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，4.05-4.09(m，2H)，3.75(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，3.55(q，J＝6.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.8Hz，5.2Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.8Hz，6.4Hz，1H)，2.12-2.21(m，2H)，2.06-2.11(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)，1.79-1.86(m，2H)，1.22-1.28(m，6H)，1.17(s，3H)，1.04(d，J＝10.8Hz，1H)，0.78(s，3H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000492
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(30mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(31mg)、1mol/L盐酸(0.05mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶20甲醇/二氯甲烷)纯化得到产品(15mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.34-7-39(m，2H)，7.29(s，1H)，7.13-7.24(m，3H)，7.05(d，J＝5.6Hz，1H)，6.70(d，J＝5.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.99-4.03(m，2H)，3.79(t，J＝12.0Hz，2H)，3.25-3.29(m，1H)，2.92(dd，J＝14.4Hz，6.8Hz，1H)，2.82(dd，J＝14.4Hz，8.0Hz，1H)，2.16(td，J＝12.8Hz，4.0Hz，2H)，1.20(d，J＝13.6Hz，2H)。
实施例II-8
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000501
步骤A：2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000502
将2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(5g)、偶氮二异丁腈(72mg)和N-溴代丁二酰亚胺(4.08g)依次加入1，2-二氯乙烷(50mL)中，升温至80℃搅拌过夜，冷却至室温后，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(6.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.98(s，3H).
步骤B：2-(乙酰氧基甲基)-6-溴苯甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000503
将2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.9g)、醋酸钾(10.7g)和四丁基碘化铵(162mg)混合于四氢呋喃(50mL)中，室温下搅拌过夜，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶20乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(3.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)，2.95(s，3H).
步骤C：7-溴苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure BSA0000233213200000504
将2-(乙酰氧基甲基)-6-溴苯甲酸甲酯(3.7g)和甲醇钠(2.1g)加入甲醇(50mL)中，室温搅拌1小时，减压浓缩，所得残余物加入二氯甲烷(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤有机相三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到产品粗品(3.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，5.25(s，2H)。
步骤D：(3-溴-1，2-亚苯基)二甲醇
Figure BSA0000233213200000505
将7-溴苯并呋喃-1(3H)-酮(3.2g)溶于四氢呋喃(40mL)中，氮气保护下，在-30℃下缓慢滴加入1mol/L二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(45.3mL)搅拌1小时，加入乙酸乙酯(100mL)淬灭反应.加水(100mL)洗涤有机相，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤三次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗产品(3.3g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.65(s，2H).
步骤E：2，2′-((3-溴-1，2-苯撑)双(亚甲基))双(氧基)双(四氢-2H-吡喃)
Figure BSA0000233213200000511
将(3-溴-1，2-亚苯基)二甲醇(3.3g)、对甲苯磺酸(130mg)和3，4-二氢-2H-吡喃(7mL)依次溶于四氢呋喃(40mL)中，室温下搅拌过夜，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶20乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(4.9g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，4.88-5.02(m，2H)，4.74-4.77(m，1H)，4.61-4.71(m，3H)，3.85-3.99(m，2H)，3.50-3.61(m，2H)，1.42-1.90(m，12H)。
步骤F：1-(2，3-双(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)环戊烷-1-醇
Figure BSA0000233213200000512
将2，2′-((3-溴-1，2-苯撑)双(亚甲基))双(氧基)双(四氢-2H-吡喃)(4.9g)溶于四氢呋喃(40mL)中，在-30℃下缓慢滴加入2.4mol/L正丁基锂的甲苯溶液(8mL)，继续搅拌0.5小时。在-30℃下缓慢滴加入二氢-3(2H)-呋喃酮(2.2g)，缓慢升至室温下搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取混合液三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(3.2g)。
步骤G：(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000513
1-(2，3-双(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)环戊烷-1-醇(3.2g)溶于二氯甲烷(60mL)中，室温下依次加入三氟乙酸(2.77g)和三氯化铁(1.33g)，室温下搅拌1小时.加水(100mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(0.86g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.63(s，2H)，4.06-4.11(m，2H)，3.98(d，J＝10.0Hz，1H)，3.82(d，J＝9.6Hz，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)。
步骤H：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000521
氮气保护下，将2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(218mg)溶于二氯甲烷(25mL)中，冷却至-70℃，依次缓慢滴加入三光气(58mg)的二氯甲烷(2mL)溶液和三乙胺(0.27mL)，在-70℃下继续搅拌1小时，滴加入(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲醇(100mg)的二氯甲烷(3mL)溶液，缓慢升至室温搅拌过夜。加1mol/L盐酸(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(45mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35-7.48(m，2H)，7.06-7.32(m，5H)，5.64-5.94(br，1H)，4.98-5.14(m，3H)，4.22-4.36(m，3H)，3.92-4.14(m，2H)，3.79-3.88(m，1H)，3.47-3.62(m，1H)，3.06-3.16(m，1H)，2.88-2.99(m，1H)，2.12-2.35(m，4H)，2.01(t，J＝5.2Hz，1H)，1.77-1.92(m，2H)，1.37(s，3H)，1.25(s，3H)，0.88(d，J＝12.8Hz，1H)，1.79(s，3H)。
步骤I：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000522
将((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(45mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(48mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(10mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(11mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.28(m，4H)，5.09(s，2H)，5.05(s，2H)，4.02-4.12(m，2H)，3.91-3.94(m，1H)，3.80(d，J＝10.0Hz，1H)，3.27-3.31(m，1H)，2.92(dd，J＝14.4Hz，7.2Hz，1H)，2.83(dd，J＝14.4Hz，7.6Hz，1H)，2.21-2.28(m，2H)。
实施例II-9
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000523
步骤A：4′-(溴甲基)-4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]
Figure BSA0000233213200000531
(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲醇(541mg)溶于二氯甲烷(50mL)中，室温下依次加入三苯基膦(896mg)和四溴化碳(1.13g)，室温下搅拌过夜。减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(514mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.32(m，2H)，7.15(dd，J＝6.8Hz，1.2Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.39(s，2H)，4.09-4.13(m，2H)，4.01(dd，J＝10.0Hz，0.8Hz，1H)，3.85(d，J＝9.6Hz，1H)，2.31-2.37(m，1H)，2.14-2.22(m，1H).
步骤B：2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙腈
Figure BSA0000233213200000532
4′-(溴甲基)-4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃](513mg)溶于乙腈(35mL)中，室温下依次加入三甲基氰硅烷(230mg)和三水合四丁基氟化铵(600mg)，室温下搅拌过夜.减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(374mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.07-4.12(m，2H)，4.01(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(d，J＝9.6Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.31-2.36(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)。
步骤C：2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000533
2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙腈(374mg)溶于乙醇(12mL)中，室温下加入氢氧化钠溶液(10％)(2mL)，升温至85℃搅拌过夜。用1mol/L稀盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到产品粗品(411mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.08-4.12(m，2H)，4.01(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(d，J＝9.6Hz，1H)，3.54(s，2H)，2.29-2.35(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)。
步骤D：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000541
将2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酸(260mg)、2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(500mg)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(631mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.37mL)依次加入二氯甲烷(45mL)中，室温搅拌1小时。加mol/L稀盐酸(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶制备板(乙酸乙酯)纯化得到产品(375mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.97-5.04(m，2H)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.06-4.13(m，2H)，3.96(t，J＝9.6Hz，1H)，3.81(dd，J＝12.8Hz，10.0Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.13-3.20(m，1H)，2.98(dd，J＝14.8Hz，4.8Hz，1H)，2.84(dd，J＝15.2Hz，11.2Hz，1H)，2.24-2.37(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，1.99(t，J＝5.2Hz，1H)，1.79-1.90(m，2H)，1.32-1.33(m，3H)，1.25-1.27(m，4H)，0.84(s，3H)。
步骤E：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000542
将((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺环[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(100mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(110mg)、1mol/L盐酸(1.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(10mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(53mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.56(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.33(m，5H)，5.10(s，2H)，4.04-4.10(m，2H)，3.93(dd，J＝9.6Hz，4.4Hz，1H)，3.80(d，J＝9.2Hz，1H)，3.68(s，2H)，2.98-3.02(m，1H)，2.88(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，1H)，2.69(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.22-2.28(m，2H).
实施例II-10
(R)-(苯并呋喃-3-基)-1-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-酰胺)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000543
步骤A：7-溴-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-1-酮
Figure BSA0000233213200000551
将7-溴-3，4-二氢-2H-1-萘酮(225mg)溶于甲苯(15mL)，加入2，2′-二溴二乙醚(224mg)，分批加入氢化钠(120mg)，120℃下反应6小时。反应结束后，降至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，柱层析(1∶6乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(180mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.50(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66-3.82(m，4H)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.46-1.56(m，2H)。
步骤B：7-溴-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-1-酮
Figure BSA0000233213200000552
将7-溴-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-1-酮(150mg)溶于甲醇(10mL)，降至0℃，加入硼氢化钠(28.5mg)，搅拌30分钟，减压浓缩后加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残留物中加入三氟乙酸(10mL)和三乙基硅烷(116mg)，50℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩去除三氟乙酸，残留物加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(1∶10乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(140mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.20(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.62-3.72(m，4H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(s，2H)，1.68(t，J＝6.8Hz，2H)，1.38-1.50(m，4H)。
步骤C：7-乙烯基-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]
Figure BSA0000233213200000553
依次将7-溴-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-1-酮(140mg)、碳酸铯(336mg)、三乙胺(101mg)、乙烯基三氟硼酸钾(134mg)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg)加入微波反应皿中，加入乙醇(10mL)，氮气鼓泡2分钟，100℃下微波反应1小时。反应结束后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(1∶20乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(104mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝17.6Hz，10.8Hz，1H)，5.70(d，17.6Hz，1H)，5.18(d，J＝10.8Hz，1H)，3.67-3.77(m，4H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，2.69(s，2H)，1.71(t，J＝6.8Hz，2H)，1.44-1.55(m，4H).
步骤D：2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-羧酸
Figure BSA0000233213200000554
将7-乙烯基-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃](100mg)溶于干燥二氯甲烷(10mL)，依次加入三氯化钌(0.2mg)和二乙酸碘苯(443mg)，室温搅拌过夜。加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液经减压浓缩浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(1∶8乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(34mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68-7.73(m，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，3.64-3.75(m，4H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70(s，2H)，1.71(t，J＝6.8Hz，2H)，1.40-1.52(m，4H)。
步骤E：(R)-(苯并呋喃-3-基)-1-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-酰胺)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000561
将2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-羧酸(34mg)溶于干二氯甲烷()，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(63mg)、N，N-二异丙基乙胺(27mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(57mg)，室温搅拌1小时。加入稀盐酸，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.49(m，3H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.07-7.10(m，2H)，6.26(s，1H)，4.28-4.31(m，1H)，3.61-3.71(m，4H)，3.19-3.25(m，1H)，3.06(dd，J＝15.2Hz，3.2Hz，1H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(dd，J＝15.6Hz，11.6Hz，1H)，2.67(s，2H)，2.32-2.42(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，1.84-1.92(m，2H)，1.99-2.05(m，1H)，1.70(t，J＝6.8Hz，2H)，1.37-1.49(m，4H)，1.28(s，3H)，1.23-1.25(m，4H)，0.88(s，3H)。
步骤F：(R)-(苯并呋喃-3-基)-1-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-酰胺)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000562
将(R)-(苯并呋喃-3-基)-1-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-酰胺)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(12mg)溶于甲醇(5mL)，依次加入异丁基硼酸(43mg)、1mol/L盐酸(0.1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶8甲醇/二氯甲烷)纯化得到产品(9mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66-7.70(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.29(m，3H)，3.70(t，J＝5.2Hz，4H)，3.08-3.13(m，1H)，2.98(dd，J＝14.8Hz，6.4Hz，1H)，2.81-2.89(m，3H)，2.74(s，2H)，1.76(t，J＝6.8Hz，2H)，1.41-1.53(m，4H)。
实施例II-11
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000571
步骤A：2-(1-氧-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000572
氮气保护下，将7-溴-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-1-酮(295mg)、乙酰乙酸甲酯(348mg)、磷酸钾(848mg)、醋酸钯(11.2mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(42.4mg)加入甲苯(20mL)中，加热至115℃搅拌过夜.恢复至室温后减压浓缩，残余物溶于甲醇(10mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，室温搅拌4小时反应完全。减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物(160mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，3.80-3.86(m，2H)，3.72-3.78(m，2H)，3.66(s，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.07(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.51-1.58(m，2H)。
步骤B：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000573
将2-(1-氧-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酸(82mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg)、N，N-二异丙基乙胺(58mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(135mg)，室温搅拌2小时，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(86mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.27(m，3H)，7.09-7.15(m，2H)，6.40(s，1H)，4.23(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.66-3.82(m，4H)，3.58(d，J＝16.0Hz，1H)，3.54(d，J＝16.0Hz，1H)，3.00-3.06(m，1H)，2.90-2.95(m，3H)，2.77(dd，J＝15.2Hz，10.8Hz，1H)，2.26-2.34(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.02(t，J＝6.4Hz，2H)，1.89-1.98(m，3H)，1.77-1.87(m，2H)，1.45-1.53(m，2H)，1.33(s，3H)，1.23-1.25(m，4H)，0.82(s，3H).
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000581
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(86mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(146mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(59mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.18-7.28(m，3H)，3.70-3.82(m，6H)，2.96-3.03(m，3H)，2.87(dd，J＝14.8Hz，5.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，2.10(t，J＝6.0Hz，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.52-1.58(m，2H).
实施例II-12
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-5-基)乙酰胺基)硼酸
Figure BSA0000233213200000582
步骤A：5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-2，4′-吡喃]-1(3H)-酮
Figure BSA0000233213200000583
5-溴茚酮(5g)溶于甲苯(100mL)中，0℃下分批加入60％氢化钠(4.75g)，室温下搅拌0.5小时，缓慢加入二溴二乙醚(11.38g)，室温下搅拌0.5小时，升温至120℃搅拌过夜，加水(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶4乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(1.1g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61-7.63(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02-4.07(m，2H)，3.58(td，J＝11.6Hz 2.4Hz 2H)，3.09(s，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.27-1.34(m，2H)。
步骤B：2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-5-基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200000584
在氮气保护下，将5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-2，4′-吡喃]-1(3H)-酮(200mg)、乙酰乙酸甲酯(248mg)、磷酸钾(604mg)、醋酸钯(8mg)和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(31mg)依次加入甲苯(15mL)中，升温至120℃搅拌过夜.反应液恢复至室温后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(95mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，3.99-406(m，2H)，3.69(s，5H)，3.58(t，J＝11.2Hz，2H)，3.09(s，2H)，1.99-2.09(m，2H)，1.24-1.32(m，2H)。
步骤C：2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺环[茚-2，4′-吡喃]-5-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000591
2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-5-基)乙酸甲酯(95mg)溶于甲醇(5mL)中，室温下加入3mol/L的氢氧化钠溶液(5mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L的盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到产品(68mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03-4.08(m，2H)，3.73(s，2H)，3.60(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，3.09(s，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.27-1.31(m，2H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-5-基)乙酰胺基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000592
将2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺环[茚-2，4′-吡喃]-5-基)乙酸(68mg)、2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(120mg)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(152mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.13mL)依次加入二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌1小时.加1mol/L的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶制备板(乙酸乙酯)纯化得到产品(82mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.13-7.18(m，2H)，5.96(s，1H)，4.29(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.01-4.07(m，2H)，3.55-3.62(m，4H)，3.17-3.22(m，1H)，2.96-3.03(m，3H)，2.87(dd，J＝15.2Hz，9.6Hz，1H)，2.30-2.37(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.97-2.09(m，3H)，1.81-1.91(m，2H)，1.34(s，3H)，1.23-1.29(m，6H)，0.84(s，3H).
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-5-基)乙酰胺基)硼酸
Figure BSA0000233213200000593
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-5-基)乙酰胺基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(82mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(87mg)、1mol/L盐酸(1.0mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(20mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(51mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，3.91-3.99(m，4H)，3.57-3.67(m，2H)，3.08-3.16(m，3H)，2.88-2.94(m，1H)，2.79(dd，J＝14.8Hz，8.8Hz，1H)，1.86-1.96(m，2H)，1.22-1.32(m，2H)。
实施例II-13
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000601
步骤A：6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-2，4′-吡喃]-1(3H)-酮
Figure BSA0000233213200000602
6-溴茚酮(2g)溶于甲苯(30mL)中，0℃下分批加入60％氢化钠(1.9g)，室温下搅拌0.5小时，缓慢加入二溴二乙醚(4.56g)，室温下搅拌0.5小时，升温至120℃搅拌过夜。冷却至室温，加水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，分液后有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(360mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02-4.07(m，2H)，3.59(td，J＝11.6Hz，2.4Hz，2H)，3.06(s，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.28-1.34(m，2H)。
步骤B：2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺环[茚-2，4′-吡喃]-6-基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200000603
在氮气保护下，将6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-2，4′-吡喃]-1(3H)-酮(360mg)、乙酰乙酸甲酯(447mg)、磷酸钾(1.09mg)、醋酸钯(14mg)和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(54mg)依次加入甲苯(25mL)中，氮气保护下升温至120℃搅拌过夜。反应液恢复至室温后经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶制备板(2∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(241mg)。
步骤C：2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺环[茚-2，4′-吡喃]-6-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000604
2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺环[茚-2，4′-吡喃]-6-基)乙酸甲酯(241mg)溶于甲醇(10mL)中，室温下加入3mol/L的氢氧化钠溶液(10mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L盐酸调节溶液pH至3-4，并用二氯甲烷(100mL)萃取，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到产品(148mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.53(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02-4.07(m，2H)，3.71(s，2H)，3.60(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.02-2.10(m，2H)，1.26-1.33(m，2H).
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000611
将2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺环[茚-2，4′-吡喃]-6-基)乙酸(148mg)、2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(258mg)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(327mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL)依次加入二氯甲烷(25mL)中，室温搅拌1小时。加1mol/L的盐酸(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶制备板(1∶18甲醇/二氯甲烷)纯化得到产品(270mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.35-7.47(m，4H)，7.22-7.28(m，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.29(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.02-4.09(m，2H)，3.54-3.66(m，4H)，3.12-3.17(m，1H)，3.07(s，2H)，2.97(dd，J＝14.8Hz，4.4Hz，1H)，2.84(dd，J＝14.8Hz，10.4Hz，1H)，2.30-2.37(m，1H)，1.98-2.19(m，4H)，1.80-1.91(m，2H)，1.35(s，3H)，1.26-1.33(m，6H)，0.84(s，3H)。
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000612
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(100mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(106mg)、1mol/L盐酸(1.0mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(30mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(31mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.61(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，3.95-4.02(m，2H)，3.79(s，2H)，3.64(td，J＝12.0Hz，2.4Hz，2H)，3.18(s，2H)，2.99(dd，J＝10.0Hz，4.8Hz，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.68(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，1.91-1.99(m，2H)，1.29-1.33(m，2H)。
实施例II-14
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-甲酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000621
步骤A：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BSA0000233213200000622
0℃下，将60％氢化钠(0.19g)分批加入1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.50g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，30分钟后滴加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.05g)，加完慢慢升室温搅拌过夜。加冰水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(0.77g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.32(m，1H)，6.62(t，J＝2.4Hz，1H)，6.54-6.56(m，1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，0.85(s，9H)，-0.08(s，6H)。
步骤B：1-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BSA0000233213200000623
将1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.77g)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵三水合物(1.71g)，室温搅拌2小时。减压浓缩，所得残留物溶于水(10mL)中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)纯化得到产物(0.40g).
步骤C：3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-羧酸甲酯
Figure BSA0000233213200000624
将1-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(55mg)溶于干燥的二氯甲烷(2mL)中，加入环己酮(32mg)和对甲苯磺酸一水合物(5mg)，室温搅拌24小时。加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化得到产品(36mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.25(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95-3.99(m，2H)，3.89-3.93(m，2H)，3.76(s，3H)，1.92-2.03(m，2H)，1.51-1.72(m，7H)，1.22-1.34(m，1H).
步骤D：3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-羧酸
Figure BSA0000233213200000631
将3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-羧酸甲酯(36mg)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，向此溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(3mL)，升温至80℃搅拌过夜。冷却，加水稀释，2mol/L盐酸溶液调pH至4-5，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(32mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，6.30(d，J＝1.6Hz，1H)，3.97-4.01(m，2H)，3.92-3.95(m，2H)，1.96-2.03(m，2H)，1.52-1.72(m，7H)，1.22-1.34(m，1H)。
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000632
将3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-羧酸(32mg)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(74mg)和N，N-二异丙基乙胺(54mg).冷却至-10℃，加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(57mg)，继续搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得到产品(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.30(t，J＝7.63Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.96(d，J＝1.6Hz，1H)，4.22-4.27(m，1H)，3.93-3.97(m，2H)，3.86-3.90(m，2H)，2.99-3.09(m，2H)，2.85(dd，J＝15.2Hz，12.0Hz，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，1.81-2.04(m，5H)，1.48-1.72(m，8H)，1.42(s，3H)，1.28(s，3H)，1.23(d，J＝11.2Hz，1H)，0.88(s，3H)。
步骤F：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-甲酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000633
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(20mg)溶于甲醇(2mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(18mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(6mL)，室温搅拌4小时.加入甲醇(3mL)，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗五次，甲醇相低于30℃减压浓缩，得到产品(12mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57-7.60(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，6.33(d，J＝1.6Hz，1H)，3.94-4.01(m，4H)，3.02(dd，J＝8.8Hz，6.0Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.8Hz，4.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.8Hz，8.8Hz，1H)，1.93-2.02(m，2H)，1.50-1.72(m，7H)，1.26-1.34(m，1H).
实施例II-15
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000641
步骤A：6-溴螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-酮
Figure BSA0000233213200000642
氮气保护下，将四氢吡咯(0.45mL)加入二甲基亚砜(30mL)中，加入正丁酸(0.46mL)，室温下搅拌10分钟后，加入环戊酮(1.0g)，室温下搅拌15分钟，随后加入1-(4-溴-2-羟苯基)乙酮(2.15g)，室温搅拌过夜。加水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶制备板(15∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(1.4g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，2.79(s，2H)，2.01-2.07(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.59-1.75(m，4H)。
步骤B：2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000643
氮气保护下，将7-溴螺[色满-2，1′-环己烷](280mg)、乙酰乙酸甲酯(348mg)、磷酸钾(848mg)、醋酸钯(11.2mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(42.4mg)加入甲苯(20mL)中，加热至115℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残余物溶于甲醇(15mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L盐酸调节pH至3，二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物(144mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.59(s，2H)，2.80(s，2H)，2.02-2.09(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.58-1.74(m，4H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000651
将2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酸(78mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(171mg)、N，N-二异丙基乙胺(58mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(135mg)，室温搅拌2小时，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(80mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.26(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，3.48-3.59(m，2H)，3.01-3.09(m，1H)，2.94(dd，J＝15.2Hz，4.0Hz，1H)，2.81(dd，J＝15.2Hz，11.2Hz，1H)，2.76(s，2H)，2.29-2.36(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)，1.97-2.06(m，3H)，1.79-1.92(m，4H)，1.56-1.76(m，4H)，1.35(s，3H)，1.23-1.26(m，4H)，0.84(s，3H).
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000652
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(40mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(70mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(16.3mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.57(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.26(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.20(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.67(s，2H)，2.97(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.83(s，2H)，2.68(dd，J＝15.2Hz，10.8Hz，1H)，1.97-2.05(m，2H)，1.82-1.88(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)。
实施例II-16
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000661
步骤A：7-溴螺[色满-2，1′-环己烷]
Figure BSA0000233213200000662
将6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环戊烷]-4-酮(787mg)加入甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(160mg)，室温搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物溶于乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩.将残留物中加入三乙基硅烷(295mg)和三氟乙酸(10mL)中，加热至50℃搅拌2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶制备(10∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(634mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.17(m，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，1.81-1.90(m，6H)，1.61-1.70(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)。
步骤B：2-(螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000663
将7-溴螺[色满-2，1′-环戊烷](260mg)、乙酰乙酸甲酯(348mg)、磷酸钾(848mg)、醋酸钯(11.2mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(42.4mg)加入甲苯(20mL)中，氮气保护下，加热至115℃搅拌过夜.冷却至室温，减压浓缩，残余物溶于甲醇(15mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，室温搅拌过夜.减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L盐酸调节pH至3，用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物(140mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40-11.50(br，1H)，6.96-6.99(m，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，1.81-1.95(m，6H)，1.50-1.74(m，4H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000664
将2-(螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酸(133mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(308mg)、N，N-二异丙基乙胺(105mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(244mg)，室温搅拌2小时，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(179mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74-6.79(m，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.25(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.54(d，J＝17.2Hz，1H)，3.48(d，J＝17.2Hz，1H)，2.90-2.96(m，2H)，2.76(dd，J＝15.6Hz，12.4Hz，1H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.30-2.37(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)，1.79-1.82(m，8H)，1.47-1.72(m，4H)，1.38(s，3H)，1.24-1.26(m，4H)，0.85(s，3H)。
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000671
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(179mg)溶于甲醇(15mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(303mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(15mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(54mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.54(m，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.97(m，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.95(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，1H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.68(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，1.78-1.88(m，6H)，1.53-1.72(m，4H).
实施例II-17
(R)-(1-(2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000672
步骤A：1-(5-溴-2-(羟甲基)苯基)环丙烷-1-醇
Figure BSA0000233213200000673
氮气保护下，将含有6-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(5.0g)的四氢呋喃(100mL)溶液冷却至0℃，并向体系中加入钛酸四异丙基酯(7.3g)，随后向体系中分批加入1mol/L乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(56.4mL)，自然恢复至室温后，搅拌过夜，向体系中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，大量固体析出，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得残留物，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得到产物(3.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，1.19-1.22(m，2H)，0.89-0.92(m，2H)。
步骤B：6′-溴-3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)
Figure BSA0000233213200000681
将三苯基膦(11.7g)的四氢呋喃(56mL)溶液冷却至0℃，并向体系中分批加入偶氮二甲酸二异丙酯(8.98g)，加毕0℃搅拌1小时后，将1-(5-溴-2-(羟甲基)苯基)环丙烷-1-醇(3.6g)加入反应液中，室温下搅拌过夜，减压除去溶剂得残留物，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(2.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，1.28-1.31(m，2H)，0.89-0.93(m，2H)。
步骤C：3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-甲醛
Figure BSA0000233213200000682
将6′-溴-3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)(1.7g)溶于四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，-78℃下分批加入2.4mol/L正丁基锂的四氢呋喃溶液(3.8mL)，并冷却至-78℃搅拌30分钟，随后逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(5.5g)，-78℃搅拌30分钟后加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取并用饱和食盐水洗后，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干溶剂，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)纯化得到产物(1.1g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，5.22(s，2H)，1.33-1.37(m，2H)，0.98-1.01(m，2H).
步骤D：(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000683
将3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-甲醛(1.1g)加入甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(360mg)，室温下搅拌30分钟，反应完全，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干溶剂后得到产物(940mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.17(s，2H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，1.71(t，J＝6.0Hz，1H)，1.27-1.30(m，2H)，0.91-0.94(m，2H)。
步骤E：6′-(溴甲基)-3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)
Figure BSA0000233213200000684
将(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)甲醇(139mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，将溶液冷却至0℃，依次将四溴化碳(340mg)和三苯基膦(270mg)加入体系内，室温搅拌过夜，减压除去溶剂得残留物，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)纯化得到产物(164mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝1.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.48(s，2H)，1.28-1.31(m，2H)，0.92-0.95(m，2H)。
步骤F：2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙腈
Figure BSA0000233213200000691
将6′-(溴甲基)-3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)(164mg)溶于乙腈(10mL)中，将三甲基腈硅烷(81mg)加入体系中，随后加入四丁基氟化铵(236mg)，室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯，水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并蒸干，得到粗产品直接用于下一步反应(106mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.16(s，2H)，3.73(s，2H)，1.29-1.33(m，2H)，0.91-0.95(m，2H)。
步骤G：2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000692
将2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙腈(106mg)溶于乙醇(4mL)中，随后加入5mol/L氢氧化钾水溶液(1mL)，加热至回流搅拌6小时.减压除去溶剂，用1mol/L稀盐酸调节pH至3，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并蒸干，得到粗产品直接用于下一步反应(94mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.16(s，2H)，3.63(s，2H)，1.27-1.30(m，2H)，0.90-0.93(m，2H).
步骤H：(R)-(1-(2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000693
将将2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙酸(94mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下分别加入二异丙基乙基胺(118mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(262mg)，随后加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(207mg)，0℃下搅拌1小时，反应完全，用1mol/L盐酸(20mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸干溶剂所得残留物经过硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化得到产品(150mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.44(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.91-5.99(br，1H)，5.12(s，2H)，4.27(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，3.54-3.63(m，2H)，3.02-3.08(m，1H)，2.96(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.80(dd，J＝15.2Hz，11.2Hz，1H)，2.28-2.39(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，1.98-2.01(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，1.36(s，3H)，1.24-1.30(m，6H)，0.80-0.88(m，5H)。
步骤I：(R)-(1-(2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000701
将(R)-(1-(2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(75mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(87mg)，1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，并将甲醇相用正己烷洗三次后30℃浓缩得残余物，经过硅胶制备版(甲醇/二氯甲烷＝1/15)纯化得到产品(10mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.58(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.12-7.28(m，4H)，6.77(s，1H)，5.10(s，2H)，3.70(s，2H)，2.95-3.01(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，1.20-1.23(m，2H)，0.88-0.92(m，2H)。
实施例II-18
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(5′，6′-二氢-2′H，3H，4′H-螺(异苯并呋喃-1，3′-吡喃)-6-基)乙酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000702
步骤A：2-溴-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000703
将2-溴-4-苄醇-苯甲酸甲酯(4.2g)溶于四氢呋喃(30mL)中，并向体系中依次加入四氢吡喃(7.2g)和对甲苯磺酸一水合物(147mg)，室温下搅拌过夜，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)纯化得到产物(4.7g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，4.77(d，J＝12.8Hz，1H)，4.68(t，J＝3.6Hz，1H)，4.49(d，J＝12.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.82-3.89(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，1.48-1.91(m，6H)。
步骤B：(2-溴-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)甲醇
Figure BSA0000233213200000704
氮气保护下，将2-溴-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(4.7g)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却至-70℃，向反应液中滴加1mol/L二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(42.8mL)，-30℃搅拌1小时.加乙酸乙酯(30mL)淬灭反应，加入水，大量固体析出，硅藻土过滤，分出滤液中的有机相并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(纯乙酸乙酯)纯化得到产物(4.2g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，4.71-4.75(m，3H)，4.68(t，J＝3.6Hz，1H)，4.46(d，J＝14.8Hz，1H)，3.85-3.91(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，1.99(t，J＝6.4Hz，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.52-1.68(m，4H)。
步骤C：3-(2-(羟甲基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
Figure BSA0000233213200000711
氩气保护下，将(2-溴-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)甲醇(1.4g)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却至-70℃，并向体系中分批加入2.4mol/L正丁基锂的四氢呋喃溶液(4.5mL)，-70℃搅拌30分钟后，加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(931mg)，缓慢恢复至室温并搅拌2小时后反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化得到产物(636mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6Hz，2.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.72-4.77(m，3H)，4.66(t，J＝3.6Hz，1H)，4.49(d，J＝12.4Hz，1H)，4.00-4.06(m，1H)，3.85-3.93(m，2H)，3.62-3.75(m，3H)，3.46-3.56(m，2H)，1.98-2.15(m，3H)，1.80-1.90(m，1H)，1.49-1.76(m，6H)。
步骤D：(5′，6′-二氢-2′H，3H，4′H-螺(异苯并呋喃-1，3′-吡喃)-6-基)甲醇
Figure BSA0000233213200000712
将三苯基膦(1.08g)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃，并向体系中分批加入偶氮二甲酸二异丙酯(850mg)，加毕0℃下搅拌1小时后，将3-(2-(羟甲基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇(636mg)加入上述体系中，室温下搅拌过夜，反应完全，随后加入对甲苯磺酸一水合物(600mg)，室温下搅拌过夜，减压除去溶剂得残留物，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化得到产品(230mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.70(s，2H)，3.92-3.98(m，1H)，3.69(dd，J＝12.0Hz，1.2Hz，1H)，3.60(td，J＝7.2Hz，3.2Hz，1H)，3.54(d，J＝11.6Hz，1H)，2.01-2.12(m，1H)，1.87-1.97(m，2H)，1.65-1.72(m，1H)。
步骤E：6-(溴甲基)-5′，6′-二氢-2′H，3H，4′H-螺(异苯并呋喃-1，3′-吡喃)
Figure BSA0000233213200000713
将(5′，6′-二氢-2′H，3H，4′H-螺(异苯并呋喃-1，3′-吡喃)-6-基)甲醇(230mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，将溶液冷却至0℃，依次将四溴化碳(452mg)和三苯基膦(360mg)加入体系内，室温搅拌过夜，减压除去溶剂得残留物，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得到产物(189mg).
步骤F：2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙腈
Figure BSA0000233213200000721
将6-(溴甲基)-5′，6′-二氢-2′H，3H，4′H-螺(异苯并呋喃-1，3′-吡喃)(189mg)、三甲基腈硅烷(79mg)和四丁基氟化铵(232mg)溶于乙腈(10mL)中，室温下搅拌过夜.减压除去溶剂，加入乙酸乙酯，水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并蒸干，得到产品直接用于下一步反应(161mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.26(m，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.10(s，2H)，3.91-3.96(m，1H)，3.77(s，2H)，3.69(dd，J＝11.6Hz，1.6Hz，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.55(d，J＝11.6Hz，1H)，1.87-2.10(m，3H)，1.67-1.74(m，1H)。
步骤G：2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000722
将2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙腈(161mg)溶于乙醇(4mL)中，随后加入5mol/L氢氧化钾水溶液(1mL)，回流搅拌6小时。减压除去溶剂，用1mol/L盐酸调节pH至3，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并蒸干，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/15)纯化得到产物(53mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.22(m，2H)，7.11(s，1H)，5.10(s，2H)，3.91-3.98(m，1H)，3.53-3.72(m，5H)，1.86-2.11(m，3H)，1.65-1.72(m，1H).
步骤H：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(5′，6′-二氢-2′H，3H，4′H-螺(异苯并呋喃-1，3′-吡喃)-6-基)乙酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000723
将2-(3′H-螺(环丙烷-1，1′-异苯并呋喃)-6′-基)乙酸(53mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下分别加入二异丙基乙基胺(55mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(120mg)，随后加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(88mg)，0℃下搅拌1小时，反应完全，用1mol/L盐酸(20mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗后经无水硫酸钠干燥，过滤蒸干溶剂所得残留物经过硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)纯化得到产品(90mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.45(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95-7.01(m，1H)，5.93(s，1H)，5.06(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，1H)，3.86-3.96(m，1H)，3.54-3.66(m，4H)，3.38-3.49(m，1H)，3.06-3.13(m，1H)，2.98(dd，J＝14.8Hz，4.0Hz，1H)，2.82(dd，J＝14.8Hz，10.8Hz，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，1.96-2.07(m，2H)，1.73-1.93(m，4H)，1.59-1.69(m，1H)，1.36(s，3H)，1.26-1.28(m，4H)，0.85(s，3H).
步骤I：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(5′，6′-二氢-2′H，3H，4′H-螺(异苯并呋喃-1，3′-吡喃)-6-基)乙酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000731
将((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(5′，6′-二氢-2′H，3H，4′H-螺(异苯并呋喃-1，3′-吡喃)-6-基)乙酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(90mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(48mg)，1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，并将甲醇相用正己烷洗三次后，30℃浓缩甲醇相至干得到产品(40mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.57(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.28(m，5H)，5.01-5.08(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.73(s，2H)，3.54-3.64(m，3H)，2.97-3.01(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，2.65-2.72(m，1H)，1.82-2.05(m，3H)，1.63-1.71(m，1H)。
实施例II-19
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺并[茚-1，4′-吡喃]-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000732
步骤A：6-溴-2，3-二氢-1H-茚满-1-醇
Figure BSA0000233213200000733
0℃下，将6-溴茚酮(5.0g)溶于甲醇(60mL)中，缓慢添加硼氢化钠(1.4g)，升至室温搅拌2小时。加水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL)萃取水相三次，有机相再用饱和食盐水(100mL)洗涤，减压浓缩得到产品(4.4g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(t，J＝6.0Hz，1H)，2.94-3.01(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，1.89-1.98(m，1H)，1.67-1.84(br，1H)。
步骤B：5-溴-1H-茚
Figure BSA0000233213200000734
氮气保护下，将6-溴-2，3-二氢-1H-茚满-1-醇(4.00g)和对甲苯磺酸(163mg)溶于甲苯(50mL)中，升至110℃搅拌过夜.加入水(100mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(100mL)萃取反应，有机相再用水(100mL)洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到产品(3.45g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝1.2Hz 1H)，7.28-7.33(m，2H)，6.80-6.82(m，1H)，6.58-6.60(m，1H)，3.34(s，2H).
步骤C：5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]和6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]混合物
Figure BSA0000233213200000741
0℃下，将5-溴-1H-茚(1.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，缓慢添加60％氢化钠(805mg)，升至室温搅拌20分钟。冷却反应液至0℃，缓慢滴加2，2′-二溴二乙醚(1.12g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，升至室温搅拌过夜。加水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL)萃取水相三次，有机相再用饱和食盐水(100mL)洗涤，减压浓缩.残留物经硅胶制备板(1∶1石油醚/二氯甲烷)纯化得产品(405mg)为5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]和6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]混合物，直接用于下一步反应。
步骤D：2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)乙酸和2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000742
氮气保护下，将5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]和6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]的混合物(398mg)、乙酰乙酸甲酯(523mg)、磷酸钾(1.27g)、醋酸钯(17mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(64mg)溶于甲苯(20mL)中，升至110℃搅拌过夜.冷却至室温，加水(100mL)淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯(100mL)萃取，收集有机相，减压浓缩。残留物加入甲醇(20mL)中，缓慢添加1mol/L氢氧化钠水溶液(9mL)，室温搅拌过夜。反应液用1mol/L盐酸调pH至3-4，用乙酸乙酯(100mL)萃取，收集有机相，减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶2石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)乙酸(33mg)和2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)乙酸(35mg).
2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，4.05-4.11(m，2H)，3.76(td，J＝12.0Hz，1.6Hz，2H)，3.65(s，2H)，2.12-2.20(m，2H)，1.24-1.30(m，2H).
2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)乙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40-11.72(br，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.16(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝5.6Hz，1H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，4.05-4.10(m，2H)，3.76(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，2.14-2.22(m，2H)，1.23-1.29(m，2H).
步骤E：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺并[茚-1，4′-吡喃]-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000751
将2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)乙酸(30mg)和(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(47mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg)和N，N-二异丙基乙胺(24mg)，室温搅拌1小时。加水(100mL)淬灭反应.用二氯甲烷(100mL)萃取水相三次，有机相再用饱和食盐水(100mL)洗涤，减压浓缩。残留物经硅胶制备板(21∶1二氯甲烷/甲醇)纯化得产品(45mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.12-7.16(m，2H)，7.07(s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，6.68(d，J＝5.6Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.27(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，4.04-4.09(m，2H)，3.76(t，J＝11.6Hz，2H)，3.67(d，J＝16.8Hz，1H)，3.60(d，J＝16.8Hz，1H)，2.91-3.01(m，2H)，2.78(dd，J＝14.8Hz，10.4Hz，1H)，2.28-2.38(m，1H)，2.08-2.20(m，3H)，2.01(t，J＝6.0Hz，1H)，1.81-1.90(m，2H)，1.38(s，3H)，1.20-1.29(m，6H)，0.86(s，3H).
步骤F：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺并[茚-1，4′-吡喃]-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000752
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺并[茚-1，4′-吡喃]-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(45mg)溶于甲醇(10mL)和正己烷(10mL)的混合溶剂中，依次加入异丁基硼酸(40mg)和1mol/L的稀盐酸(0.5mL)，室温搅拌过夜。分出甲醇相，并用正己烷(10mL)洗三次，将甲醇相减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶10甲醇/二氯甲烷)纯化得产品(23mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，6.77(d，J＝5.2Hz，1H)，3.99-4.06(m，2H)，3.81(td，J＝8.0Hz，1.6Hz，2H)，3.68-3.74(m，2H)，2.97(dd，J＝9.6Hz，5.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.8Hz，5.6Hz，1H)，2.67(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，2.16(td，J＝12.8Hz，4.4Hz，2H)，1.17-1.23(m，2H)。
实施例II-20
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺并[茚-1，4′-吡喃]-6-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000761
步骤A：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺并[茚-1，4′-吡喃]-6-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000762
参照实施例II-19中步骤E的方法，以2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-6-基)乙酸(35mg)为原料，得到产品(57mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.22(m，3H)，7.09-7.14(m，2H)，6.98(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，6.72(d，J＝5.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.27(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.99-4.06(m，2H)，3.65-3.77(m，4H)，2.99-3.05(m，1H)，2.94(dd，J＝15.2Hz，4.0Hz，1H)，2.78(dd，J＝15.2Hz，10.8Hz，1H)，2.31-2.38(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.98-2.08(m，3H)，1.81-1.90(m，2H)，1.39(d，J＝10.4Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.27(s，3H)，1.10-1.18(m，2H)，0.85(s，3H).
步骤B：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺并[茚-1，4′-吡喃]-6-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000763
参照实施例II-19中步骤F的方法，以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢螺并[茚-1，4′-吡喃]-6-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(57mg)为原料，得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.53-7.55(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.17-7.29(m，3H)，7.13-7.16(m，1H)，7.04(d，J＝5.6Hz，1H)，6.77(d，J＝5.6Hz，1H)，3.98-4.05(m，2H)，3.76-3.83(m，2H)，3.73(s，2H)，2.98(dd，J＝10.4Hz，5.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.11-2.19(m，2H)，1.16-1.24(m，2H)。
实施例II-21
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000771
步骤A：6′-溴-4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚]
Figure BSA0000233213200000772
参照实施例II-19中步骤C的方法，以6-溴-1H-茚(1.85g)和2-氯甲基氯乙基醚(1.23g)为原料，得到产品(280mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝5.6Hz，1H)，6.42(d，J＝5.6Hz，1H)，4.22-4.28(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，3.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.81(d，J＝8.0Hz，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.13-2.20(m，1H).
步骤B：2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000773
参照实施例II-19中步骤D的方法，以6′-溴-4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚](145mg)为原料，得到产品(91mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，6.69(d，J＝5.6Hz，1H)，6.44(d，J＝5.6Hz，1H)，4.23-4.28(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，3.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(d，J＝8.4Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.16-2.29(m，2H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000774
参照实施例II-19中步骤E的方法，以2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)乙酸(91mg)为原料，得到产品(115mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.44(m，2H)，7.08-7.26(m，5H)，6.98-7.02(m，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.42-6.44(m，1H)，6.21-6.27(br，1H)，4.25(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，4.07-4.20(m，2H)，3.79-3.86(m，1H)，3.59-3.72(m，3H)，2.90-3.04(m，2H)，2.74-2.81(m，1H)，2.28-2.37(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.10-2.26(m，2H)，1.97-2.06(m，1H)，1.80-1.93(m，2H)，1.37(s，3H)，1.25-1.28(m，4H)，0.85(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000781
参照实施例II-19中步骤F的方法，以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(115mg)为原料，得到产品(40mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(s，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，4.21-4.28(m，1H)，4.10-4.17(m，1H)，3.85(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.74(d，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，3.01-3.10(m，1H)，2.88(dd，J＝14.8Hz，5.6Hz，1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)。
实施例II-22
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000782
步骤A：5′-溴-4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚]
Figure BSA0000233213200000783
参照实施例II-19中步骤C的方法，以6-溴-1H-茚(1.85g)和2-氯甲基氯乙基醚(1.23g)为原料，得到产品(470mg)。
步骤B：2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000784
参照实施例II-19中步骤D的方法，以5′-溴-4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚](470mg)为原料，得到产品(57mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60-11.80(br，1H)，1.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.11(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，6.69(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，3.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85(d，J＝8.0Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.15-2.28(m，2H).
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000791
参照实施例II-19中步骤E的方法，以2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)乙酸(50mg)为原料，得到产品(55mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.61(d，J＝5.6Hz，1H)，6.46(d，J＝5.6Hz，1H)，6.30-6.35(br，1H)，4.11-4.28(m，3H)，3.75-3.87(m，2H)，3.61-3.64(m，2H)，2.89-2.99(m，2H)，2.76(dd，J＝14.8Hz，10.8Hz，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.08-2.27(m，3H)，2.00(t，J＝6.0Hz，1H)，1.80-1.90(m，2H)，1.37(s，3H)，1.24-1.26(m，4H)，0.85(s，3H).
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000792
参照实施例II-19中步骤F的方法，以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(55mg)为原料，得到产品(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.53(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.28(m，3H)，7.10(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.72(d，J＝5.6Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，4.21-4.27(m，1H)，4.11-4.17(m，1H)，3.84(d，J＝8.0Hz，1H)，3.76(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.97(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.68(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.11-2.18(m，1H).
实施例II-23
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000793
步骤A：6-溴螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
Figure BSA0000233213200000794
氮气保护下，将四氢吡咯(790mg)加入二甲基亚砜(50mL)中，加入正丁酸(880mg)，室温下搅拌15分钟后，加入环己酮(2.16g)，室温下搅拌15分钟，随后加入1-(4-溴-2-羟苯基)乙酮(4.3g)，室温搅拌过夜.加水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶制备板(15∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(2.2g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，2.67(s，2H)，1.92-1.99(m，2H)，1.58-1.72(m，3H)，1.43-1.52(m，4H)，1.25-1.36(m，1H)。
步骤B：2-(4-氧螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000801
氮气保护下，将7-溴螺[色满-2，1′-环己烷](295mg)、乙酰乙酸甲酯(348mg)、磷酸钾(848mg)、醋酸钯(11.2mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(42.4mg)加入甲苯(20mL)中，加热至115℃搅拌过夜.冷却至室温，减压浓缩，残余物溶于甲醇(15mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L盐酸调节pH至3，二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物(147mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80-12.20(br，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.58(s，2H)，2.67(s，2H)，1.92-2.01(m，2H)，1.57-1.73(m，3H)，1.42-1.53(m，4H)，1.25-1.35(m，1H).
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000802
将2-(4-氧螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酸(147mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(308mg)、N，N-二异丙基乙胺(105mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(244mg)，室温搅拌2小时，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(140mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.28(m，3H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.27(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，3.55(d，J＝16.4Hz，1H)，3.51(d，J＝16.4Hz，1H)，3.04-3.10(m，1H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，4.0Hz，1H)，2.81(dd，J＝14.8Hz，10.8Hz，1H)，2.64(s，2H)，2.29-2.36(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.80-2.01(m，5H)，1.58-1.74(m，4H)，1.41-1.55(m，4H)，1.35(s，3H)，1.25-1.28(m，4H)，0.85(s，3H).
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000811
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(100mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(170mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(76mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(td，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.02(dd，J＝9.2Hz，5.2Hz，1H)，2.88(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.68-2.74(m，3H)，1.90-1.98(m，2H)，1.60-1.74(m，3H)，1.46-1.56(m，4H)，1.29-1.41(m，1H)。
实施例II-24
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000812
步骤A：7-溴螺[色满-2，1′-环己烷]
Figure BSA0000233213200000813
将6-溴螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮(590mg)溶于甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(114mg)，室温搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物溶于乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩.向残留物中加入入三乙基硅烷(664mg)和三氟乙酸(10mL)，50℃下搅拌2小时，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠调节pH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，硅胶制备(10∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(540mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.17(m，2H)，6.68(d，J＝9.2Hz，1H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，1.57-1.80(m，7H)，1.30-1.52(m，5H).
步骤B：2-(螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000814
氮气保护下，将7-溴螺[色满-2，1′-环己烷](280mg)、乙酰乙酸甲酯(348mg)、磷酸钾(848mg)、醋酸钯(11.2mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(42.4mg)加入甲苯(20mL)中，115℃搅拌过夜，减压浓缩，残余物溶于甲醇(15mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L盐酸调节pH至3，二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物(95mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80-11.80(br，1H)，6.99(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，1.58-1.81(m，7H)，1.28-1.52(m，5H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5H)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000821
将2-(螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酸(95mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(208mg)、N，N-二异丙基乙胺(71mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(165mg)，室温搅拌2小时，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(90mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.25(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，3.56(d，J＝16.8Hz，1H)，3.48(d，J＝16.8Hz，1H)，2.90-2.97(m，2H)，2.77(dd，J＝15.6Hz，12.0Hz，1H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.31-2.37(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.01(t，J＝5.6Hz，1H)，1.81-1.91(m，2H)，1.56-1.76(m，7H)，1.30-1.52(m，9H)，1.27(s，3H)，0.86(s，3H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000822
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-2，1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(90mg)溶于甲醇(15mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(151mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(15mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(58mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(td，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.97(m，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，3.58(s，2H)，2.97(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.87(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.65-2.72(m，3H)，1.56-1.77(m，7H)，1.27-1.53(m，5H)。
实施例II-25
(R)-1-(2-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环戊烷]-6-基)乙酰氨基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000831
步骤A：1-(4-溴苯基)环戊烷-1-甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000832
将4-溴苯乙酸甲酯(2.3g)加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰水浴冷却至0℃，分批加入60％氢化钠(528mg)，加料完毕保持0℃继续搅拌20分钟，.滴加二溴丁烷(2.16g)，恢复至室温搅拌过夜。加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(1.6g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.43(m，2H)，7.20-7.23(m，2H)，3.59(s，3H)，2.57-2.64(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.66-1.74(m，4H)。
步骤B：1-(4-溴苯基)环戊烷-1-甲酸
Figure BSA0000233213200000833
将1-(4-溴苯基)环戊烷-1-甲酸甲酯(1.6g)溶于甲醇(20mL)中，加入1氢氧化钠(1.2g)，升温至60℃搅拌6小时。减压浓缩，所得残留物溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯洗，水相用1mol/L盐酸调节pH至4，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(400mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.49(m，2H)δ7.24-7.28(m，2H)，1.51-1.78(m，8H)。
步骤C：6-溴-2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环戊烷]-2-酮
Figure BSA0000233213200000834
将1-(4-溴苯基)环戊烷-1-甲酸(400mg)、醋酸钯(34mg)、二乙酸碘苯(719mg)、N-乙酰甘氨酸(52mg)和醋酸钾(292mg)加入叔丁醇(10mL)中，封管升温至100℃搅拌过夜.反应液冷却至室温后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶6乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(145mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.27(m，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，2.20-2.28(m，2H)，1.87-2.12(m，6H).
步骤D：5-溴-2-(1-(羟甲基)环戊烷基)苯酚
Figure BSA0000233213200000835
将6-溴-2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环戊烷]-2-酮(145mg)加入干燥四氢呋喃(5mL)中，将体系降温至-30℃，缓慢滴加1mol/L二异丁基氢化铝(1.4mL)，滴加完毕保持-30℃搅拌1小时。将体系恢复室温，加入水(10mL)并用1mol/L盐酸调节pH至5，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得产品(91mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.73(d，J＝2.8Hz，2H)，2.22(t，J＝2.8Hz，1H)，2.08-2.14(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，1.67-1.74(m，4H)。
步骤E：6-溴-2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环己烷]
Figure BSA0000233213200000841
将5-溴-2-(1-(羟甲基)环戊烷基)苯酚(90mg)和N，N-二异丙基乙基胺(129mg)加入干燥的二氯甲烷(10mL)中，将体系降温至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(50mg)，滴加完毕恢复至室温搅拌1小时。反应液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得粗产品.
将上述粗产品溶于无水四氢呋喃(15mL)中，加入碳酸铯(326mg)，升温至70℃搅拌5小时。将体系恢复室温，硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶10乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(62mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，4.29(s，2H)，1.78-1.88(m，6H)，1.64-1.74(m，2H)。
步骤F：2-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环戊烷]-6-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000842
氮气保护下，将6-溴-2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环己烷](60mg)、乙酰乙酸甲酯(83mg)、醋酸钯(3mg)、2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(10mg)和磷酸钾(202mg)加入甲苯(5mL)中，将体系升温至115℃搅拌过夜.将体系恢复至室温，反应液通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得粗产品.
将上述粗产品溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠(26mg)和水(1mL)，升温至60℃搅拌2小时。将体系恢复室温，减压浓缩，所得残留物溶于水(5mL)中，并用1mol/L盐酸调节pH至5，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(22mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz.1H)，6.71(d，J＝1.2Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.58(s，2H)，1.76-1.91(m，6H)，1.64-1.75(m，2H)。
步骤G：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环戊烷]-6-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000851
将2-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环戊烷]-6-基)乙酸(20mg)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(43mg)、N，N-二异丙基乙胺(23mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(39mg)，室温搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(38mmg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，6.54(d，J＝1.2Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.25-4.27(m，3H)，3.61(d，J＝17.2Hz，1H)，3.53(d，J＝17.2Hz，1H)，2.89-2.97(m，2H)，2.76(dd，J＝15.6Hz，12.0Hz，1H)，2.28-2.37(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.01(t，J＝4.4Hz，1H)，1.75-1.92(m，8H)，1.65-1.74(m，2H)，1.42(d，J＝9.6Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H)，0.86(s，3H)。
步骤H：(R)-1-(2-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环戊烷]-6-基)乙酰氨基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000852
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环戊烷]-6-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(38mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(35mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(10mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.55(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(td，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.28(s，2H)，3.62(s，2H)，2.95(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.67(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，1.67-1.90(m，8H)。
实施例II-26
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺环[环戊烷-1，2′-茚]-5′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000853
步骤A：5′-溴螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮
Figure BSA0000233213200000861
将5-溴茚酮(1g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(17mL)中，在0℃下缓慢加入60％氢化钠(474mg)，继续搅拌0.5小时，缓慢加入1，4-二溴丁烷，搅拌过夜，垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤有机相三次，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶15乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(482mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.56-7.61(m，2H)δ7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，3.00(s，2H)，1.87-2.02(m，4H)，1.72-1.81(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)。
步骤B：2-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-5′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000862
氮气保护下，依次将5′-溴螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(482mg)、乙酰乙酸甲酯(634mg)、磷酸钾(1.55g)、醋酸钯(21mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(70mg)溶于甲苯(20mL)中，升温至120℃搅拌过夜，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物(427mg)溶于甲醇(10mL)中，室温下加入4mol/L氢氧化钠溶液(10mL)，室温下搅拌过夜.用1mol/L盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到产品粗品(270mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.01(s，2H)，1.86-2.02(m，4H)，1.71-1.81(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺环[环戊烷-1，2′-茚]-5′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000863
将2-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-5′-基)乙酸(200mg)、2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(369mg)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N乙四甲基脲六氟磷酸酯(468mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.27mL)依次加入二氯甲烷(25mL)中，室温搅拌1小时.加1mol/L盐酸(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶制备板(3∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(108mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.26(m，5H)，6.42(s，1H)，4.26(d，J＝7.6Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.10-3.16(m，1H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，4.4Hz，1H)，2.89(s，2H)，2.83(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，2.34-2.44(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，1.68-2.01(m，9H)，1.48-1.62(m，2H)，1.32(s，3H)，1.19-1.22(m，4H)，0.82(s，3H).
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺环[环戊烷-1，2′-茚]-5′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000871
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺环[环戊烷-1，2′-茚]-5′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(108mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(116mg)、1mol/L盐酸(1.0mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(20mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(47mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.05(s，2H)，3.00(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.88(ddd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1.2Hz，1H)，2.70(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，1.76-1.97(m，6H)，1.56-1.65(m，2H)。
实施例II-27
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000872
步骤A：4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-甲醛
Figure BSA0000233213200000873
将4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-甲醇(210mg)和氯铬酸吡啶盐(330mg)加入二氯甲烷(15mL)中，室温搅拌2小时.硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，所得残留物硅胶制备(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(160mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.05-4.15(m，2H)，4.01(d，J＝10.0Hz，1H)，3.87(d，J＝10.0Hz，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)。
步骤B：(E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酸甲酯
Figure BSA0000233213200000874
将4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-甲醛(160mg)和2-(三苯基-l5-磷杂烯)乙酸甲酯(660mg)加入四氢呋喃(15mL)中，升温至80℃搅拌过夜.减压浓缩，所得残留物硅胶制备(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(180mg)。
步骤C：(E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酸
Figure BSA0000233213200000881
将(E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酸甲酯(50mg)和氢氧化钠(23mg)加入甲醇(10mL)和水(2mL)中，升温至60℃搅拌2小时.减压浓缩，所得残留物溶于水(2mL)中，并用1mol/L盐酸调节pH至5，过滤，收集固体，所得固体真空干燥的产品(45mg)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.06-4.15(m，2H)，4.01(d，J＝9.6Hz，1H)，3.86(d，J＝9.6Hz，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000882
将(E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酸(45mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(86mg)、N，N-二异丙基乙胺(48mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(83mg)，室温搅拌1小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(2∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(90mg)。
[M+H]+：567.34。
步骤E：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000883
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(90mg)溶于甲醇(15mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(81mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(15mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(37mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝16.0Hz，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.54(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，6.62(d，J＝16.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.04-4.12(m，2H)，3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.83(d，J＝9.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，1H)，2.76(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.20-2.31(m，2H).
实施例II-28
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000891
步骤A：3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙酸甲酯
Figure BSA0000233213200000892
将(E)-3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙烯酸(100mg)溶于甲醇(15mL)中，加入雷尼镍(50mg)，置换氢气六次，室温搅拌1小时.反应液通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到产品(90mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.14(m，2H)，7.05(s，1H)，5.04(s，2H)，4.05-4.12(m，2H)，3.99(d，J＝10.0Hz，1H)，3.82(d，J＝10.0Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.96(t，J＝8.0Hz，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.27-2.32(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)。
步骤B：3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙酸
Figure BSA0000233213200000893
将3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙酸甲酯(90mg)和氢氧化钠(40mg)加入甲醇(15mL)和水(3mL)中，升温至60℃搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物溶于水(5mL)中，并用1mol/L盐酸调节pH至5，过滤，收集固体，所得固体真空干燥的产品(75mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.16(m，2H)，7.06(s，1H)，5.05(s，2H)，4.06-4.15(m，2H)，4.00(d，J＝10.0Hz，1H)，3.84(d，J＝10.0Hz，1H)，2.96(t，J＝8.0Hz，2H)，2.67(t，J＝8.0Hz，2H)，2.27-2.33(m，1H)，2.14-2.22(m，1H).
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000901
将3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙酸(75mg)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(150mg)、N，N-二异丙基乙胺(79mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(137mg)，室温搅拌1小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(2∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(90mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.7.17-7.21(m，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.01(s，1H)，6.12(s，1H)，5.01(s，2H)，4.27(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.03-4.12(m，2H)，3.96(dd，J＝9.6Hz，2.0Hz，1H)，3.79(dd，J＝10.0Hz，4.0Hz，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.92-2.98(m，3H)，2.77(dd，J＝15.2Hz，10.8Hz，1H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.24-2.38(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.00(t，J＝6.0Hz，1H)，1.81-1.91(m，2H)，1.39(d，J＝10.8Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.27(s，3H)，0.86(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000902
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)丙酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(90mg)溶于甲醇(15mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(81mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(15mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(45mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.16-7.27(m，4H)，7.14(s，1H)，5.02(s，2H)，3.99-4.09(m，2H)，3.86-3.89(m，1H)，3.74-3.79(m，1H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)，2.78-2.88(m，2H)，2.61-2.75(m，2H)，2.49(dd，J＝14.8Hz，10.4Hz，1H)，2.14-2.23(m，2H).
实施例II-29
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000911
步骤A：7-溴-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]
Figure BSA0000233213200000912
将7-溴-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-1-酮(295mg)溶于甲醇(10mL)中，分批加入硼氢化钠(67mg)，室温搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物溶于乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩.残留物中加入三氟乙酸(10mL)中，加入三乙基硅烷(332mg)，50℃下搅拌2小时，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶制备(10∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(240mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.20(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63-3.73(m，4H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.62(s，2H)，1.68(t，J＝6.8Hz，2H)，1.39-1.50(m，4H)。
步骤B：2-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000913
将7-溴-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃](240mg)、乙酰乙酸甲酯(300mg)、磷酸钾(730mg)、醋酸钯(9.6mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(36.5mg)加入甲苯(20mL)中，氮气保护下，加热至115℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残余物溶于甲醇(10mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，室温搅拌4小时反应完全。减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.60-11.60(br，1H)，7.01-7.06(m，2H)，6.98(s，1H)，3.67-3.78(m，4H)，3.56(s，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.68(s，2H)，1.70(t，J＝6.8Hz，2H)，1.43-1.54(m，4H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000914
将2-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酸(78mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(171mg)、N，N-二异丙基乙胺(58mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(135mg)，室温搅拌2小时，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(135mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.14-7.19(m，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.07(s，1H)，4.27(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，3.64-3.74(m，4H)，3.50-3.61(m，2H)，2.91-2.99(m，2H)，2.71-2.81(m，3H)，2.55(s，2H)，2.31-2.38(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.01(t，J＝5.6Hz，1H)，1.80-1.93(m，2H)，1.68(t，J＝6.8Hz，2H)，136-1.52(m，6H)，1.24-1.27(m，4H)，0.86(s，3H).
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200000921
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-1H-螺[萘-2，4′-吡喃]-7-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(135mg)溶于甲醇(20mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(235mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(20mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(103mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.55(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97-7.04(m，3H)，3.67-3.72(m，4H)，3.62(s，2H)，2.94-2.98(m，1H)，2.87(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，1H)，2.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64-2.71(m，3H)，1.72(t，J＝6.8Hz，2H)，1.40-1.52(m，4H)。
实施例II-30
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-乙酰胺基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000922
步骤A：(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰基)甘氨酸叔丁酯
Figure BSA0000233213200000923
将2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酸(50mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg)、N，N-二异丙基乙胺(77mg)和甘氨酸叔丁酯(40mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(20mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.92-6.02(br，1H)，3.88(d，J＝4.8Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.79(s，2H)，2.02-2.10(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，1.57-1.74(m，4H)，1.42(s，9H)。
步骤B：(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰基)甘氨酸
Figure BSA0000233213200000931
将(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰基)甘氨酸叔丁酯(20mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌1小时，减压浓缩，得到产品(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.32-7.42(m，1H)，6.82-7.03(m，2H)，3.90-4.15(m，2H)，3.44-3.70(m，2H)，2.76(s，2H)，1.97-2.10(m，2H)，1.77-1.91(m，2H)，1.54-1.75(m，4H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-乙酰胺基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000932
将(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-基)乙酰基)甘氨酸(16mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(28mg)、N，N-二异丙基乙胺(10mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(23mg)，室温搅拌2小时，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(20mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.25(td，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.20(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.50(s，2H)，3.01(dd，J＝9.2Hz，6.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.81(s，2H)，2.75(dd，J＝15.2Hz，8.8Hz，1H)，2.22-2.30(m，1H)，1.95-2.06(m，3H)，1.80-1.90(m，3H)，1.62-1.79(m，6H)，1.26(s，3H)，1.19-1.23(m，4H)，0.83(s，3H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-乙酰胺基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000941
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4-氧螺[色满-2，1′-环戊烷]-6-乙酰胺基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(20mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(30mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(10mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(s，0.6H)，7.51(s，0.4H)，7.40-7.46(m，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88-6.91(m，1H)，4.09(s，0.8H)，4.04(s，1.2H)，3.54(s，0.8H)，3.52(s，1.2H)，2.97-3.01(m，0.6H)，2.80-2.89(m，3.4H)，2.68-2.74(m，1H)，1.99-2.04(m，2H)，1.62-1.90(m，6H).
实施例II-31
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-6-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000942
步骤A：6-溴-4-亚甲基色满
Figure BSA0000233213200000943
氮气保护下，将甲基三苯基溴化膦(5.4g)于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下加入叔丁醇钾(1.68g)，冰浴下搅拌1小时后，将6-溴-4-二氢色满酮(2.27g)的四氢呋喃(20mL)溶液加入体系中，室温下搅拌过夜。硅藻土过滤，用二氯甲烷冲洗，滤液减压浓缩，残留物经碱性三氧化二铝硅胶柱层析(1∶2二氯甲烷/石油醚)纯化得到产物(605mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.92(t，J＝1.6Hz，1H)，4.21(t，J＝5.6Hz，2H)，2.63-2.66(m，2H)。
步骤B：6-溴螺(色满-4，1′-环丙烷)
Figure BSA0000233213200000944
将6-溴-4-亚甲基色满(500mg)和氯碘甲烷(1.76g)溶于二氯甲烷(20mL)中，氮气保护，冰浴下加入二乙基锌的四氢呋喃溶液(1mol/L，8.8mL)，室温下搅拌过夜，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，减压浓缩，残余物经硅胶制备板(5∶1二氯甲烷/石油醚)纯化得到产品(320mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.25(t，J＝5.2Hz，2H)，1.82(t，J＝5.2Hz，2H)，1.02-1.05(m，2H)，0.83-0.86(m，2H)。
步骤C：2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-6-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000951
将6-溴螺(色满-4，1′-环丙烷)(250mg)、乙酰乙酸甲酯(348mg)、磷酸钾(848mg)、醋酸钯(11.2mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(42.4mg)加入甲苯(20mL)中，氮气保护，加热至115℃搅拌过夜。降至室温，减压浓缩，残余物溶于乙醇(5mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，室温搅拌过夜.减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L盐酸调节pH至3，二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(1∶15甲醇/二氯甲烷)纯化得到产物(145mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.22-12.16(br，1H)，6.95(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H)，4.28(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51(s，2H)，1.85(t，J＝5.2Hz，2H)，1.05-1.08(m，2H)，0.83-0.86(m，2H).
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-6-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000952
将2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-6-基)乙酸(80mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(213mg)、N，N-二异丙基乙胺(72mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(153mg)，室温搅拌1小时，反应完全，用1mol/L盐酸(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经过硅胶制备板(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(67mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.43(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.16(td，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.23-4.27(m，3H)，3.43-3.54(m，2H)，2.89-2.97(m，2H)，2.72-2.79(m，1H)，2.32-2.37(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.01(t，J＝6.8Hz，1H)，1.72-1.92(m，4H)，1.42(d，J＝10.8Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H)，1.02-1.04(m，2H)，0.86(s，3H)，0.79-0.82(m，2H).
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-6-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000953
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-6-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(67mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(126mg)、1mol/L盐酸(O.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(45mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，2H)，3.55(s，2H)，2.94(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.66(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.82(t，J＝5.2Hz，2H)，O.99-1.02(m，2H)，0.83-0.86(m，2H)。
实施例II-32
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000961
步骤A：1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯
Figure BSA0000233213200000962
0℃下，将60％氢化钠(1.31g)分批加入1H-吡咯(2.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，30分钟后滴加三异丙基氯硅烷(5.75g)，加完慢慢升室温搅拌过夜。加冰水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产品(6.01g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77-6.81(m，2H)，6.29-6.33(m，2H)，1.39-1.50(m，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，18H)。
步骤B：2-氧代-2-(1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200000963
将1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯(4.50g)溶于1，2-二氯乙烷(60mL)中，加入吡啶(5mL)，冷却至0℃，慢慢滴加氯草酸单乙酯(6.8mL)，加完升温至75℃搅拌16小时。冷却，减压浓缩，所得残留物溶于水(30mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到产物(2.11g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46-8.98(br，1H)，7.84-7.86(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，6.79-6.82(m，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤C：1-(2-溴乙基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000971
-78℃，氮气保护下向环己基甲酸甲酯(1.93g)的无水四氢呋喃(30mL)中慢慢滴加2mol/L的二异丙基氨基锂(7.5ml)，30分钟后滴加1，2-二溴乙烷(2.93g)，加完慢慢升至室温搅拌过夜.加饱和氯化铵溶液(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)纯化得到产物(2.51g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.24-3.29(m，2H)，2.02-2.11(m，4H)，1.46-1.60(m，3H)，1.18-1.44(m，5H).
步骤D：1-(2-(3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000972
0℃下，将60％氢化钠(72mg)分批加入2-氧代-2-(1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(0.25g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，30分钟后滴加1-(2-溴乙基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.45g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，加完慢慢升至室温搅拌过夜。加冰水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(0.22g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(t，J＝1.6Hz，1H)，6.74-6.75(m，1H)，6.59-6.60(m，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81-3.85(m，2H)，3.68(s，3H)，2.04-2.11(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，1.31-1.62(m，3H)，1.22-1.40(m，8H)。
步骤E：1-(2-(3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1H-吡咯-1-基)乙基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200000973
将1-(2-(3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.22g)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，向此溶液中加入10％钯碳(102mg)和次磷酸钠一水合物(0.38g)的水(2mL)溶液，升温至100℃搅拌过夜。冷却，过滤，滤液加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(81mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.49-6.55(m，2H)，6.01-6.05(m，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.67(s，3H)，3.43(s，2H)，2.02-2.11(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.49-1.62(m，3H)，1.20-1.41(m，8H)。
步骤F：2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸乙酯(异构体1)和2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸乙酯(异构体2)
Figure BSA0000233213200000981
0℃下，向1-(2-(3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1H-吡咯-1-基)乙基)环己烷-1-甲酸甲酯(80mg)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中滴加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(0.40mL)，加完继续搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)纯化得到2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸乙酯(25mg)和2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸乙酯(15mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)体系中，异构体1的Rf值为0.55，异构体2的Rf值为0.52.
2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77(d，J＝1.6Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04-4.07(m，2H)，3.45(s，2H)，2.16-2.19(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.55-1.72(m，3H)，1.33-1.52(m，5H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.19(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06-4.09(m，2H)，3.91(s，2H)，2.16-2.19(m，2H)，1.81-1.88(m，2H)，1.56-1.72(m，3H)，1.34-1.52(m，5H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤G：2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000982
将2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸乙酯(25mg)溶于乙醇(2mL)和四氢呋喃(5mL)中，向此溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(3mL)，升温至50℃搅拌1小、时。冷却，加水稀释，2mol/L氯化氢溶液调pH至4-5，二氯甲烷萃取，有机相和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(18mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54-11.03(br，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77(d，J＝1.6Hz，1H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.18(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81-1.88(m，2H)，1.56-1.72(m，3H)，1.33-1.52(m，5H).
步骤H：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200000983
将2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸(18mg)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg)和N，N-二异丙基乙胺(35mg).冷却至-10℃，加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(34mg)，继续搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)，6.57(d，J＝1.2Hz，1H)，6.27-6.42(br，1H)，4.26-4.34(m，1H)，3.95-3.98(m，2H)，3.46-3.57(m，2H)，2.90-3.08(m，2H)，2.79-2.87(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.12-2.21(m，3H)，1.96-2.04(m，1H)，1.76-1.94(m，4H)，1.56-1.74(m，3H)，1.33-1.50(m，8H)，1.27(s，3H)，1.26(d，J＝11.6Hz，1H)，0.86(s，3H).
步骤I：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000991
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-2′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(12mg)溶于甲醇(2mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(12mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(6mL)，室温搅拌4小时。加入甲醇(3mL)分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗五次，甲醇相减压浓缩，得到产品(6mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.56(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，6.93(d，J＝1.6Hz，1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，4.11-4.14(m，2H)，3.56(s，2H)，2.96(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.87(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.68(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.19-2.22(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.59-1.71(m，3H)，1.44-1.58(m，4H)，1.28-1.41(m，1H).
实施例II-33
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200000992
步骤A：2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200000993
将实施例II-32中步骤F得到的2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸乙酯(15mg)溶于乙醇(2mL)和四氢呋喃(5mL)中，向此溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(3mL)，升温至40℃搅拌1小时.冷却，加水稀释，2mol/L氯化氢溶液调pH至4-5，二氯甲烷萃取，有机相和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(10mg)，直接用于下一步反应。
步骤B：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001001
将2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸(10mg)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(23mg)和N，N-二异丙基乙胺(50mg).冷却至-10℃，加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(15mg)，继续搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化得到产品(6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.87(br，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.19(d，J＝2.4Hz，1H)，4.23(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，3.96-4.00(m，2H)，3.77(s，2H)，2.97-3.02(m，1H)，2.91(dd，J＝15.2Hz，3.2Hz，1H)，2.73(dd，J＝15.2Hz，11.6Hz，1H)，2.28-2.35(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.97-2.06(m，3H)，1.80-1.93(m，2H)，1.42-1.57(m，5H)，1.37(s，3H)，1.15-1.33(m，9H)，0.85(s，3H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001002
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-5′，6′-二氢-8′H-螺[环己烷-1，7′-吲哚嗪]-1′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(6mg)溶于甲醇(2mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(5mg)、1mol/L盐酸(0.3mL)和正己烷(6mL)，室温搅拌4小时。加入甲醇(3mL)，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗五次，甲醇相低于30℃减压浓缩，得到产品(3mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.11-4.14(m，2H)，3.95(d，J＝16.0Hz，1H)，3.88(d，J＝16.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.6Hz，6.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.68(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.15-2.18(m，2H)，1.55-1.72(m，4H)，1.38-1.54(m，4H)，1.24-1.37(m，2H)。
实施例II-34
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)氧基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001011
步骤A：4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-甲醛
Figure BSA0000233213200001012
将实施例II-1中步骤F所得4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-甲醇(200mg)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(310mg)，室温下搅拌3小时。反应液经过硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤，滤液经减压浓缩得残留物通过硅胶制备板(1∶5乙酸乙酯/石油醚混合液)纯化得到产品(190mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.35(s，1H)，8.25(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，4.22-4.29(m，2H)，4.07-4.16(m，4H)，2.48(dd，J＝8.0Hz，6.4Hz，2H).
步骤B：4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-醇
Figure BSA0000233213200001013
将4，5-二氢-2H，3H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-甲醛(120mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(320mg)，在室温下搅拌48小时.向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，剧烈搅拌0.5小时后，用1mol/L盐酸调节pH至5，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚混合液)纯化得到得产品(95mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.90-6.05(br，1H)，5.01(s，2H)，4.09-4.13(m，2H)，3.99(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81(d，J＝9.6Hz，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.13-2.21(m，1H).
步骤C：2-((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)氧基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200001014
将4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-醇(95mg)溶于丙酮(10mL)中，加入溴乙酸甲酯(115mg)和碳酸钠(104mg)，升温至60℃搅拌过夜.反应液恢复至室温后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚混合液)纯化得产品(110mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.62(s，2H)，4.05-4.09(m，2H)，3.96(d，J＝9.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76(d，J＝9.6Hz，1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.11-2.19(m，1H).
步骤D：2-((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)氧基)乙酸
Figure BSA0000233213200001021
将2-((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)氧基)乙酸甲酯(110mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入10％氢氧化钠水溶液(5mL)，室温下搅拌6小时。用1mol/L盐酸调节pH至4，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(98mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40-9.20(br，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.03(s，2H)，4.66(s，2H)，4.08-4.13(m，2H)，3.99(d，J＝10.0Hz，1H)，3.82(d，J＝9.6Hz，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.15-2.21(m，1H).
步骤E：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)氧基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001022
将2-((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)氧基)乙酸(95mg)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(228mg)、N，N-二异丙基乙胺(154mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(180mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相依次用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(102mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.99(s，2H)，4.51(s，1H)，4.49(s，1H)，4.32(d，J＝8.8Hz，1H)，4.07-4.13(m，2H)，3.97(d，J＝10.0Hz，1H)，3.80(d，J＝10.0Hz，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.44-3.49(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.12-2.18(m，2H)，1.99-2.01(m，1H)，1.82-1.91(m，2H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17-1.24(m，1H)，0.82(s，3H).
步骤F：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)氧基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001031
将((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)氧基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(100mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(105mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(15mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(52mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.27(m，3H)，6.93(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.01(s，2H)，4.83(s，2H)，4.02-4.08(m，2H)，3.90(d，J＝9.6Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.6Hz，1.2Hz，1H)，3.25-3.31(m，1H)，3.12-3.16(m，1H)，2.90-2.96(m，1H)，2.79-2.85(m，1H)，2.20-2.24(m，1H)。
实施例II-35
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001032
步骤A：7-溴-4-亚甲基苯并吡喃
Figure BSA0000233213200001033
将甲基三苯基溴化膦(2.3g)分散于四氢呋喃(30mL)中，氮气保护下，0℃下加入叔丁醇钾(740mg)，0℃下搅拌1小时后，向反应液中滴加7-溴-4-二氢色原酮(500mg)的四氢呋喃(10mL)溶液，室温下搅拌过夜.反应液通过硅藻土过滤，用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，残留物经碱性三氧化二铝硅胶柱层析(1∶2二氯甲烷/石油醚)纯化得到产品(127mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，6.98-7.01(m，2H)，5.48(s，1H)，4.90(s，1H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤B：7-溴螺[色满-4，1′-环丙烷]
Figure BSA0000233213200001034
将7-溴-4-亚甲基苯并吡喃(120mg)和氯碘甲烷(423mg)于二氯甲烷(15mL)中，氮气保护下，0℃下加入1mol/L二乙基锌的四氢呋喃溶液(2.1mL)，室温下搅拌过夜，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，分出有机相，减压浓缩后残余物经硅胶制备板(5∶1二氯甲烷/石油醚)纯化得到产品(67mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(t，J＝5.2Hz，2H)，1.83(t，J＝5.2Hz，2H)，0.99-1.02(m，2H)，0.82-0.84(m，2H)。
步骤C：2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001041
将7-溴螺[色满-4，1′-环丙烷](60mg)、乙酰乙酸甲酯(87mg)、磷酸钾(212mg)、醋酸钯(3mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(11mg)加入甲苯(20mL)中，氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜.降至室温，减压浓缩，残余物溶于乙醇(4mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，加热至100℃搅拌3小时反应完全.降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L盐酸调节pH至3，二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(1∶15甲醇/二氯甲烷)纯化得到产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30-17.70(br，1H)，6.71-6.74(m，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(t，J＝5.2Hz，2H)，3.54(s，2H)，1.83(t，J＝5.2Hz，2H)，1.01-1.04(m，2H)，0.80-0.82(m，2H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001042
将2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-7-基)乙酸(25mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下分别加入二异丙基乙基胺(30mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(46mg)，随后加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(43mg)，0℃下搅拌1小时.用1mol/L盐酸(20mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经过硅胶制备板(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(28mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.43(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.49-6.54(m，2H)，6.10(s，1H)，4.23-4.27(m，3H)，3.58(d，J＝17.2Hz，1H)，3.50(d，J＝17.2Hz，1H)，2.89-2.96(m，2H)，2.76(dd，J＝16.0Hz，12.0Hz，1H)，2.31-2.37(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.00(t，J＝5.6Hz，1H)，1.85-1.93(m，2H)，1.83(t，J＝5.2Hz，2H)，1.42(d，J＝10.4Hz，1H)，1.39(s，3H)，1.26(s，3H)，0.98-1.05(m，2H)，0.86(s，3H)，0.81-0.84(m，2H)。
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001051
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4，1′-环丙烷]-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(28mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(30mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次后，30℃下减压浓缩得到产品(6mg).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，3.58(s，2H)，2.95(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.66(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，1.82(t，J＝5.2Hz，2H)，0.99-1.02(m，2H)，0.83-0.85(m，2H).
实施例II-36
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环丁烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001052
步骤A：1-(4-溴苯甲酰基)环丁烷-1-羧酸乙酯
Figure BSA0000233213200001053
在氮气保护下，将2mol/L二异丙基氨基锂的正己烷溶液(5.5mL)加入四氢呋喃(40mL)中，冷却至-78℃后滴加入环丁烷甲酸乙酯(1.28g)的四氢呋喃(20mL)溶液，在-78℃下继续搅拌0.5小时后滴加入对4-溴苄基溴(3.0g)，缓慢升至室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶30乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(2.17g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.37(m，2H)，6.97-7.00(m，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.02(s，2H)，2.37-2.44(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，1.85-1.91(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B：1-(4-溴苯甲酰基)环丁烷-1-羧酸
Figure BSA0000233213200001061
将1-(4-溴苯甲酰基)环丁烷-1-羧酸乙酯(2.17g)和4mol/L的氢氧化钠溶液(18mL)加入乙醇(25mL)中，升温至90℃搅拌过夜。降至室温，反应液用1mol/L的盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(1.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.39(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，3.05(s，2H)，2.41-2.48(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)。
步骤C：7-溴代螺[色烷-3，1′-环丁烷]-2-酮
Figure BSA0000233213200001062
将1-(4-溴苯甲酰基)环丁烷-1-羧酸(1.28g)、二(三氟醋酸)碘苯(3.06g)、40％的三氟化硼乙醚溶液(2.53g)依次加入三氟乙酸(25mL)中，室温搅拌过夜.减压浓缩，所得残余物加入二氯甲烷(200mL)中，用水(50mL)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，所得残余物经硅胶柱层析(1∶10乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(0.89g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.34(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.05(s，2H)，2.52-2.59(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.85-1.92(m，2H).
步骤D：5-溴-2-((1-(羟甲基)环丁基)甲基)苯酚
Figure BSA0000233213200001063
在氮气保护下，将7-溴代螺[色烷-3，1′-环丁烷]-2-酮(380mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下缓慢滴加入1mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液(2.86mL)，升至室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(377mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.23(m，2H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，3.48(s，2H)，2.79(s，2H)，1.91-2.01(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)。
步骤E：7-溴螺[色烷-3，1′-环丁烷]
Figure BSA0000233213200001064
在氮气保护下，将三苯基膦(550mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，在0℃下滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(424mg)的四氢呋喃(10mL)溶液，搅拌0.5小时。在0℃下滴加入5-溴-2-((1-(羟甲基)环丁基)甲基)苯酚(377mg)的四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢升至室温搅拌过夜.反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶30乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(250mg).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.16(m，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(s，2H)，2.73(s，2H)，1.88-2.02(m，4H)，1.77-1.84(m，2H)。
步骤F：2-(螺环[色烷-3，1′-环丁烷]-7-基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200001071
在氮气保护下，将7-溴螺[色烷-3，1′-环丁烷](250mg)、乙酰乙酸甲酯(344mg)、磷酸钾(840mg)、醋酸钯(12mg)、2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(42mg)依次加入甲苯(20mL)中，氮气保护下升温至100℃搅拌过夜.垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(215mg).
步骤G：2-(螺环[色烷-3，1′-环丁烷]-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001072
2-(螺环[色烷-3，1′-环丁烷]-7-基)乙酸甲酯(215mg)溶于甲醇(15mL)中，室温下加入4mol/L的氢氧化钠溶液(5mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L的盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(159mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22-11.24(br，1H)，6.97(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.53(s，2H)，2.75(s，2H)，1.88-2.02(m，4H)，1.78-1.85(m，2H)。
步骤H：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环丁烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001073
将2-(螺环[色烷-3，1′-环丁烷]-7-基)乙酸(50mg)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(125mg)依次加入二氯甲烷(20mL)中，室温下搅拌0.5小时，依次加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(99mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.08mL)，室温搅拌1小时。加1mol/L的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(93mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.26(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.93-3.97(m，2H)，3.56(d，J＝17.6Hz，1H)，3.49(d，J＝17.6Hz，1H)，2.90-2.98(m，2H)，2.77(dd，J＝15.6Hz，11.6Hz，1H)，2.63(s，2H)，2.30-2.38(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，1.85-2.03(m，7H)，1.71-1.79(m，2H)，1.43(d，J＝10.4Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H)，0.86(s，3H)。
步骤I：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环丁烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001081
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环丁烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(93mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(112mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(30mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(32mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.55(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t羧J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.95(m，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.56(s，2H)，2.95(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.8Hz，5.2Hz，1H)，2.73(s，2H)，2.67(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，1.88-2.04(m，4H)，1.75-1.84(m，2H).
实施例II-37
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001082
步骤A：7-溴螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-4-酮
Figure BSA0000233213200001083
氮气保护下将四氢吡咯(0.45mL)加入二甲基亚砜(30mL)中，加入正丁酸(0.46mL)，室温下搅拌10分钟后，加入环己酮(1.2mL)，室温下搅拌15分钟，随后加入1-(4-溴-2-羟苯基)乙酮(2.15g)，室温搅拌过夜.加水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物硅胶制备(15∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(2.5g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，2.67(s，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.58-1.74(m，3H)，1.42-1.54(m，4H)，1.24-1.37(m，1H)。
步骤B：7-溴螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-4-醇
Figure BSA0000233213200001084
将7-溴螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-4-酮(700mg)加入甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(180mg)，室温搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物溶于乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩产品(603mg)。
步骤C：7-溴螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]
Figure BSA0000233213200001091
将7-溴螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-4-醇(500mg)加入二氯甲烷(30mL)中，冰浴下加入三乙基硅烷(295mg)，冰浴下搅拌半小时。随后加入三氟乙酸(1.16g)，室温下搅拌3小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶制备(90∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(420mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.77(m，7H)，1.24-1.52(m，5H)。
步骤D：2-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001092
反应参照实施例II-35中步骤C的方法，以7-溴螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷](420mg)为主要原料，得到产品(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60-11.44(br，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝1.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，3.54(s，2H)，2.71(d，t，J＝6.8Hz，2H)，1.55-1.79(m，7H)，1.26-1.51(m，5H)。
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001093
反应参照实施例II-35中步骤D的方法，以2-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-7-基)乙酸(250mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(382mg)为原料，得到产品(270mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.20(s，1H)，7.16(d，t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝1.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.26(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.60(d，J＝17.2Hz，1H)，3.52(d，J＝17.2Hz，1H)，2.88-2.96(m，2H)，2.75(dd，J＝16.0Hz，12.4Hz，1H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30-2.37(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.00(t，J＝5.6Hz，1H)，1.85-1.94(m，2H)，1.57-1.78(m，7H)，1.26-1.51(m，9H)，1.24(s，3H)，0.86(s，3H)。
步骤F：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001101
反应参照实施例II-35中步骤E的方法，以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环己烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(210mg)为原料，得到产品(90mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.56(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.72(m，2H)，3.58(s，2H)，2.95(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.8Hz，4.8Hz，1H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.67(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，1.57-1.77(m，7H)，1.28-1.54(m，5H)。
实施例II-38
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环丙烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001102
步骤A：1-(4-溴苄基)环丙烷-1-腈
Figure BSA0000233213200001103
在氮气保护下，将2mol/L二异丙基氨基锂的正己烷溶液(2mL)加入四氢呋喃(20mL)中，冷却至-78℃，滴加入环丙基腈(269mg)的四氢呋喃(5mL)溶液，在-78℃下继续搅拌0.5小时。在-78℃下滴加入对4-溴苄基溴(1.5g)，缓慢升至室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶20 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(570mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.48(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)，2.74(s，2H)，1.27-1.30(m，2H)，0.91-0.94(m，2H)。
步骤B：1-(4-溴苄基)环丙烷-1-羧酸
Figure BSA0000233213200001104
将1-(4-溴苄基)环丙烷-1-腈(560mg)和3mol/L的氢氧化钠溶液(8mL)加入乙醇(15mL)溶液中，升温至90℃回流搅拌过夜。反应液用1mol/L的盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(0.6g)直接用于下一步反应。
步骤C：7-溴磷螺[色烷-3，1′-环丙烷]-2-酮
Figure BSA0000233213200001111
将1-(4-溴苄基)环丙烷-1-羧酸(600mg)、二(三氟醋酸)碘苯(762mg)和40％的三氟化硼乙醚溶液(630mg)依次加入三氟乙酸(10mL)中，室温搅拌过夜。减压浓缩，所得残余物加入二氯甲烷(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤有机相三次，有机相用无水硫酸钠干燥，所得残余物经硅胶柱(1∶10 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(210mg)。
步骤D：5-溴-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)苯酚
Figure BSA0000233213200001112
在氮气保护下，将7-溴磷螺[色烷-3，1′-环丙烷]-2-酮(160mg)溶于四氢呋喃(40mL)中，在0℃下缓慢滴加入1mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液(1.3mL)，升至室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，3.32(s，2H)，2.63(s，2H)，0.58-0.61(m，2H)，0.43-0.45(m，2H)。
步骤E：7-溴代螺[色烷-3，1′-环丙烷]
Figure BSA0000233213200001113
在氮气保护下，将三苯基膦(236mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，在0℃下滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(182mg)的四氢呋喃(5mL)溶液搅拌0.5小时。在0℃下滴加入5-溴-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)苯酚(150mg)的四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢升至室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶30 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(95mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，3.84(s，2H)，2.63(s，2H)，0.59-0.63(m，2H)，0.53-0.57(m，2H)。
步骤F：2-(螺环[色烷-3，1′-环丙烷]-7-基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200001114
在氮气保护下，将7-溴代螺[色烷-3，1′-环丙烷](95mg)、乙酰乙酸甲酯(140mg)、磷酸钾(340mg)、醋酸钯(5mg)和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(17mg)依次加入甲苯(10mL)中，氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(130mg)直接用于下一步反应。
步骤G：2-(螺环[色烷-3，1′-环丙烷]-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001121
2-(螺环[色烷-3，1′-环丙烷]-7-基)乙酸甲酯粗品(130mg)溶于甲醇(10mL)中，室温下加入4mol/L的氢氧化钠溶液(3mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L的盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(107mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70-11.85(br，1H)，7.00(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.54(s，2H)，2.65(s，2H)，0.59-0.63(m，2H)，0.53-0.57(m，2H)。
步骤H：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环丙烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001122
将2-(螺环[色烷-3，1′-环丙烷]-7-基)乙酸(100mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(266mg)加入二氯甲烷(25mL)中，室温下搅拌0.5小时，依次加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(173mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL)，室温搅拌1小时。加1mol/L的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(3∶2 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(136mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，3.87(d，J＝10.8Hz，1H)，3.82(d，J＝10.8Hz，1H)，3.59(d，J＝17.6Hz，1H)，3.51(d，J＝17.6Hz，1H)，2.93-2.99(m，2H)，2.80(dd，J＝15.6Hz，11.6Hz，1H)，2.59(d，J＝16.4Hz，1H)，2.50(d，J＝16.4Hz，1H)，2.32-2.40(m，2H)，2.14-2.20(m，1H)，2.01-2.04(m，1H)，1.83-1.95(m，2H)，1.45(d，J＝10.0Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.29(s，3H)，0.88(s，3H)，0.59-0.64(m，2H)，0.52-0.57(m，2H)。
步骤I：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环丙烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001123
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环丙烷]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(136mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(155mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(30mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(55mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.67(s，2H)，3.06-3.12(m，1H)，2.89(dd，J＝15.2Hz，6.0Hz，1H)，2.74(dd，J＝15.2Hz，8.8Hz，1H)，2.61(s，2H)，0.55-0.62(m，2H)，0.48-0.54(m，2H)。
实施例II-39
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环戊烷]-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001131
步骤A：1-(4-溴苄基)环戊烷-1-羧酸乙酯
Figure BSA0000233213200001132
在氮气保护下，将2mol/L二异丙基氨基锂的正己烷溶液(10.5mL)加入四氢呋喃(35mL)溶液中，在-78℃下滴加入环戊烷甲酸乙酯(2g)的四氢呋喃(15mL)溶液，在-78℃下继续搅拌0.5小时。在-78℃下滴加入4-溴苄基溴(5.27g)，缓慢升至室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，并用水(50mL)洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶50乙酸乙酯/石油醚)得到产品粗品(3.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.36(m，2H)，6.96-6.99(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，2.88(s，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.51-1.67(m，6H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：1-(4-溴苄基)环戊烷-1-羧酸
Figure BSA0000233213200001133
将1-(4-溴苄基)环戊烷-1-羧酸乙酯(3.9g)和4mol/L的氢氧化钠溶液(31.3mL)加入乙醇(45mL)中，升温至90℃搅拌过夜。恢复至室温后，反应液用1mol/L的盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯(150mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(1.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.54-12.80(br，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.02-7.05(m，2H)，2.91(s，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.56-1.73(m，6H)。
步骤C：7-溴螺[色烷-3，1′-环戊烷]-2-酮
Figure BSA0000233213200001141
将1-(4-溴苄基)环戊烷-1-羧酸(1.73g)、二(三氟醋酸)碘苯(4g)和40％的三氟化硼乙醚溶液(3.27g)加入三氟乙酸(30mL)中，室温搅拌过夜。减压浓缩，所得残余物加入二氯甲烷(200mL)中，用水(50mL)洗涤有机相三次，有机相用无水硫酸钠干燥，所得残余物经硅胶柱层析(1∶10 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(1.4g)。
步骤D：5-溴-2-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)苯酚
Figure BSA0000233213200001142
在氮气保护下，将7-溴螺[色烷-3，1′-环戊烷]-2-酮(300mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下缓慢滴加入1mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液(2.1mL)，升至室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(212mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29(s，2H)，2.64(s，2H)，1.48-1.84(m，6H)。
步骤E：7-溴代螺[色烷-3，1′-环戊烷]
Figure BSA0000233213200001143
在氮气保护下，将三苯基膦(300mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，在0℃下滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(227mg)的四氢呋喃(5mL)溶液搅拌0.5小时。在0℃下滴加入5-溴-2-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)苯酚(212mg)的四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢升至室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶30 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(133mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，2H)，2.60(s，2H)，1.64-1.73(m，4H)，1.50-1.59(m，2H)，1.33-1.42(m，2H)。
步骤F：2-(螺环[色烷-3，1′-环戊烷]-7-基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200001144
在氮气保护下，将7-溴代螺[色烷-3，1′-环戊烷](133mg)、乙酰乙酸甲酯(174mg)、磷酸钾(424mg)、醋酸钯(6mg)和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(22mg)依次加入甲苯(10mL)中，氮气保护下升温至120℃搅拌过夜。恢复至室温后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(180mg)。
步骤G：2-(螺环[色烷-3，1′-环戊烷]-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001145
2-(螺环[色烷-3，1′-环戊烷]-7-基)乙酸甲酯(180mg)溶于甲醇(10mL)中，室温下加入4mol/L的氢氧化钠溶液(3mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L的盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(80mg)。
步骤H：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环戊烷]-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001151
将2-(螺环[色烷-3，1′-环戊烷]-7-基)乙酸(80mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(186mg)加入二氯甲烷(20mL)中，室温下搅拌0.5小时，依次加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(122mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.12mL)，室温搅拌1小时。加1mol/L的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶1 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(92mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.24(s，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.28(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.58(d，J＝17.2Hz，1H)，3.51(d，J＝17.2Hz，1H)，2.93-2.99(m，2H)，2.79(dd，J＝15.6Hz，11.6Hz，1H)，2.52(s，2H)，2.33-2.39(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，20.3(t，J＝5.6Hz，1H)，1.83-1.95(m，2H)，1.67-1.75(m，4H)，1.50-1.60(m，2H)，1.45(d，J＝10.0Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.33-1.39(m，2H)，1.29(s，3H)，0.88(s，3H)。
步骤I：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环戊烷]-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001152
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环戊烷]-7-基)乙酰氨基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(92mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(102mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(30mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(31mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.57(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.61(s，2H)，2.99-3.06(m，1H)，2.88(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.71(dd，J＝15.2Hz，9.6Hz，1H)，2.58(s，2H)，1.63-1.74(m，4H)，1.48-1.58(m，2H)，1.30-1.39(m，2H)。
实施例II-40
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环己基]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001161
步骤A：1-(4-溴苄基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BSA0000233213200001162
在氮气保护下，将2mol/L二异丙基氨基锂的正己烷溶液(10.5mL)加入四氢呋喃(20mL)中，在-78℃下滴加入环己烷甲酸甲酯(569mg)的四氢呋喃(10mL)溶液，在此温度下继续搅拌0.5小时。在-78℃下滴加4-溴苄基溴(1.5g)，自然升至室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(1∶40 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(1.01g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.36(m，2H)，6.88-6.91(m，2H)，3.60(s，3H)，2.72(s，2H)，2.00-2.07(m，2H)，1.52-1.66(m，4H)，1.14-1.34(m，4H)。
步骤B：1-(4-溴苄基)环己烷-1-甲酸
Figure BSA0000233213200001163
将1-(4-溴苄基)环己烷-1-甲酸甲酯(1g)和4mol/L的氢氧化钠水溶液(12mL)加入乙醇(15mL)中，升温至90℃回流搅拌过夜。反应液用1mol/L的盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯(150mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(0.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42-13.01(br，1H)，7.33-7.36(m，2H)，6.87-6.91(m，2H)，2.72(s，2H)，1.98-2.06(m，2H)，1.51-1.66(m，4H)，1.16-1.34(m，4H)。
步骤C：7-溴代螺[色烷-3，1′-环己烷]-2-酮
Figure BSA0000233213200001164
将1-(4-溴苄基)环己烷-1-甲酸(490mg)、二(三氟醋酸)碘苯(1.07g)和40％的三氟化硼乙醚溶液(887mg)依次加入三氟乙酸(12mL)中，室温搅拌过夜。减压浓缩，所得残余物加入二氯甲烷(100mL)中，用水(50mL)洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，所得残余物经硅胶柱层析(1∶10 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(312mg)。
步骤D：5-溴-2-((1-(羟甲基)环己基)甲基)苯酚
Figure BSA0000233213200001171
在氮气保护下，将7-溴代螺[色烷-3，1′-环己烷]-2-酮(280mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下缓慢滴加入1mol/L二异丁基氢化铝的甲苯溶液(2mL)，升至室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，1H)，3.31(s，2H)，2.60(s，2H)，1.28-1.66(m，10H)。
步骤E：7-溴代螺[色烷-3，1′-环己烷]
Figure BSA0000233213200001172
在氮气保护下，将三苯基膦(197mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，在0℃下滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(152mg)的四氢呋喃(5mL)溶液搅拌0.5小时。在0℃下滴加入5-溴-2-((1-(羟甲基)环己基)甲基)苯酚(150mg)的四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢升至室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶30 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(120mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.16(m，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.56(s，2H)，1.38-1.55(m，6H)，1.32-1.37(m，4H)。
步骤F：2-(螺并[色烷-3，1′-环己]-7-基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200001173
在氮气保护下，将7-溴代螺[色烷-3，1′-环己烷](120mg)、乙酰乙酸甲酯(150mg)、磷酸钾(365mg)、醋酸钯(5mg)和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(19mg)依次加入甲苯(15mL)中，氮气保护下升温至120℃搅拌过夜。反应液恢复至室温后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(80mg)。
步骤G：2-(螺[色烷-3，1′-环己基]-7-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001174
将2-(螺并[色烷-3，1′-环己]-7-基)乙酸甲酯粗品(80mg)溶于甲醇(8mL)中，室温下加入4mol/L的氢氧化钠溶液(2mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L的盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(34mg)。
步骤H：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环己基]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001181
将2-(螺[色烷-3，1′-环己基]-7-基)乙酸(34mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(76mg)加入二氯甲烷(10mL)中，室温下搅拌0.5小时，依次加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(50mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.05mL)，室温下搅拌1小时。加1mol/L的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶1 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(36mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.27(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.57(d，J＝17.2Hz，1H)，3.509d，J＝17.2Hz，1H)，2.93-2.99(m，2H)，2.79(dd，J＝15.6Hz，12.0Hz，1H)，2.47(s，2H)，2.31-2.40(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，2.02(t，J＝6.0Hz，1H)，1.82-1.94(m，2H)，1.41-1.56(m，7H)，1.40(s，3H)，1.30-1.36(m，4H)，1.29(s，3H)，0.88(s，3H)。
步骤I：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环己基]-7-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001182
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色烷-3，1′-环己基]-7-基]乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(36mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(38mg)、1mol/L盐酸(0.3mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(20mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品(10mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.55(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.96(m，2H)，6.67(d，J＝9.2Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.59(s，2H)，2.99(dd，J＝9.6Hz，5.6Hz，1H)，2.87(dd，J＝14.8Hz，5.2Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，2.56(s，2H)，1.42-1.56(m，6H)，1.31-1.37(m，4H)。
实施例II-41
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)氧基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001183
步骤A：4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚基]-6′-醇
Figure BSA0000233213200001191
氮气保护下，将6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃](459mg)、氢氧化钾(206mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(34mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，升至100℃搅拌过夜。冷却至室温，加水(100mL)淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯(100mL)淋洗，分液，收集有机相，减压浓缩。残留物经硅胶制备板(4∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(42mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝5.2Hz，1H)，6.28(d，J＝5.2Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，3.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(d，J＝8.4Hz，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)。
步骤B：2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)氧基)乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001192
氮气保护下，将4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚基]-6′-醇(42mg)、氯乙酸乙酯(32mg)和碳酸钾(29mg)加入丙酮(10mL)中，升至60℃搅拌过夜。加水(50mL)淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯(50mL)淋洗，分液，收集有机相，减压浓缩得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.0Hz，2.8Hz，1H)，6.64(d，J＝5.2Hz，1H)，6.34(d，J＝5.2Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.20-4.29(m，3H)，4.10-4.16(m，1H)，3.87(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(d，J＝8.4Hz，1H)，2.22-2.28(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)氧基)乙酸
Figure BSA0000233213200001193
将2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)氧基)乙酸乙酯(12mg)和碳酸钠(7mg)溶于四氢呋喃(2mL)和水(10mL)的混合溶剂中，升至70℃搅拌5小时。减压浓缩，残留物溶于水(10mL)中，用1mol/L的稀盐酸调pH值至3，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液，收集有机相，减压浓缩，得到产品(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-8.08(br，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝5.6Hz，1H)，6.35(d，J＝5.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.24-4.29(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，3.90(d，J＝8.0Hz，1H)，3.83(d，J＝8.0Hz，1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)氧基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001201
参照实施例II-19中步骤F的方法，以2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)乙酸(10mg)为原料，得到产品(19mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，6.91(d，J＝3.6Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.64(d，J＝5.6Hz，1H)，6.35(d，J＝5.6Hz，1H)，4.49-4.57(m，2H)，4.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.11-4.17(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.39-3.45(m，1H)，3.06(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，1H)，2.91-2.98(m，1H)，2.07-2.36(m，4H)，1.99(t，J＝5.6Hz，1H)，1.81-1.93(m，2H)，1.29(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(d，J＝10.4Hz，1H)，0.82(s，3H)。
步骤E：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)氧基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001202
参照实施例II-19中步骤G的方法，以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-6′-基)氧基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(25mg)为原料，得到产品(9mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.57(m，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.15-7.26(m，3H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.68-6.70(m，1H)，6.38(d，J＝5.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.22-4.27(m，1H)，4.10-4.16(m，1H)，3.83-3.87(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.03-3.08(m，1H)，2.88-2.94(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)。
实施例II-42
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)氧基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001203
步骤A：4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚基]-5′-醇
Figure BSA0000233213200001211
氮气保护下，将5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃](459mg)、氢氧化钾(206mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg)和2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(34mg)加入1，4-二氧六环(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，升至100℃搅拌过夜。反应液恢复至室温后过滤，用乙酸乙酯(100mL)淋洗，分液，收集有机相并减压浓缩。残留物经硅胶制备板(4∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(116mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.64(d，J＝5.6Hz，1H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.24-4.30(m，1H)，4.15-4.21(m，1H)，3.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85(d，J＝8.0Hz，1H)，2.15-2.25(m，2H)。
步骤B：2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)氧基)乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001212
氮气保护下，将4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚基]-5′-醇(116mg)、氯乙酸乙酯(91mg)和碳酸钾(86mg)溶于丙酮(20mL)中，升至60℃搅拌过夜。加水(50mL)淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯(50mL)淋洗，分液，收集有机相，减压浓缩得到产品(93mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝5.6Hz，1H)，6.46(d，J＝5.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.17-4.26(m，3H)，4.08-4.14(m，1H)，3.84(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78(d，J＝8.4Hz，1H)，2.09-2.24(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)氧基)乙酸
Figure BSA0000233213200001213
将2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)氧基)乙酸乙酯(93mg)和碳酸钠(57mg)加入四氢呋喃(2mL)和水(20mL)的混合溶剂中，升至70℃搅拌5小时。减压浓缩，残留物溶于水(15mL)中，用1mol/L的稀盐酸调pH至3，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液，收集有机相，减压浓缩得到产品(66mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝5.6Hz，1H)，6.49(d，J＝5.6Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.22-4.28(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，3.87(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(d，J＝8.0Hz，1H)，2.13-2.27(m，2H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)氧基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001221
参照实施例II-19中步骤F的方法，以2-(4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)乙酸(66mg)为原料，得到产品(178mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(d，J＝3.6Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60-6.63(m，2H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，4.48-4.56(m，2H)，4.29(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.19-4.25(m，1H)，4.10-4.16(m，1H)，3.85(d，J＝8.0Hz，1H)，3.79(d，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，3.38-3.43(m，1H)，3.05(dd，J＝15.2Hz，4.4Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.2Hz，8.8Hz，1H)，2.09-2.34(m，4H)，1.99(t，J＝5.2Hz，1H)，1.79-1.90(m，2H)，1.30(s，3H)，1.25(s，3H)，1.19(d，J＝11.2Hz，1H)，0.81(s，3H)。
步骤E：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)氧基)乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001222
参照实施例II-19中步骤G的方法，以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-((4，5-二氢-2H-螺[呋喃-3，1′-茚满]-5′-基)氧基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(178mg)为原料，得到产品(76mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.71(d，J＝5.6Hz，1H)，6.53(d，J＝5.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.20-4.26(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，3.83(d，J＝8.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.06(t，J＝7.2Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.8Hz，6.8Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.8Hz，8.0Hz，1H)，2.22-2.29(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)。
实施例II-43
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001223
步骤A：2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001231
0℃下，将实施例II-32中步骤B得到的2-氧代-2-(1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(0.30g)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，分批加入60％氢化钠(86mg)，30分钟后滴加(2-溴乙氧基)-(叔丁基)二甲基硅烷(0.47g)，加完慢慢升室温搅拌4小时。加冰水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(t，J＝2.0Hz，1H)，6.72-6.76(m，1H)，6.65-6.67(m，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(s，9H)，-0.07(s，6H)。
步骤B：2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001232
将2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(0.34g)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵三水合物(0.85g)，室温搅拌2小时。减压浓缩，所得残留物溶于水(10mL)中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)纯化得到产物(118mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.72(m，1H)，6.66-6.71(m，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，3.88(t，J＝5.2Hz，2H)，2.40-2.72(br，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001233
将2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(118mg)溶于干燥的二氯甲烷(2mL)中，加入环己酮(55mg)和对甲苯磺酸一水合物(15mg)，室温搅拌48小时。加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化得到产品(80mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，4.35(q，J＝6.8Hz，2H)，3.94-4.00(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，1.53-1.72(m，6H)，1.38(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.34(m，2H)。
步骤D：2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001241
将2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酸乙酯(47mg)溶于1，4-二氧六环(2mL)中，向此溶液中加入10％钯碳(50mg)和次磷酸钠一水合物(0.18g)，升温至120℃封管搅拌2小时。冷却，过滤，滤液加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(26mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.39-6.46(m，1H)，5.76(s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.95-3.97(m，2H)，3.83-3.86(m，2H)，3.44(s，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.50-1.72(m，6H)，1.19-1.33(m，5H)。
步骤E：2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001242
将2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酸乙酯(26mg)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，向此溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(1mL)，升温至80℃搅拌6小时。冷却，加水稀释，2mol/L氯化氢溶液调pH至4-5，二氯甲烷萃取，有机相和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.41-6.47(m，1H)，5.77(s，1H)，3.95-3.98(m，2H)，3.84-3.86(m，2H)，3.49(s，2H)，1.95-2.02(m，2H)，1.49-1.76(m，6H)，1.21-1.33(m，2H)。
步骤F：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001243
将2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酸(15mg)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg)和N，N-二异丙基乙胺(54mg)。冷却至-10℃，加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(27mg)，继续搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化得到产品(4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.22(s，1H)，5.47(s，1H)，4.29(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.88-3.91(m，2H)，3.74-3.76(m，2H)，3.43-3.54(m，2H)，2.90-2.96(m，2H)，2.79(dd，J＝16.0Hz，12.4Hz，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.02(t，J＝6.0Hz，1H)，1.78-1.93(m，4H)，1.46-1.71(m，6H)，1.39(s，3H)，1.23-1.28(m，6H)，0.87(s，3H)。
步骤G：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001251
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(3′，4′-二氢螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪]-7′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(4mg)溶于甲醇(2mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(4mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(6mL)，室温搅拌4小时。加入甲醇(3mL)分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗五次，甲醇相减压浓缩，得到产品(1mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.28(m，3H)，4.89(s，1H)，3.91-3.94(m，2H)，3.80-3.82(m，2H)，3.48(s，2H)，2.93(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.8Hz，5.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，1.87-1.94(m，2H)，1.59-1.70(m，3H)，1.44-1.55(m，3H)，1.26-1.36(m，2H)。
实施例II-44
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺环[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001252
步骤A：2-(1-(羟甲基)环丙基)乙酸
Figure BSA0000233213200001253
室温下，将8mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)加入2-(1-(羟甲基)环丙基)乙腈(0.96g)的乙醇(20mL)溶液中，加热升温至90℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，加冰水(20ml)并用8mol/L盐酸调pH至4-5，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(0.52g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.53(s，2H)，2.50(s，2H)，0.53-061(m，4H)。
步骤B：2-(1-(羟甲基)环丙基)乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001254
将2-(1-(羟甲基)环丙基)乙酸(0.52g)溶于无水乙醇(20mL)中，加入浓硫酸(0.5mL)，加完升温100℃搅拌5小时。冷却，减压浓缩，所得残留物加入冰水(20mL)中，加入饱和碳酸氢钠(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(0.60g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.46-2.61(br，1H)，2.40(s，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.52-0.56(m，2H)，0.46-0.50(m，2H)。
步骤C：2-(1-(((甲磺酰基)氧基)甲基)环丙基)乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001261
0℃下，向2-(1-(羟甲基)环丙基)乙酸乙酯(0.60g)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加N，N-二异丙基乙胺(0.70mL)和甲基磺酰氯(0.52g)，加完继续搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物(0.88g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(s，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.37(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.67-0.70(m，2H)，0.62-0.65(m，2H)。
步骤D：2-(1-((1-(2-乙氧基-2-氧乙基)环丙基)甲基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001262
0℃下，将60％氢化钠(86mg)分批加入2-氧代-2-(1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(0.30g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，30分钟后依次加入2-(1-(((甲磺酰基)氧基)甲基)环丙基)乙酸乙酯的无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液和无水碘化钠(0.27mg)，慢慢升室温搅拌6小时。加冰水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(0.23g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(t，J＝2.0Hz，1H)，6.76-6.78(m，1H)，6.70-6.72(m，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz.2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，2H)，2.08(s，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.63-0.70(m，4H)。
步骤E：2-(1-((3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001263
将2-(1-((1-(2-乙氧基-2-氧乙基)环丙基)甲基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(0.23g)溶于1，4-二氧六环(6mL)中，向此溶液中加入10％钯碳(102mg)和次磷酸钠一水合物(0.80g)的水(3mL)溶液，升温至100℃搅拌过夜。冷却，过滤，滤液加水(20ml)并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到产物(130mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.59-6.63(m，2H)，6.05-6.07(m，1H)，4.10-4.16(m，4H)，3.81(s，2H)，3.45(s，2H)，2.09(s，2H)，1.23-1.27(m，6H)，0.61-0.64(m，2H)，0.55-0.58(m，2H)。
步骤F：2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸乙酯(异构体1)和2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸乙酯(异构体2)
Figure BSA0000233213200001271
0℃下，向2-(1-((3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)乙酸乙酯(120mg)的无水二氯甲烷(3mL)溶液中滴加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(0.50mL)，自然恢复至室温后继续搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)纯化得到2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸乙酯(46mg)和2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸乙酯(25mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)体系中，异构体1的Rf值为0.52，异构体2的Rf值为0.49。
2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.84(s，2H)，2.42(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.55-0.62(m，4H)。
2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，6.81(d，J＝1.2Hz，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.48(s，2H)，3.44(s，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.56-0.64(m，4H)。
步骤G：2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001272
将2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸乙酯(46mg)溶于乙醇(2mL)和四氢呋喃(5mL)中，向此溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(3mL)，升温至60℃搅拌5小时。冷却，加水稀释，2mol/L氯化氢溶液调pH至4-5，二氯甲烷萃取，有机相和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70-12.75(br，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.81(s，2H)，2.56(s，2H)，0.61-0.68(m，4H)。
步骤H：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001281
将2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酸(40mg)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(83mg)和N，N-二异丙基乙胺(100mg)。冷却至-10℃，加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(76mg)，继续搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)纯化得到产品(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.68(br，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.21(d，J＝2.4Hz，1H)，4.25(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，3.69-3.86(m，4H)，2.96-3.01(m，1H)，2.90(dd，J＝15.2Hz，4.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝15.2Hz，11.2Hz，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.27(d，J＝17.6Hz，1H)，2.24(d，J＝17.6Hz，1H)，2.10-2.16(m，1H)，1.99(t，J＝5.2Hz，1H)，1.81-1.88(m，2H)，1.44(d，J＝10.4Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.26(s，3H)，0.85(s，3H)，0.48-0.60(m，4H)。
步骤I：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001282
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-1′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(50mg)溶于甲醇(2mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(47mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(6mL)，室温搅拌4小时。加入甲醇(3mL)，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗五次，甲醇相低于30℃减压浓缩，得到产品(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.58(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，4.95-5.05(m，2H)，3.90-4.06(m，4H)，3.03-3.07(m，1H)，2.88(dd，J＝14.8Hz，6.4Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.8Hz，8.8Hz，1H)，0.57-0.67(m，2H)，0.49-0.55(m，2H)。
实施例II-45
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺环[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001291
步骤A：2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001292
将实施例II-44中步骤F得到的2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸乙酯(25mg)溶于乙醇(2mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中，向此溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(3mL)，升温至60℃搅拌4小时。冷却，加水(10mL)稀释，2mol/L氯化氢溶液调pH至4-5，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(23mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-6.98(m，1H)，6.81-6.82(m，1H)，3.84(s，2H)，3.54(s，2H)，2.44(s，2H)，0.57-0.64(m，4H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺环[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001293
将2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酸(23mg)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg)和N，N-二异丙基乙胺(100mg)。冷却至-10℃，加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(47mg)，继续搅拌2小时，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)纯化得到产品(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.25(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝1.6Hz，1H)，6.57(d，J＝1.6Hz，1H)，6.31-6.38(br，1H)，4.26(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.75(d，J＝12.8Hz，1H)，3.69(d，J＝12.8Hz，1H)，3.44-3.53(m，2H)，3.00-3.04(m，1H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，4.4Hz，1H)，2.81(dd，J＝14.8Hz，10.4Hz，1H)，2.30-2.44(m，3H)，2.11-2.18(m，1H)，2.00(t，J＝5.6Hz，1H)，1.81-1.89(m，2H)，1.40(d，J＝10.4Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H)，0.85(s，3H)，0.54-0.60(m，4H)。
步骤D：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺环[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001301
将(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(8′-氧代-7′，8′-二氢-5′H-螺环[环丙烷-1，6′-吲哚嗪]-2′-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(25mg)溶于甲醇(2mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(5mg)、1mol/L盐酸(0.3mL)和正己烷(6mL)，室温搅拌4小时。加入甲醇(3mL)，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗五次，甲醇相减压浓缩，得到产品(13mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.57(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，1H)，4.88(s，2H)，3.92(s，2H)，3.60(s，2H)，2.99(dd，J＝9.6Hz，5.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.8Hz，5.6Hz，1H)，2.70(dd，J＝14.8Hz，9.6Hz，1H)，0.62-0.65(m，2H)，0.53-0.56(m，2H)。
实施例II-46
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)-2-氟乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001302
步骤A：2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200001303
将实施例II-2中步骤C得到的2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酸(580mg)、碳酸钾(1.03g)和碘甲烷(423mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌过夜。加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶3 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(340mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，5.06(s，2H)，4.05-4.13(m，2H)，3.99(d，J＝10.0Hz，1H)，3.83(d，J＝10.0Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H)，2.27-2.33(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)。
步骤B：2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)-2-氟乙酸甲酯
Figure BSA0000233213200001304
将2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)乙酸甲酯(150mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，将体系降温至-30℃，缓慢滴加1mol/L二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(0.8mL)，滴加完毕恢复0℃搅拌0.5小时。再次将体系降温至-30℃，加入N-氟代双苯磺酰胺(285mg)，恢复至室温搅拌过夜。加入水(10mL)并用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶2 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(203mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(d，J＝47.6Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.05-4.14(m，2H)，4.00(d，J＝10.0Hz.1H)，3.84(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.28-2.35(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)。
步骤C：2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)-2-氟乙酸
Figure BSA0000233213200001311
将2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)-2-氟乙酸甲酯(20mg)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠(9mg)和水(1mL)，升温至50℃搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯洗，水相用1mol/L盐酸调节pH至4，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，5.82(d，J＝47.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.06-4.17(m，2H)，4.01(d，J＝10.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)-2-氟乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001312
将2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)-2-氟乙酸(12mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(26mg)、N，N-二异丙基乙胺(18mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(24mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.2Hz，0.5H)，7.53(d，J＝7.2Hz，0.5H)，7.46(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.45(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.26-7.37(m，3H)，7.16-7.24(m，3H)，6.71-6.79(br，1H)，5.77(d，J＝8.4Hz，0.5H)，5.75(d，J＝48.4Hz，0.5H)，5.05(s，1H)，5.02(s，1H)，4.27-4.34(m，1H)，4.06-4.14(m，2H)，3.97-4.02(m，1H)，3.82-3.86(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，3.01(dd，J＝14.8Hz，8.0Hz，1H)，2.28-2.35(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，1.97-2.02(m，1H)，1.78-1.90(m，2H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.10-1.14(m，1H)，0.81(s，3H)。
步骤E：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)-2-氟乙酰氨基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001321
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(4，5-二氢-2H，3′H-螺[呋喃-3，1′-异苯并呋喃]-5′-基)-2-氟乙酰氨基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(7mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(10mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(3mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.59(m，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.17-7.33(m，4H)，5.94-6.07(m，1H)，5.03(s，1H)，5.02(s，1H)，4.01-4.12(m，2H)，3.92-3.96(m，1H)，3.80-3.84(m，1H)，3.23-3.28(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，2.23-2.30(m，2H)。
实施例II-47
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001322
步骤A：4-(2，3-双(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
Figure BSA0000233213200001323
氮气保护下，将2，2′-(((3-溴-1，2-亚苯基)双(亚甲基))双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(989mg)加入四氢呋喃(20mL)中，冷却至-78℃后滴加2.4mol/L正丁基锂的正己烷溶液(1.2mL)，搅拌30分钟后滴加环戊酮(260mg)，自然升至室温搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(510mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.41(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，5.26-5.34(m，1H)，4.88-4.98(m，2H)，4.74-4.79(m，1H)，4.70-4.73(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，3.98-4.06(m，2H)，3.71-3.94(m，5H)，3.48-3.58(m，2H)，2.14-2.23(m，2H)，1.44-1.88(m，13H)，1.30-1.35(m，1H)。
步骤B：(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)甲醇
Figure BSA0000233213200001331
将4-(2，3-双(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(505mg)加入到二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(410mg)和三氯化铁(194mg)，搅拌1小时，加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(210mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.65(s，2H)，3.82-3.94(m，4H)，1.95-2.03(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)。
步骤C：4-(氯甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]
Figure BSA0000233213200001332
参照实施例I-9中步骤A的方法以(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)甲醇(1.2g)为原料，得到产品(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.51(s，2H)，3.82-3.95(m，4H)，1.95-2.03(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)。
步骤D：2-(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)乙腈
Figure BSA0000233213200001333
参照实施例I-9中步骤B的方法以4-(氯甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃](900mg)为原料得到产品(890mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.81-3.95(m，4H)，3.62(s，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.63-1.69(m，2H)。
步骤E：2-(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001334
参照实施例I-9中步骤C的方法以2-(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)乙腈(850mg)为原料得到产品(810mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.81-3.95(m，4H)，3.56(s，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)。
步骤E：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)乙酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001341
参照实施例I-9中步骤D的方法以2-(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)乙酸(25mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(38mg)为原料得到产品(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.27(m，4H)，6.99-7.03(m，2H)，5.97(s，1H)，4.93-4.99(m，2H)，4.27(d，J＝7.2Hz，1H)，3.77-3.90(m，4H)，3.45-3.54(m，2H)，3.13-3.17(m，1H)，2.97(dd，J＝15.2Hz，4.0Hz，1H)，2.82(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)，1.99(t，J＝5.6Hz，1H)，1.79-1.95(m，4H)，1.53-1.56(m，2H)，1.32(s，3H)，1.24-1.26(m，4H)，0.84(s，3H)。
步骤F：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)乙酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001342
参照实施例I-9中步骤E的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-吡喃]-4-基)乙酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(35mg)为原料得到产品(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.56(m，2H)，7.43(，d J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.30(m，5H)，5.07-5.14(m，2H)，3.79-3.90(m，4H)，3.67(s，2H)，3.00(dd，J＝10.0Hz，5.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝15.2Hz，5.6Hz，1H)，2.69(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，1.96-2.04(m，2H)，1.58-1.63(m，2H)。
实施例II-48
(R)-(1-(2-(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001343
步骤A：1-(2，3-双(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)环戊烷-1-醇
Figure BSA0000233213200001351
参照实施例II-47中步骤A的方法以2，2′-(((3-溴-1，2-亚苯基)双(亚甲基))双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(989mg)和环戊烷(260mg)为原料得到产品(440mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，5.24(d，J＝12.0Hz，0.5H)，5.19(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.85-4.96(m，2H)，4.75-4.79(m，1H)，4.70-4.73(m，1H)，4.61-4.66(m，1H)，3.74-3.94(m，3H)，3.51-3.58(m，2H)，2.15-2.28(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，1.46-2.01(m，16H)。
步骤B：(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲醇
Figure BSA0000233213200001352
参照实施例II-47中步骤B的方法以1-(2，3-双(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)环戊烷-1-醇(410mg)为原料得到产品(210mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.64(s，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.78-1.96(m，6H)。
步骤C：4′-(氯甲基)-3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]
Figure BSA0000233213200001353
参照实施例I-9中步骤A的方法以(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲醇(1.1g)为原料，得到产品(908mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.51(s，2H)，20.3-2.08(m，2H)，1.78-1.96(m，6H)。
步骤D：2-(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙腈
Figure BSA0000233213200001354
参照实施例I-9中步骤B的方法以4′-(氯甲基)-3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃](900mg)为原料得到产品(870mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.61(s，2H)，2.03-2.07(m，2H)，1.78-1.94(m，6H)。
步骤E：2-(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酸
Figure BSA0000233213200001361
参照实施例I-9中步骤C的方法以2-(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙腈(820mg)为原料得到产品(740mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.27(m，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.56(s，2H)，2.01-2.07(m，2H)，1.76-1.84(m，6H)。
步骤E：(R)-(1-(2-(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001362
参照实施例I-1中步骤G的方法以2-(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酸(25mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(41mg)为原料得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.28(m，4H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.90-4.97(m，2H)，4.27(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.46-3.55(m，2H)，3.07-3.13(m，1H)，2.97(dd，J＝14.8Hz，3.6Hz，1H)，2.81(dd，J＝14.8Hz，10.4Hz，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，1.72-2.02(m，11H)，1.34(s，3H)，1.26-1.29(m，4H)，0.84(s，3H)。
步骤F：(R)-(1-(2-(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001363
参照实施例I-1中步骤H的方法以(R)-(1-(2-(3′H-螺[环戊烷-1，1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(35mg)为原料得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.56(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.12-7.14(m，2H)，5.00-5.07(m，2H)，3.68(s，2H)，3.01(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.88(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，1H)，2.70(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，1.78-2.04(m，8H)。
实施例III-1
((1R)-1-(3-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001371
步骤A：3-亚甲基-2，3-二氢苯并呋喃
Figure BSA0000233213200001372
将甲基三苯基溴化膦(8.0g)分散在无水四氢呋喃(150mL)中，氮气保护下，降温至0℃，分批次加入叔丁醇钾(2.51g)，在此温度下搅拌0.5小时后，加入苯并呋喃-3(2H)-酮(1.0g)并自然升至室温，避光搅拌过夜。向反应液内依次加入正己烷(200mL)和乙醚(200mL)，通过快速硅胶柱层析(100％石油醚)纯化，得到产品(0.85g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.20(m，1H)，6.82-6.89(m，2H)，5.38(t，J＝3.2Hz，1H)，5.08(t，J＝2.8Hz，2H)，4.97(d，J＝3.2Hz，1H)。
步骤B：2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2’-基甲酸乙酯
Figure BSA0000233213200001373
氮气保护下，将3-亚甲基-2，3-二氢苯并呋喃(0.85g)和醋酸铑二聚体(0.28g)混于无水二氯甲烷(50mL)中，室温下搅拌0.5小时。向体系内滴加重氮乙酸乙酯(1.45g)的二氯甲烷(20mL)溶液。滴加完毕后室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，并用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩后得粗产品，经硅胶柱层析(5∶1石油醚/乙酸乙酯)得到异构体1(0.51g)和异构体2(0.43g)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)体系中，异构体1的Rf值为0.55，异构体2的Rf值为0.47。
异构体1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.14(dd，J＝8.4Hz，6.0Hz，1H)，1.62(t，J＝4.2Hz，1H)，1.54-1.58(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.78-6.84(m，2H)，4.44(dd，J＝8.4Hz，6.0Hz，2H)，4.00-4.11(m，2H)，2.08(dd，J＝8.4Hz，6.8Hz，1H)，1.93(dd，J＝6.8Hz，5.6Hz，1H)，1.44((dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基甲酸
Figure BSA0000233213200001374
将步骤B中所得异构体1(510mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(10mL)，室温下搅拌3小时后，用1mol/L盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(465mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.85(t，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝10.0Hz，1H)，4.68(d，J＝6.4Hz，1H)，4.60(d，J＝6.4Hz，1H)，2.16(dd，J＝8.4Hz，6.0Hz，1H)，1.63-1.69(m，2H)。
步骤D：2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-胺盐酸盐
Figure BSA0000233213200001381
将步骤C中得到的2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基甲酸(310mg)溶于叔丁醇(10mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(810mg)和三乙胺(250mg)，加热至回流过夜。恢复至室温后加入二碳酸二叔丁酯(1.31g)，继续搅拌1小时。加入二氯甲烷稀释后并用饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(1∶10石油醚/乙酸乙酯混合液)纯化得到2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-氨基甲酸叔丁酯(245mg)。
将得到的2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-氨基甲酸叔丁酯(240mg)，加入4mol/L的盐酸/1，4-二氧六环溶液中，室温下搅拌半小时后直接蒸干溶剂得到产品(180mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57-8.72(br，3H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，4.63(d，J＝9.2Hz，1H)，4.38(d，J＝9.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，1.66(t，J＝5.2Hz，1H)，1.49(dd，J＝8.0Hz，6.8Hz，1H)。
步骤E：((1R)-1-(3-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001382
氮气保护下，将2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-胺盐酸盐(94mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至-60℃后，向此溶液中滴加三光气(47mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，在此温度下搅拌15分钟后，加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(180mg)的二氯甲烷(5mL)溶液和N，N-二异丙基乙基胺(186mg)。恢复至室温搅拌2小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(2∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(45mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.32(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.04-7.12(m，1H)，6.72-6.83(m，2H)，6.62-6.66(m，1H)，5.88-6.10(m，2H)，4.28-4.46(m，2H)，4.12-4.16(m，1H)，3.95(dd，J＝9.6Hz，5.2Hz，1H)，2.87-3.08(m，2H)，2.65-2.78(m，2H)，2.38-2.50(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，2.05-2.09(m，1H)，1.93-1.99(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，1.29(s，3H)，1.25-1.27(m，4H)，082(s，3H)。
步骤F：((1R)-1-(3-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001391
将((1R)-1-(3-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(45mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(38mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(14mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)，6.76-6.81(m，2H)，6.70-6.74(m，1H)，4.39-4.46(m，2H)，2.82-2.93(m，2H)，2.65-2.71(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，1.27-1.34(m，2H)，1.07-1.14(m，1H)。
实施例III-2
((1R)-1-(3-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001392
步骤A：2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基甲酸
Figure BSA0000233213200001393
将实施例III-1中步骤B中所得异构体2(410mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(10mL)，室温下搅拌3小时，用1mol/L盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(371mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79-6.83(m，2H)，4.49(d，J＝9.2Hz，1H)，4.41(d，J＝9.2Hz，1H)，2.09(t，J＝7.6Hz，1H)，1.94(t，J＝6.4Hz，1H)，1.52(dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)。
步骤B：2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-胺盐酸盐
Figure BSA0000233213200001394
将步骤A中得到的2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基甲酸(280mg)溶于叔丁醇(10mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(608mg)和三乙胺(210mg)，加热至回流过夜。恢复至室温后加入二碳酸二叔丁酯(1.15g)，继续搅拌1小时。加入二氯甲烷稀释后并用饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(1∶10石油醚/乙酸乙酯混合液)纯化得到2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-氨基甲酸叔丁酯(211mg)。
将得到的2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-氨基甲酸叔丁酯(211mg)，加入4mol/L的盐酸/1，4-二氧六环溶液中，室温下搅拌半小时后直接蒸干溶剂得到产品(160mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57-8.72(br，3H)，7.11(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.79-6.85(m，2H)，4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，2.95(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，1.52(dd，J＝8.0Hz，6.4Hz，1H)，1.40-1.43(m，1H)。
步骤C：((1R)-1-(3-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001401
氮气保护下，将2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-胺盐酸盐(105mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至-60℃后，向此溶液中滴加三光气(56mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，在此温度下搅拌15分钟后，加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(213mg)的二氯甲烷(5mL)溶液和N，N-二异丙基乙基胺(220mg)。恢复至室温搅拌2小时，加入水(40mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(2∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(65mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.19-7.30(m，2H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77-6.84(m，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15-5.34(m，1H)，4.35(d，J＝8.8Hz，5.2Hz，1H)，4.16-4.28(m，1H)，4.06-4.11(m，1H)，3.94(dd，J＝9.6Hz，1H)，2.81-2.95(m，3H)，2.37-2.61(m，2H)，2.28-2.34(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)，1.68-1.90(m，4H)，2.11-2.18(m，1H)，1.57-1.61(m，1H)，1.42(d，J＝9.6Hz，1H)，1.32(s，3H)，1.21-1.27(m，1H)，084(s，3H)。
步骤D：((1R)-1-(3-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001402
将((1R)-1-(3-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(45mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(38mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(14mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.27(m，2H)，6.98-7.05(m，1H)，6.60-6.84(m，3H)，4.28-4.52(m，2H)，3.29-3.45(m，3H)，1.40-1.45(m，1H)，1.20-1.34(m，3H)。
实施例III-3
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001411
步骤A：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001412
将实施例III-1中步骤C所得2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基甲酸(85mg)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(170mg)、N，N-二异丙基乙胺(160mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(153mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到异构体1(53mg)和异构体2(61mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)体系中，异构体1的Rf值为0.55，异构体2的Rf值为0.50。
异构体1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，6.79-6.82(m，2H)，6.63(d，J＝7.2Hz，1H)，4.72(d，J＝10.0Hz，1H)，4.61(d，J＝10.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝15.2Hz，3.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.8Hz，4.0Hz，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2.31-2.36(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.04(d，J＝9.2Hz，1H)，2.00(d，J＝5.6Hz，1H)，1.85-1.93(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.56-1.63(m，1H)，1.51(dd，J＝8.4Hz，4.2Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.24-1.29(m，5H)，084(s，3H)。
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.17(m，2H)，6.74-6.83(m，2H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56-4.72(m，2H)，4.28(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96(dd，J＝9.2Hz，5.2Hz，1H)，3.20-3.25(m，1H)，2.97-3.02(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，2.31-2.46(m，1H)，2.31-2.36(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，1.96-2.20(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，1.55-1.63(m，1H)，1.34(s，3H)，1.20-1.27(m，5H)，085(s，3H)。
步骤B：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001421
将步骤A中所得的异构体1(53mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(50mg)、1mol/L盐酸(0.1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.56(m，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.76-6.85(m，3H)，4.62(dd，J＝15.6Hz，10.0Hz，2H)，3.02(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.86-2.91(m，1H)，2.70(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.23(dd，J＝8.8Hz，6.0Hz，1H)，1.74-1.82(m，2H)。
实施例III-4
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1’-环丙烷]-2’-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001422
将实施例III-3中步骤A所得异构体2(60mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(55mg)、1mol/L盐酸(0.1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(17mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.06-7.11(m，1H)，6.80-6.82(m，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53-4.64(m，2H)，2.98-3.04(m，1H)，2.91(dd，J＝14.8Hz，6.0Hz，1H)，2.70-2.76(m，1H)，2.28(dd，J＝8.8Hz，6.0Hz，1H)，1.86(t，J＝5.6Hz，1H)，1.77-1.80(m，1H)。
实施例III-5
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001423
步骤A：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体3和异构体4)
Figure BSA0000233213200001431
将实施例III-2中步骤A所得2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基甲酸(88mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(176mg)、N，N-二异丙基乙胺(170mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(160mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到异构体3(66mg)和异构体4(58mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)体系中，异构体3的Rf值为0.52，异构体4的Rf值为0.48。
异构体3
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.08(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.77-6.86(m，2H)，4.44(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.30-3.36(m，1H)，2.78-2.90(m，2H)，2.28-2.35(m，1H)，2.10-2.14(m，2H)，1.99-2.07(m，1H)，1.94-1.98(m，1H)，1.84-1.87(m，3H)，1.42(dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)，1.24-1.25(m，4H)，1.22(s，3H)，082(s，3H)。
异构体4
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.13-7.17(m，2H)，6.80-6.90(m，2H)，6.74(s，1H)，4.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29-4.30(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，2.82-2.91(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.12-2.18(m，2H)，2.07(t，J＝6.0Hz，1H)，1.97-2.02(m，1H)，1.82-1.86(m，3H)，1.40-1.45(m，1H)，1.38(s，3H)，1.18-1.32(m，4H)，0.85(s，3H)。
步骤B：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001432
将步骤A中所得的异构体3(60mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(60mg)、1mol/L盐酸(0.1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(21mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(s，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.16-7.28(m，3H)，7.07-7.12(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37-4.46(m，2H)，2.83-2.90(m，2H)，2.67-2.74(m，1H)，2.22-2.26(m，1H)，2.07-2.11(m，1H)，1.71-1.75(m，1H)。
实施例III-6
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1’-环丙烷]-2’-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体4)
Figure BSA0000233213200001441
将实施例III-5中步骤A所得异构体4(50mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(50mg)、1mol/L盐酸(0.1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(13mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.24(m，5H)，7.11-7.15(m，1H)，6.87-6.91(m，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.48(d，J＝9.2Hz，1H)，4.40(d，J＝9.2Hz，1H)，2.89(dd，J＝10.4Hz，4.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.8Hz，4.4Hz，1H)，2.33(dd，J＝15.2Hz，10.8Hz，1H)，2.21-2.25(m，1H)，2.05-2.08(m，1H)，1.65-1.68(m，1H)。
实施例III-7
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[环丙烷-1，4’-异色烷]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001442
步骤A：1-((烯丙氧基)甲基)-2-碘苯
Figure BSA0000233213200001443
氮气保护下，将2-碘苯甲醇(10g)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃后，向该溶液内分批加入60％氢化钠(2.06g)固体，缓慢升至室温后搅拌半小时，向该体系内滴加3-溴丙烯(10.3g)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，在室温下搅拌过夜。加水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物经硅胶柱层析(1∶1石油醚/二氯甲烷)纯化得产品(10.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.34(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.97(td，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，5.94-6.04(m，1H)，5.35(dd，J＝17.2Hz，1.6Hz，1H)，5.23(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.11(dt，J＝5.6Hz，1.2Hz，2H)。
步骤B：4-亚甲基异色烷
Figure BSA0000233213200001444
氮气保护下，将1-((烯丙氧基)甲基)-2-碘苯(4.0g)、醋酸钯(0.36g)、三苯基膦(7.65g)和三乙胺(4.42g)加入乙腈(50mL)中，加热回流过夜。恢复至室温后，反应液减压浓缩后，所得残留物分散于乙酸乙酯(200mL)中并用饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物经快速硅胶层析(10∶1石油醚/乙酸乙酯混合液)纯化得到产品(1.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(dd，J＝5.6Hz，3.6Hz，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.02(dd，J＝5.6Hz，3.6Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.00(s，1H)，4.80(s，2H)，4.44(s，2H)。
步骤C：螺[环丙烷-1，4′-异色烷]-2-甲酸乙酯
Figure BSA0000233213200001451
氮气保护下，将4-亚甲基异色烷(500mg)溶于二氯甲烷(80mL)中，加入醋酸铑二聚体(165mg)，并在室温下搅拌半小时。向体系内缓慢滴加重氮乙酸乙酯(1.28g)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴毕反应液在室温下搅拌过夜。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得残留物经硅胶制备板(5∶1石油醚/乙酸乙酯混合物)纯化得异构体1(228mg)和异构体2(260mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)体系中，异构体1的Rf值为0.50，异构体2的Rf值为0.41。
异构体1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.20(m，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.14-4.17(m，1H)，4.12(d，J＝12.0Hz，1H)，3.98(d，J＝12.0Hz，1H)，3.82(d，J＝10.0Hz，1H)，2.06(t，J＝7.2Hz，1H)，1.59(d，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.22(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，6.96-6.98(m，1H)，4.88-4.99(m，2H)，4.01(d，J＝11.2Hz，1H)，3.87-3.93(m，2H)，3.27(d，J＝11.2Hz，1H)，2.01(t，J＝6.0Hz，1H)，1.23(dd，J＝8.0Hz，5.6Hz，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D：螺[环丙烷-1，4′-异色烷]-2-甲酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001452
将螺[环丙烷-1，4′-异色烷]-2-甲酸乙酯异构体1(220mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，室温下搅拌2小时。用1mol/L盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(197mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05-10.08(br，1H)，7.15-7.22(m，2H)，6.98-7.00(m，1H)，6.75-6.77(m，1H)，4.89(s，2H)，4.20(d，J＝12.4Hz，1H)，4.01(d，J＝12.4Hz，1H)，2.06(dd，J＝8.0Hz，6.4Hz，1H)，1.67-1.70(m，1H)，1.60-1.63(m，1H)。
步骤E：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[环丙烷-1，4’-异色烷]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1)
Figure BSA0000233213200001453
将螺[环丙烷-1，4′-异色烷]-2-甲酸(异构体1)(190mg)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(370mg)、N，N-二异丙基乙胺(360mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(253mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(261mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.12-7.17(m，3H)，6.94-7.01(m，1H)，6.67-6.71(m，1H)，4.81-4.87(m，2H)，4.25-4.31(m，2H)，3.97-4.13(m，4H)，3.52-3.67(m，1H)，3.31-3.35(m，0.5H)，3.15-3.19(m，0.5H)，3.02(dd，J＝15.2Hz，4.0Hz，1H)，2.84-2.94(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.13-2.24(m，1H)，1.99-2.02(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.38(s，1.5H)，1.36(s，1.5H)，1.22-1.29(m，3H)，0.84(s，1.5H)，081(s，1.5H)。
步骤F：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[环丙烷-1，4’-异色烷]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001461
将((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[环丙烷-1，4’-异色烷]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(260mg)溶于甲醇(20mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(242mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(20mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(169mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.61(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.10-7.26(m，4H)，6.98-7.06(m，1H)，6.85-6.89(m，1H)，4.78-4.84(m，2H)，4.14-4.17(m，1H)，3.99-4.06(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)，1.88-1.93(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.73-1.78(m，1H)。
实施例III-8
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001462
步骤A：螺[环丙烷-1，4′-异色烷]-2-甲酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001463
将将实施例III-7中步骤C得到的异构体2(260mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，室温下搅拌2小时。用1mol/L盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(205mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00-10.10(br，1H)，7.11-7.20(m，3H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，4.90-5.01(m，2H)，4.03(d，J＝11.2Hz，1H)，3.28(d，J＝11.2Hz，1H)，2.11-2.15(m，1H)，2.01-2.04(m，1H)，1.29-1.32(m，1H)。
步骤B：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[环丙烷-1，4’-异色烷]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体2和异构体3)
Figure BSA0000233213200001471
将螺[环丙烷-1，4′-异色烷]-2-甲酸(异构体2)(200mg)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg)、N，N-二异丙基乙胺(370mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(266mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到异构体2(70mg)和异构体3(85mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)体系中，异构体2的Rf值为0.48，异构体3的Rf值为0.43。
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.24(m，5H)，6.95-7.02(m，1H)，6.84-6.92(m，1H)，4.79-4.88(m，2H)，4.14-4.28(m，1H)，3.91-4.05(m，4H)，3.05-3.27(m，2H)，2.74(s，1H)，2.37-2.46(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，2.11-2.21(m，1H)，2.06-2.09(m，1H)，1.84-1.93(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.22-1.37(m，3H)，1.20(s，3H)，081(s，3H)。
异构体3
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.42(m，3H)，7.17-7.22(m，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.61-6.62(m，1H)，4.92(s，2H)，4.25(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.01-4.07(m，1H)，3.98(J＝11.2Hz，2H)，3.22(J＝11.2Hz，2H)，2.88-2.92(m，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.03-2.07(m，1H)，1.96-2.00(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，1.86-1.88(m，1H)，1.80-1.82(m，1H)，1.76-1.78(m，1H)，1.37(s，3H)，1.27(s，3H)，084(s，3H)。
步骤C：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[环丙烷-1，4’-异色烷]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001472
将步骤B中得到的异构体2(70mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(75mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(19mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(s，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.25-7.27(m，2H)，6.97-7.02(m，1H)，4.75-4.80(m，2H)，3.95-3.98(m，2H)，3.29-3.38(m，1H)，2.72-2.11(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，2.26-2.29(m，1H)，2.19-2.23(m，1H)，1.53-1.57(m，1H)。
实施例III-9
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[环丙烷-1，4’-异色烷]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001481
将实施例III-8中步骤B中得到的异构体3(75mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(80mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(17mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.15-7.26(m，3H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97-7.01(m，1H)，4.91-4.93(m，2H)，3.96-4.02(m，2H)，3.28-3.39(m，2H)，2.72-2.11(m，1H)，2.61(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.12(dd，J＝14.8Hz，10.2Hz，1H)，1.46-1.54(m，1H)。
实施例III-10
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001482
步骤A：(2-溴吡啶-3-基)甲醇
Figure BSA0000233213200001483
将2-溴烟酸甲酯(2.5g)溶于干燥的四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃后缓慢滴加1mol/L二异丁基氢化铝的甲苯溶液(35mL)。恢复至室温后搅拌过夜，加入水(100mL)淬灭反应，用1mol/L的盐酸调pH值至7，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸干溶剂得到产品(2.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.10-2.35(br，1H)。
步骤B：3-((烯丙氧基)甲基)-2-溴吡啶
Figure BSA0000233213200001491
将(2-溴吡啶-3-基)甲醇(860mg)、3-溴丙烯(1.67g)和叔丁醇钾(1.55g)加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌过夜，用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸干溶剂，所得残留物经过硅胶柱层析(1∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(1.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝4.0Hz，2.0Hz，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.27(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，5.91-6.01(m，1H)，5.32-5.37(m，1H)，5.22-5.26(m，1H)，4.53(s，2H)，4.12(dt，J＝5.6Hz，1.2Hz，2H)。
步骤C：8-亚甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶
Figure BSA0000233213200001492
氮气保护下，将3-((烯丙氧基)甲基)-2-溴吡啶(1.05g)、醋酸钯(103mg)、三苯基膦(361mg)、四丁基氯化铵(1.68g)和醋酸钾(2.25g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)悬浊液置于封管中，加热至105℃过夜，恢复至室温后加入乙酸乙酯(100mL)并用饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸干溶剂，所得残留物经过硅胶制备板(1∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(530mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(dd，J＝4.8Hz，0.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，6.25(d，J＝1.2Hz，1H)，5.13(d，J＝1.2Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.53(s，2H)。
步骤D：5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酸乙酯
Figure BSA0000233213200001493
将8-亚甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶(530mg)和醋酸铑二聚体(124mg)加入干燥的二氯甲烷(10mL)中，室温下搅拌0.5小时。向体系内滴加重氮乙酸乙酯(1.23g)的二氯甲烷(20mL)溶液。滴加完毕后室温下搅拌过夜。反应液经硅藻土过滤，并用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩后得粗产品，经硅胶柱层析(1∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到异构体1(123mg)和异构体2(115mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)体系中，异构体1的Rf值为0.55，异构体2的Rf值为0.40。
异构体1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝4.4Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.90(q，J＝15.2Hz，2H)，4.10-4.20(m，1H)，3.95-4.01(m，2H)，3.93(d，J＝12.0Hz，1H)，3.71(d，J＝12.0Hz，1H)，2.23-2.26(m，1H)，2.05-2.09(m，1H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝4.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.84(d，J＝2.0Hz，2H)，4.17-4.24(m，2H)，4.09-4.15(m，2H)，2.48(dd，J＝8.4Hz，6.4Hz，1H)，1.90(dd，J＝8.0Hz，4.0Hz，1H)，1.52(dd，J＝6.0Hz，4.0Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D：5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001501
将步骤B中所得异构体1(110mg)溶于1，4-二氧六环(5.0mL)中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1.0mL)，室温下搅拌3小时后，用1mol/L盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得产品(103mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.21(d，J＝12.4Hz，1H)，4.07(d，J＝12.4Hz，1H)，2.30-2.34(m，1H)，1.86(dd，J＝8.4Hz，4.0Hz，1H)，1.41-1.44(m，1H)。
步骤F：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1)
Figure BSA0000233213200001502
将步骤D中得到的2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基甲酸(103mg)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(230mg)、N，N-二异丙基乙胺(232mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(226mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.6Hz，3.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.32(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，6.41(d，J＝10.0Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.80(d，J＝4.4Hz，1H)，4.26(d，J＝7.6Hz，1H)，4.19(d，J＝15.2Hz，2H)，3.17-3.23(m，1H)，2.98-3.05(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，2.31-2.37(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，1.98-2.01(m，1H)，1.85-1.88(m，1.5H)，1.80-1.82(m，0.5H)，1.75(m，0.5H)，1.69-1.72(m，0.5H)，1.34(s，1.5H)，1.31(s，1.5H)，1.29-1.31(m，2H)，1.26(s，3H)，0.84(s，3H)。
步骤G：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001503
将步骤F中所得的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(35mg)溶于甲醇(3mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(30mg)、1mol/L盐酸(0.1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.14-7.26(m，2H)，4.18(s，2H)，3.11-3.13(m，1H)，2.88-2.94(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，2.68-2.72(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，2.07-2.08(m，1H)。
实施例III-11
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001511
步骤A：5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001512
将实施例III-10中步骤D中所得异构体2(123mg)溶于1，4-二氧六环(5.0mL)中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1.0mL)，室温下搅拌3小时后，用1mol/L盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得产品(110mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.74(dd，J＝6.4Hz，2.4Hz，1H)，3.92-3.96(m，1H)，2.12-2.16(m，1H)，2.01(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，1.54(dd，J＝9.2Hz，5.2Hz，1H)。
步骤B：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体2)
Figure BSA0000233213200001513
将步骤A中得到的2H-螺[苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-2′-基甲酸(83mg)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(156mg)、N，N-二异丙基乙胺(159mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(154mg)，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，0.5H)，9.22(s，0.5H)，9.09(dd，J＝7.6Hz，3.2Hz，1H)，7.45-7.62(m，3H)，7.29-7.34(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，6.93-6.94(m，0.5H)，6.83-6.86(m，0.5H)，6.67-6.69(m，1H)，4.75-4.89(m，2H)，4.28(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.17-4.21(m，1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，2.86-2.89(m，1H)，2.77-2.82(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.28-2.36(m，2H)，2.18-2.25(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.49-1.55(m，1H)，1.38(s，1.5H)，1.37(s，1.5H)，1.27(s，1.5H)，1.25(s，1.5H)，1.22-1.24(m，1H)，0.85(s，1.5H)，0.81(s，1.5H)。
步骤C：(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001521
将步骤B中所得的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5′H，7′H-螺[环丙烷-1，8′吡喃并[4，3-b]吡啶]-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(35mg)溶于甲醇(3mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(30mg)、1mol/L盐酸(0.1mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(d，J＝5.6Hz，0.5H)，8.52(d，J＝5.6Hz，0.5H)，8.32(d，J＝7.2Hz，0.5H)，8.28(d，J＝7.2Hz，0.5H)，7.86-7.91(m，1H)，7.31-7.53(m，3H)，7.17-7.25(m，2H)，5.03-5.12(m，2H)，3.95-4.02(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，2.70-2.78(m，1H)，2.45-2.62(m，2H)，1.94-1.97(m，1H)。
实施例III-12
(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001522
步骤A：2-(二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚烷基)乙酸乙酯
Figure BSA0000233213200001523
将60％氢化钠(640mg)加入无水四氢呋喃(20mL)中，缓慢滴加膦酰乙酸三乙酯(3.36g)，滴加完毕室温搅拌20分钟，向体系中滴加四氢-2H-吡喃-3-酮(1.0g)，搅拌过夜。加水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，分出有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到产品(1.32g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.64-5.65(m，1H)，4.70(s，1H)，4.10-4.17(m，2H)，4.03(s，1H)，3.72-3.78(m，2H)，2.96-3.00(m，1H)，2.39(t，J＝6.4Hz，1H)，1.73-1.84(m，2H)，1.24-1.28(m，3H)。
步骤B：5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸乙酯
Figure BSA0000233213200001531
将三甲基碘化亚砜(2.05g)加入N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，0℃下，分批加入60％氢化钠(374mg)，在此温度下搅拌30分钟。向体系中滴加2-(二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚烷基)乙酸乙酯(1.32g)，加料完毕恢复至室温搅拌过夜。加水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，分液后有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到产物(480mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04-4.18(m，2H)，3.60-3.77(m，3H)，3.31-3.38(m，1H)，1.79(t，J＝6.0Hz，1H)，1.40-1.76(m，4H)，1.22-1.26(m，3H)，1.19(t，J＝5.2Hz，0.6H)，1.11(t，J＝5.2Hz，0.4H)，0.92(dd，J＝8.4Hz，4.8Hz，0.4H)，0.86(dd，J＝8.4Hz，4.8Hz，0.6H)。
步骤C：5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸
Figure BSA0000233213200001532
参照实施例I-8中步骤B的方法，以5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸乙酯(240mg)为原料，得到产物(180mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60-13.67(br，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.69-3.73(m，1.4H)，3.59-3.65(m，0.6H)，3.31-3.40(m，1H)，1.59-1.86(m，3.8H)，1.53(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，0.6H)，1.37-1.41(m，0.6H)，1.22(t，J＝5.2Hz，0.6H)，1.16(t，J＝5.2Hz，0.4H)，1.01(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，0.4H)，0.95(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，0.6H)。
步骤D：(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1、异构体2和异构体3)
Figure BSA0000233213200001533
参照实施例I-8中步骤C的方法，以5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸(80mg)为原料，得到异构体1(40mg)、异构体2(18mg)和异构体3(40mg)，在(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶1)体系中，异构体1的Rf值为0.50，异构体2的Rf值为0.46，异构体3的Rf值为0.4。
异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.59(m，1H)，7.50(s，0.3H)，7.43-7.47(m，1.7H)，7.25-7.30(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，6.72(s，0.7H)，5.83(s，0.3H)，4.21(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.78(d，J＝12.0Hz，1H)，3.56-3.71(m，3H)，3.07-3.12(m，1H)，2.96(dd，J＝15.2Hz，4.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝15.2Hz，10.8Hz，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.09-2.14(m，1H)，1.97(m，5.2Hz，1H)，1.77-1.91(m，2H)，1.59-1.66(m，3H)，1.42-1.49(m，2H)，1.39(d，J＝10.8Hz，1H)，1.29(s，3H)，1.23-1.26(m，4H)，0.94-0.97(m，1H)，0.83(s，3H)。
异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.22(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.40-3.79(m，3H)，2.80-3.16(m，3H)，2.28-2.36(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，1.99(t，J＝5.2Hz，1H)，1.76-1.93(m，4H)，1.47-1.71(m，4H)，1.42(d，J＝10.4Hz，1H)，1.33(s，3H)，1.22-1.28(m，4H)，0.97-1.02(m，1H)，0.85(s，3H)。
异构体3：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.59(m，1H)，7.45-7.47(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，6.74(s，1H)，4.21(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.50-3.76(m，3H)，3.37-3.40(m，1H)，2.75-3.20(m，3H)，2.28-2.36(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.96-2.00(m，1H)，1.75-1.92(m，4H)，1.38-1.70(m，4H)，3.34(s，3H)，1.21-1.25(m，4H)，0.93-0.97(m，1H)，0.84(s，3H)。
步骤E：(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001541
参照实施例I-8步骤D的方法，以步骤D中异构体1(40mg)为原料，得到产品(9mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，2H)，7.41-7.44(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，3.41-3.81(m，4H)，3.01-3.08(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，2.69-2.76(m，1H)，1.58-1.85(m，4H)，1.34-1.50(m，2H)，1.10-1.20(m，1H)。
实施例III-13
(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001542
参照实施例I-8中步骤D的方法，以实施例III-12步骤D中异构体2(18mg)为原料，得到产品(6mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.59(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，3.44-3.80(m，4H)，2.98-3.06(m，1H)，2.86-2.92(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，1.38-1.75(m，4H)，1.33(t，J＝4.8Hz，1H)，1.16-1.22(m，1H)。
实施例III-14
(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001543
参照实施例I-8中步骤D的方法，以实施例III-12步骤D中异构体3(40mg)为原料，得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.61(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，3.44-3.80(m，4H)，2.82-3.08(m，2H)，2.65-2.77(m，1H)，1.50-1.90(m，5H)，1.14-1.36(m，2H)。
实施例IV-1
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001551
步骤A：1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
Figure BSA0000233213200001552
氮气保护下，将苯并呋喃(800mg)和醋酸铑二聚体(150mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，于室温下搅拌30分钟后，缓慢滴加重氮乙酸乙酯(1.55g)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温搅拌过夜。缓慢加水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL)萃取水相三次，再用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，减压浓缩。残留物经硅胶制备板(4∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(635mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(td，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，6.82(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12-4.19(m，3H)，3.17(dd，J＝5.6Hz，3.2Hz，1H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19-1.20(m，1H)。
步骤B：1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸
Figure BSA0000233213200001553
0℃下，将1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(635mg)溶于甲醇(30mL)中，缓慢滴加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.5mL)，升至室温搅拌过夜。0℃下，缓慢滴加1mol/L的稀盐酸(1.5mL)，过滤得到白色固体(280mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，6.95(td，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(dd，J＝5.2Hz，0.8Hz，1H)，3.36(dd，J＝5.6Hz，2.8Hz，1H)，1.25(dd，J＝2.8Hz，0.8Hz，1H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001561
将1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸(100mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-(3-乙酰基苯磺酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(214mg)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(324mg)和N，N-二异丙基乙胺(110mg)，室温搅拌1小时。加水淬灭反应。用二氯甲烷(100mL)萃取水相三次，再用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，减压浓缩。残留物经硅胶制备板(二氯甲烷)纯化得产品(160mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.58(m，2H)，7.39-7.46(m，2H)，7.18-7.30(m，2H)，7.06-7.13(m，1H)，6.79-6.91(m，2H)，5.98-6.22(br，1H)，5.10-5.19(m，1H)，4.97-5.02(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，2.82-2.89(m，1H)，2.24-2.35(m，1H)，2.07-2.14(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)，1.76-1.90(m，2H)，1.30-1.32(m，3H)，1.20-1.25(m，4H)，0.89-0.93(m，1H)，0.83(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸
Figure BSA0000233213200001562
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(160mg)溶于甲醇(5mL)和正己烷(5mL)的混合溶剂中，依次加入异丁基硼酸(164mg)和1mol/L的稀盐酸(0.5mL)，室温搅拌过夜。加入甲醇(20mL)萃取反应液，经正己烷(20mL)洗涤三次，收集甲醇相，减压浓缩。残留物经硅胶制备板(1∶10甲醇/二氯甲烷)纯化得产品(18mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.60(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，6.86-6.97(m，2H)，5.25-5.31(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，2.99(dd，J＝10.0Hz，4.8Hz，1H)，2.86-2.93(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，1.23-1.25(m，1H)。
实施例IV-2
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001571
步骤A：(2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲醇
Figure BSA0000233213200001572
氮气保护下，将2-碘苄醇(1g)、三甲基硅乙炔(0.5g)、碘化亚铜(324mg)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(305mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺/三乙胺(10mL/10mL)中，室温下搅拌过夜。垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶4乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(882mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.22(td，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，4.81(d，J＝6.4Hz，2H)，2.20(t，J＝6.4Hz，1H)，0.25(s，9H)。
步骤B：(2-乙炔基苯基)甲醇
Figure BSA0000233213200001573
(2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲醇(882mg)溶于甲醇(8mL)中，室温下加入碳酸钾(1.2g)搅拌过夜。减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(100mL)稀释，有机相用水(30mL)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标产品粗品(498mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.25(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，4.83(d，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.03(t，J＝6.4Hz，1H)。
步骤C：1H-异戊二烯
Figure BSA0000233213200001574
氮气保护下，将(2-乙炔基苯基)甲醇(498mg)、五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)(274mg)溶于正丁胺(15mL)中，升温至90℃搅拌过夜。垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶20乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(0.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.96-7.01(m，2H)，6.60(d，J＝5.6Hz，1H)，5.82(d，J＝5.6Hz，1H)，5.07(s，2H)。
步骤D：1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异亚甲基-1-羧酸乙酯
Figure BSA0000233213200001575
将1H-异戊二烯(300mg)和醋酸铑二聚体(100mg)加入二氯甲烷(25mL)，室温下搅拌0.5小时，缓慢加入重氮乙酸乙酯(776mg)，30℃下搅拌过夜。垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶10乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(171mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，4.66(d，J＝14.0Hz，1H)，4.42(d，J＝14.0Hz，1H)，3.34(dd，J＝6.8Hz，2.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.6Hz，2H)，2.57(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，2.21(dd，J＝4.8Hz，2.0Hz，1H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤E：1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异戊烯-1-羧酸
Figure BSA0000233213200001581
将1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异亚甲基-1-羧酸乙酯(171mg)溶于甲醇(5mL)中，室温下加入2mol/L氢氧化钠溶液(4mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L HCl调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品粗品(115mg)。
步骤F：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯
Figure BSA0000233213200001582
将1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异戊烯-1-羧酸(115mg)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(346mg)依次加入二氯甲烷(30mL)中，室温下搅拌0.5小时，依次加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(272mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL)，室温搅拌1小时。加入1mol/L的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化分别得到产品异构体1(78mg)、异构体2(91mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)体系中，异构体1的Rf值为0.62，异构体2的Rf值为0.53。
步骤G：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001583
将步骤F中制得的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯异构体1(78mg)溶于甲醇(9mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(94mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(9mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(20mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品异构体1(32mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57-7.60(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16-7.28(m，4H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，4.71(d，J＝14.4Hz，1H)，4.55(dd，J＝6.8Hz，2.4Hz，1H)，4.45(d，J＝14.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝10.4Hz，5.2Hz，1H)，2.90(dd，J＝14.8Hz，3.6Hz，1H)，2.78(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，2.78(dd，J＝4.8Hz，2.0Hz，1H)。
实施例IV-3
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001591
将实施例IV-2中步骤F中制得的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯异构体2(91mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(110mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(30mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品异构体2(33mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57-7.60(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.18-7.28(m，4H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.49(dd，J＝7.2Hz，2.0Hz，1H)，4.44(d，J＝14.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝10.4Hz，5.2Hz，1H)，2.87-2.93(m，1H)，2.83(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.27(dd，J＝4.8Hz，2.4Hz，1H)。
实施例IV-4
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001592
步骤A：6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001593
将3-甲基苯并呋喃(2.64g)和碘化亚铜(762mg)加入二氯甲烷(20mL)中，升温至40℃，向体系中缓慢滴加重氮乙酸乙酯(4.56g)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕保持40℃搅拌过夜。硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，所得残留物硅胶柱层析(1∶50乙酸乙酯/石油醚)纯化得到异构体1(1.8g)和异构体2(0.5g)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶15)体系中，异构体1的Rf值为0.71，异构体2的Rf值为0.30。
异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.99(d，J＝1.6Hz，1H)，4.12-4.20(m，2H)，1.69(s，3H)，1.33(d，J＝1.6Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.19(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(d，J＝5.6Hz，1H)，3.81-3.95(m，2H)，1.78(d，J＝5.6Hz，1H)，1.67(s，3H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤B：6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001601
将步骤A中所得异构体1(1g)和氢氧化钠(551mg)加入甲醇(15mL)和水(3mL)中，升温至60℃搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物溶于水(10mL)中，并用1mol/L盐酸调节pH至5，过滤，收集固体，所得固体真空干燥的产品(800mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.18(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.98(td，J＝7.2Hz，0.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(d，J＝1.6Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.34(d，J＝1.6Hz，1H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1)
Figure BSA0000233213200001602
将6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(160mg)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(390mg)、N，N-二异丙基乙胺(203mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(384mg)，室温搅拌1小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(220mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.58(m，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.16-7.28(m，3H)，7.08-7.13(m，1H)，6.85-6.93(m，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52-6.59(br，1H)，5.16(d，J＝1.2Hz，0.5H)，5.09(d，J＝1.2Hz，0.5H)，4.21-4.27(m，1H)，3.17-3.22(m，0.5H)，3.08-3.13(m，0.5H)，2.96-3.03(m，1H)，2.85(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.00(t，J＝5.6Hz，1H)，1.77-1.88(m，2H)，1.72(s，1.5H)，1.68(s，1.5H)，1.35(d，J＝10.8Hz，1H)，1.33(s，1.5H)，1.35(s，1.5H)，1.27(s，1.5H)，1.26(s，1.5H)，1.02(d，J＝1.6Hz，0.5H)，1.00(d，J＝1.6Hz，0.5H)，0.84(s，1.5H)，0.83(s，1.5H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001611
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(210mg)溶于甲醇(20mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(210mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(20mL)，室温搅拌过夜。体系中有大量白色固体，过滤，收集固体并真空干燥的异构体1(49mg)。滤液分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经硅胶制备板(1∶10甲醇/二氯甲烷)纯化得到异构体2(46mg)。
异构体1
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.26(m，3H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(s，1H)，3.15-3.22(m，1H)，2.99(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝15.2Hz，9.2Hz，1H)，1.69(s，3H)，1.04(s，1H)。
异构体2
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.59(m，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.28(m，3H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(d，J＝1.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝10.8Hz，4.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.34(d，J＝1.6Hz，1H)。
实施例IV-5
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001612
步骤A：6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001613
将实施例IV-4步骤A中所得产物异构体2(100mg)和氢氧化钠(55mg)加入甲醇(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，升温至60℃搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物加入水(10mL)中，并用1mol/L盐酸调节pH至5，过滤，收集固体，所得固体真空干燥的产品(75mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97-11.56(br，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(d，J＝5.6Hz，1H)，1.72(d，J＝5.6Hz，1H)，1.65(s，3H)。
步骤B：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体2)
Figure BSA0000233213200001621
将6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(70mg)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(170mg)、N，N-二异丙基乙胺(90mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(168mg)，室温搅拌1小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.50(m，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.12-7.22(m，2.4H)，7.03(s，0.6H)，6.69-6.77(m，1.6H)，6.64(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，0.4H)，6.41(d，J＝8.0Hz，0.6H)，6.09(d，J＝8.0Hz，0.4H)，5.67(s，0.6H)，5.48(s，0.4H)，4.80(d，J＝5.6Hz，0.6H)，4.78(d，J＝5.6Hz，0.4H)，4.14-4.18(m，1H)，2.79-2.84(m，0.6H)，2.57-2.74(m，1.8H)，2.24-2.35(m，1.6H)，2.06-2.11(m，1H)，1.96(t，J＝5.6Hz，1H)，1.78-1.87(m，2H)，1.71-1.77(m，1H)，1.62(s，1.8H)，1.60(s，1.2H)，1.32-1.36(m，4H)，1.24(s，3H)，0.83(s，3H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001622
将(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(60mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(60mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/异丙醚体系结晶得产品(55mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.50(m，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.10-7.27(m，4H)，6.92-6.95(m，1H)，6.75-6.79(m，1H)，5.01(d，J＝5.6Hz，1.2H)，4.98(d，J＝5.6Hz，0.8H)，3.02(dd，J＝9.6Hz，6.0Hz，0.4H)，2.89(dd，J＝15.2Hz，5.2Hz，0.4H)，2.57-2.76(m，0.6H)，2.31-2.37(m，0.6H)，2.00(d，J＝5.2Hz，1H)，1.68(s，1.8H)，1.67(s，1.2H)。
实施例IV-6
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸
Figure BSA0000233213200001631
步骤A：1-((烯丙氧基)甲基)-2-碘苯
Figure BSA0000233213200001632
将(2-碘苯基)甲醇(5g)溶于四氢呋喃(50mL)，在0℃下分批加入60％氢化钠(1.03g)并搅拌0.5小时，在0℃下缓慢加入3-溴丙烯(3.7mL)，缓慢升至室温搅拌过夜。反应液用1mol/L的盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，用水(50mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶30乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(5.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.34(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.97(td，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，5.93-6.03(m，1H)，5.34(dq，J＝17.2Hz，1.6Hz，1H)，5.22(dq，J＝10.8Hz，1.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.10(dt，J＝5.6Hz，1.6Hz，2H)。
步骤B：4-甲基-1H-异色烯
Figure BSA0000233213200001633
在氮气保护下，依次将1-((烯丙氧基)甲基)-2-碘苯(2g)、醋酸钯(37mg)、醋酸钠(1.5g)、四乙基氯化铵一水物(1.62g)和甲酸钠(600mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，升温至90℃搅拌过夜。冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，用水(100mL)洗涤混合溶液三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶30乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(775mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.46(q，J＝1.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，1.91(d，J＝1.2Hz，3H)。
步骤C：7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸乙酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001634
将4-甲基-1H-异色烯(775mg)、碘化亚铜(202mg)溶于二氯甲烷(40mg)中，在40℃下缓慢滴加入重氮乙酸乙酯(1.2g)搅拌12小时，恢复至室温后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶10乙酸乙酯/石油醚)纯化分别得到产品异构体1(450mg)和异构体2(413mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶15)体系中，异构体1的Rf值为0.54，异构体2的Rf值为0.16。
异构体1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.16(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，4.67(d，J＝13.6Hz，1H)，4.43(d，J＝13.6Hz，1H)，4.25(d，J＝3.2Hz，1H)，4.09-4.18(m，2H)，2.14(d，J＝3.2Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，4.76(d，J＝14.0Hz，1H)，4.48(d，J＝14.0Hz，1H)，3.98(d，J＝6.4Hz，1H)，3.85-3.93(m，2H)，1.91(d，J＝6.0Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D：7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001641
将步骤C中制得的7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异亚甲基-1-羧酸乙酯异构体1(450mg)溶于甲醇(25mL)中，室温下加入3mol/L的氢氧化钠溶液(18mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L的盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(100mL)萃取，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品异构体1粗品(380mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80-12.05(br，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.69(d，J＝13.6Hz，1H)，4.45(d，J＝13.6Hz，1H)，4.29(d，J＝3.2Hz，1H)，2.15(d，J＝3.2Hz，1H)，1.61(s，3H)。
步骤E：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001642
将7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸异构体1(150mg)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(422mg)依次加入二氯甲烷(35mL)溶液中，室温下搅拌0.5小时，依次加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(450mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.25mL)，室温搅拌1小时。加入1mol/L的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化分别得到产品异构体1(142mg)和异构体2(138mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)体系中，异构体1的Rf值为0.85，异构体2的Rf值为0.73。
异构体1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.43(m，2H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.66(d，J＝13.6Hz，1H)，4.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.37(d，J＝13.6Hz，1H)，4.27(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.07-3.14(m，1H)，2.98(dd，J＝15.2Hz，3.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝15.2Hz，11.6Hz，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.01(t，J＝5.6Hz，1H)，1.82-1.92(m，2H)，1.77(d，J＝2.8Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.35(s，3H)，1.27(s，3H)，0.89(d，J＝14.0Hz，1H)，0.86(s，3H)。
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.63(d，J＝14.0Hz，1H)，4.30-4.38(m，2H)，4.22-4.27(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.00(dd，J＝15.2Hz，4.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.2Hz，10.8Hz，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，1.81-1.92(m，2H)，1.77(d，J＝2.8Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.43(d，J＝10.4Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.27(s，3H)，0.86(s，3H)。
步骤F：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001651
将步骤E中制得的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯异构体1(142mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(166mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(30mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品异构体1(60mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.59(m，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.29(m，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.69(d，J＝14.0Hz，1H)，4.44(d，J＝3.2Hz，1H)，4.43(d，J＝14.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝10.0Hz，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝14.8Hz，4.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.8Hz，10.0Hz，1H)，2.16(d，J＝2.8Hz，1H)，1.61(s，3H)。
实施例IV-7
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001652
将实施例IV-6中步骤E得到的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯异构体2(138mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(162mg)、1mol/L盐酸(1mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(30mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品异构体2(40mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57-7.60(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.15-7.31(m，4H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，4.67(d，J＝14.0Hz，1H)，4.38-4.42(m，2H)，2.99(dd，J＝9.2Hz，5.2Hz，1H)，2.91(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝15.2Hz，9.2Hz，1H)，2.11(d，J＝2.8Hz，1H)，1.59(s，3H)。
实施例IV-8
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001661
步骤A：7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001662
将实施例IV-6中步骤C得到的7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸乙酯(异构体2)(413mg)溶于甲醇(25mL)中，室温下加入3mol/L的氢氧化钠溶液(18mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L的盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品异构体2粗品(240mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，4.84(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，4.11(d，J＝5.2Hz，1H)，2.04(d，J＝5.2Hz，1H)，1.52(s，3H)。
步骤B：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体3)
Figure BSA0000233213200001663
将7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸异构体2(150mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(419mg)加入二氯甲烷(35mL)溶液中，室温下搅拌0.5小时，依次加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(330mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.25mL)，室温搅拌1小时。加1mol/L的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)洗涤混合溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品异构体3(18mg)。
步骤C：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001671
将步骤B中制得的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(18mg)溶于甲醇(3mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(22mg)、1mol/L盐酸(0.2mL)和正己烷(3mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(10mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品异构体3(4mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.46(m，3H)，7.24-7.29(m，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，4.71(d，J＝13.6Hz，1H)，4.33(d，J＝13.6Hz，1H)，4.21(d，J＝5.6Hz，1H)，2.73(dd，J＝10.0Hz，5.2Hz，1H)，2.39(dd，J＝15.6Hz，4.8Hz，1H)，2.12(d，J＝5.2Hz，1H)，1.92(dd，J＝15.6Hz，10.0Hz，1H)，1.52(s，3H)。
实施例IV-9
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001672
步骤A：6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001673
参照实施例IV-4步骤A，以3-乙基苯并呋喃(2.92g)为原料得到异构体1(1.2g)和异构体2(0.45g)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶15)体系中，异构体1的Rf值为0.72，异构体2的Rf值为0.35。
异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，5.01(d，J＝1.2Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.12-2.21(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，1.36(d，J＝1.2Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)。
异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.95(td，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(d，J＝6.0Hz，1H)，3.80-3.94(m，2H)，2.14-2.23(m，1H)，1.78-1.87(m，2H)，1.03(t，J＝7.6Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001681
参照实施例IV-4步骤B，以步骤A中异构体1为原料得到产物(610mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01-11.73(br，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.17(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.05(d，J＝1.6Hz，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.37(d，J＝1.6Hz，1H)，1.06(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001682
将6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(170mg)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(390mg)、N，N-二异丙基乙胺(203mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(384mg)，室温搅拌1小时，加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物硅胶柱层析(1∶12乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到异构体1(82mg)和异构体2(41mg)，在(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶12)体系中，异构体1的Rf值为0.50，异构体2的Rf值为0.35。
异构体1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.42-7.44(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.12(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.19(d，J＝1.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.14-3.19(m，1H)，3.01(dd，J＝14.8Hz，4.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝15.2Hz，10.8Hz，1H)，2.31-2.38(m，1H)，2.07-2.22(m，3H)，2.01(t，J＝6.0Hz，1H)，1.80-1.91(m，2H)，1.33(s，3H)，1.28(d，J＝10.4Hz，1H)，1.24(s，3H)，1.04(d，J＝1.6Hz，1H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)，0.85(s，3H)。
异构体2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(t，J＝7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.12(s，1H)，4.26(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.03(dd，J＝15.2Hz，4.4Hz，1H)，2.87(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.31-2.38(m，1H)，2.09-2.23(m，3H)，1.99(t，J＝5.2Hz，1H)，1.81-1.92(m，2H)，1.33(s，3H)，1.28(d，J＝10.4Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.01-1.05(m，4H)，0.85(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001691
将步骤C中得到的异构体1(80mg)溶于甲醇(10mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(80mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(10mL)，室温搅拌过夜。分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷洗三次，减压浓缩，残留物经二氯甲烷/异丙醚体系结晶得产品(32mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.59(m，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.16-7.26(m，3H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(d，J＝1.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝10.0Hz，4.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.22-2.31(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，1.37(d，J＝1.6Hz，1H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例IV-10
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001692
参照实施例I-1中步骤H的方法，以实施例IV-9步骤C中得到的异构体2(30mg)为原料得产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.59(m，2H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.27(m，3H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(s，1H)，3.00(dd，J＝10.0Hz，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝15.2Hz，4.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.23-2.33(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，1.35(s，1H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例IV-11
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001693
步骤A：6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001701
参照实施例IV-5步骤A，以实施例IV-9步骤A中所得异构体2(100mg)为原料得到产品(72mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.17(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(d，J＝5.6Hz，1H)，2.11-2.21(m，1H)，1.79-1.89(m，2H)，1.03(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤B：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体3)
Figure BSA0000233213200001702
参照实施例I-1步骤G的方法，以6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(70mg)为原料得到产品(62mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.50(m，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.10-7.21(m，2.4H)，7.04(s，0.6H)，6.61-6.75(m，2H)，6.42(d，J＝7.6Hz，0.6H)，6.11(d，J＝7.6Hz，0.4H)，5.66(s，0.6H)，5.48(s，0.4H)，4.78-4.81(m，1H)，4.14-4.17(m，1H)，2.55-2.82(m，2.4H)，2.24-2.35(m，1.6H)，2.12-2.22(m，1H)，2.05-2.11(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，1.88-1.91(m，1H)，1.68-1.85(m，3H)，1.32-1.36(m，4H)，1.24(s，3H)，0.90-0.96(m，3H)，0.82(s，3H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001703
参照实施例I-1步骤C的方法，以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体3)(60mg)为原料得到产品(32mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.50(m，4H)，7.17-7.27(m，2H)，7.10-7.14(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，6.76-6.80(m，1H)，5.01-5.04(m，1H)，2.56-2.70(m，2H)，2.19-2.44(m，2H)，2.02-2.04(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，0.99-1.04(m，3H)。
实施例IV-12
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001711
步骤A：6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001712
参照实施例IV-4步骤A，以3-异丙基苯并呋喃(3.2g)为原料得到异构体1(1g)和异构体2(0.45g)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶15)体系中，异构体1的Rf值为0.74，异构体2的Rf值为0.32。
异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.13(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.85-6.91(m，2H)，4.97(d，J＝1.2Hz，1H)，4.12-4.21(m，2H)，2.28-2.35(m，1H)，1.41(d，J＝2.0Hz，1H)，1.24-1.28(m，6H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)。
异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(d，J＝6.0Hz，1H)，3.79-3.93(m，2H)，2.05-2.12(m，1H)，1.85(d，J＝6.0Hz，1H)，1.12(d，J＝7.2Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001713
参照实施例IV-4步骤B，以步骤A中得到的异构体1(500mg)为原料得到产物(410mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63-11.30(br，1H)，7.50(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(td，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.01(d，J＝1.6Hz，1H)，2.34-2.41(m，1H)，1.43(d，J＝1.6Hz，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001714
参照实施例I-1中步骤G的方法，以6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(100mg)为原料得到异构体1(75mg)和异构体2(35mg)，在(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶12)体系中，异构体1的Rf值为0.52，异构体2的Rf值为0.36。
异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.18-7.27(m，2H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83-6.87(m，2H)，6.43(s，1H)，5.15(d，J＝1.6Hz，1H)，4.27(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.14-3.18(m，1H)，2.99(dd，J＝15.2Hz，3.6Hz，1H)，2.84-2.91(m，1H)，2.43-2.50(m，1H)，2.30-2.37(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.00(t，J＝6.0Hz，1H)，1.79-1.90(m，2H)，1.32(s，3H)，1.21-1.28(m，7H)，1.08(d，J＝1.6Hz，1H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(s，3H)。
异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.46(m，3H)，7.27(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.21(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.11(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.83-6.90(m，2H)，6.26(s，1H)，5.08(d，J＝1.6Hz，1H)，4.26(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.30-3.34(m，1H)，3.04(dd，J＝15.2Hz，3.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.98(t，J＝5.6Hz，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.30(s，3H)，1.25-1.28(m，7H)，1.10(d，J＝1.6Hz，1H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(s，3H)。
步骤D：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001721
参照实施例I-1中步骤H的方法，以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1)(75mg)为原料得到产品(28mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.59(m，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.26(m，3H)，6.89-6.95(m，2H)，5.24(d，J＝2.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝10.0Hz，4.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.38-2.45(m，1H)，2.42(d，J＝2.0Hz，1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例IV-13
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001722
参照实施例I-1中步骤H的方法，以实施例IV-12步骤C中得到的异构体2(30mg)为原料得产品(15mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.58(m，3H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.27(m，3H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(d，J＝1.2Hz，1H)，3.00(dd，J＝10.4Hz，4.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝15.2Hz，4.8Hz，1H)，2.69(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.42-2.49(m，1H)，1.42(d，J＝1.2Hz，1H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例IV-14
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001731
步骤A：6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001732
参照实施例IV-5中步骤A的方法，以实施例IV-12步骤A中所得异构体2(100mg)为原料得到产品(72mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63-11.30(br，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(td，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.08(d，J＝1.6Hz，1H)，2.34-2.41(m，1H)，1.96(d，J＝1.6Hz，1H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤B：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体3)
Figure BSA0000233213200001733
参照实施例IV-5步骤B的方法，以6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体3)(72mg)为原料得到产品(55mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.50(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.18-7.22(m，1.6H)，7.14(d，J＝6.8Hz，0.7H)，7.07(s，0.7H)，6.68-6.73(m，1H)，6.60-6.64(m，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，0.7H)，6.14(d，J＝8.0Hz，0.3H)，5.58(s，0.7H)，5.47(s，0.3H)，4.75-4.78(m，1H)，4.15-4.18(m，1H)，2.65-2.78(m，2H)，2.53-2.60(m，0.3H)，2.41-2.48(m，0.7H)，2.25-2.37(m，1H)，2.16-2.22(m，0.3H)，1.89-2.12(m，3.7H)，1.72-1.85(m，2H)，1.34-1.37(m，1H)，1.33(s，3H)，1.25(m，3H)，1.04-1.07(m，3H)，0.98-1.00(m，3H)，0.83(s，3H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3)
Figure BSA0000233213200001741
参照实施例IV-5中步骤C的方法，以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-异丙基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体3)(55mg)为原料得到产品(25mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.51(m，4H)，7.11-7.28(m，3H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03-5.05(m，1H)，2.68-2.74(m，1H)，2.44-2.60(m，1H)，2.31(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.09-2.16(m，2H)，1.13-1.17(m，3H)，1.04-1.07(m，3H)。
实施例IV-15
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001742
步骤A：2-(2-乙酰基-5-溴苯氧基)乙酸
Figure BSA0000233213200001743
氮气保护下，将1-(4-溴-2-羟基苯基)乙-1-酮(15.3g)、2-氯乙酸乙酯(10.5g)和碳酸钾(29.4g)加入丙酮(200mL)中，60℃下搅拌过夜，恢复至室温后用1mol/L的盐酸调pH至4-5，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经乙酸乙酯结晶，过滤得到固体产品(14.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，4.76(s，2H)，2.65(s，3H)。
步骤B：6-溴-3-甲基苯并呋喃
Figure BSA0000233213200001744
氮气氛围下，将2-(2-乙酰基-5-溴苯氧基)乙酸(11.6g)和乙酸钠(13.7g)加入到乙酸酐(100mL)中，160℃搅拌3小时，恢复至室温后加入水(200mL)，并用石油醚萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(7.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.33-7.38(m，3H)，2.21(s，3H)。
步骤C：4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001751
氮气氛围下，将6-溴-3-甲基苯并呋喃(690mg)和二聚醋酸铑(146mg)加入到二氯甲烷(20mL)中，缓慢滴加重氮乙酸乙酯(1.1g)的二氯甲烷溶液(10mL)室温搅拌3小时，加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物硅胶预制板(1∶10乙酸乙酯/石油醚)纯化得到异构体1(210mg)和异构体2(190mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)体系中，异构体1的Rf值为0.51，异构体2的Rf值为0.30(7.8g)。
异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，4.99(d，J＝1.2Hz，1H)，4.13-4.19(m，2H)，1.66(s，3H)，1.34(d，J＝1.6Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，4.80(d，J＝5.6Hz，1H)，3.83-3.97(m，2H)，1.80(d，J＝5.6Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D：4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001752
将步骤C中所得异构体1(50mg)和氢氧化钠(60mg)加入甲醇(5mL)和水(3mL)中，室温搅拌2小时。减压浓缩，所得残留物溶于水(10mL)中，并用1mol/L盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06-13.18(br，1H)，7.18(d，J＝7.6HZ，1H)，7.10(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，5.04(d，J＝1.2Hz，1H)，1.72(s，3H)，1.35(d，J＝1.2Hz，1H)。
步骤E：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1)
Figure BSA0000233213200001753
参照实施例I-1步骤G的方法以4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体1)(35mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(49mg)为原料得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.58(m，1H)，7.42-7.44(m，2H)，7.19-7.29(m，2H)，7.01-7.13(m，2H)，6.98-6.99(m，1H)，6.27-6.32(br，0.5H)，6.20-6.25(br，0.5H)，5.15(s，0.5H)，5.08(s，0.5H)，4.24-4.30(m，1H)，3.29-3.34(m，0.5H)，3.17-3.22(m，0.5H)，2.99-3.07(m，1H)，2.88(dd，J＝15.2Hz，10.0Hz，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，1.98-2.01(m，1H)，1.79-1.90(m，2H)，1.69(s，1.5H)，1.65(s，1.5H)，1.33(s，1.5H)，1.32(s，1.5H)，1.25-1.27(m，4H)，1.02-1.03(m，1H)，0.85(s，1.5H)，0.84(s，1.5H)。
步骤F：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001761
参照实施例I-1步骤H的方法以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1)(35mg)为原料得到产品(22mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57-7.59(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.19-7.32(m，3H)，7.11-7.13(m，1H)，7.09(d，J＝1.6Hz，0.7H)，7.07(d，J＝1.6Hz，0.3H)，5.28(d，J＝1.6Hz，0.7H)，5.23(d，J＝1.6Hz，0.3H)，2.97-3.02(m，1H)，2.88-2.93(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，1.73(s，3H)，1.39(d，J＝1.2Hz，0.7H)，1.37(d，J＝1.2Hz，0.3H)。
实施例IV-16
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001762
步骤A：4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001763
参照实施例I-1中步骤F的方法，以实施例IV-15步骤C中所得异构体2(48mg)为原料得到产品(32mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.98(d，J＝1.6Hz，1H)，4.83(d，J＝5.6Hz，1H)，1.78(d，J＝5.6Hz，1H)，1.64(s，3H)。
步骤B：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体2)
Figure BSA0000233213200001771
参照实施例I-1中步骤G的方法，以步骤A中所得异构体2(35mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(49mg)为原料得到产品(33mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.51(m，2H)，7.20-7.34(m，3H)，6.95-7.08(m，2H)，6.83(d，J＝1.6Hz，0.6H)，6.44(d，J＝1.6Hz，0.4H)，5.94-6.01(br，0.6H)，5.87-5.93(br，0.4H)，4.77(d，J＝5.2Hz，0.6H)，4.74(d，J＝5.2Hz，0.4H)，4.12-4.15(m，1H)，2.93-2.98(m，0.6H)，2.86-2.91(m，0.4H)，2.77-2.84(m，1H)，2.66(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，0.4H)，2.50(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，0.6H)，2.23-2.29(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，1.95(t，J＝5.6Hz，1H)，1.81-1.86(m，1H)，1.70-1.79(m，2H)，1.60(s，1.8H)，1.59(s，1.2H)，1.22-1.28(m，7H)，0.82(s，3H)。
步骤C：(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-溴-6b-甲基-1a，6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001772
参照实施例I-1步骤H的方法，以步骤B中所得异构体2(30mg)为原料得到产品(21mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.57(m，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.16-7.28(m，3H)，7.10-7.12(m，1H)，7.03(d，J＝1.2Hz，0.6H)，7.00(d，J＝1.2Hz，0.4H)，5.07(d，J＝5.6Hz，0.6H)，5.04(d，J＝5.6Hz，0.4H)，2.63-2.78(m，2H)，2.40-2.47(m，1H)，2.00-2.03(m，1H)，1.65(s，1.8H)，1.64(s，1.2H)。
实施例IV-17
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001773
步骤A：1，2-苯二甲醇
Figure BSA0000233213200001774
将苯酞(10g)溶于四氢呋喃(120mL)中，在0℃下缓慢加入四氢铝锂(6g)，缓慢升至室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(3∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(9.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.34(m，4H)，4.68(s，4H)，3.01-3.28(br，2H)。
步骤B：(2-(溴甲基)苯基)甲醇
Figure BSA0000233213200001781
将1，2-苯二甲醇(9.1g)和三苯基膦(18.1g)溶于二氯甲烷(150mL)，在0℃下缓慢加入四溴化碳(23g)，缓慢升至室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(10.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.37(m，3H)，4.83(s，2H)，4.63(s，2H)，1.76-1.82(br，1H)。
步骤C：(2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)苯基)甲醇
Figure BSA0000233213200001782
在氮气保护下，将(2-(溴甲基)苯基)甲醇(3g)、三甲基硅炔(1.8g)、碘化亚铜(3.5g)、四丁基碘化铵(6.65g)和碳酸钾(4.2g)加入乙腈(50mL)中，升温至80℃搅拌过夜。恢复至室温后反应液经过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(250mL)溶解，并用水(100mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到目标产品粗品(4.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.43(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，4.72(s，2H)，3.96(s，2H)，1.88-2.12(br，1H)，0.15(s，9H)。
步骤D：(2-(丙-2-炔-1-基)苯基)甲醇
Figure BSA0000233213200001783
将(2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)苯基)甲醇(4.5g)溶于甲醇(45mL)中，缓慢加入碳酸钾(6.2g)搅拌1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(1.66g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.2Hz，2.0Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，4.73(s，2H)，3.66(d，J＝2.8Hz，2H)，2.19(t，J＝2.8Hz，1H)，1.81-1.90(br，1H)。
步骤E：3-甲基-1H-异色烯
Figure BSA0000233213200001784
将(2-(丙-2-炔-1-基)苯基)甲醇(1.66g)溶于1，2-二氯乙烷，冷却至0℃后加入二氯化铂(302mg)，并保持0℃下搅拌3小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱(二氯甲烷)纯化得到产品(1.17g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(td，J＝7.2Hz，0.8Hz，1H)，7.05(td，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.04(s，2H)，1.92(s，3H)。
步骤F：1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸乙酯
Figure BSA0000233213200001791
将3-甲基-1H-异色烯(449mg)和醋酸铑二聚体(132mg)加入二氯甲烷(10mL)，室温下搅拌0.5小时，缓慢加入重氮乙酸乙酯(1.03g)，30℃下搅拌过夜。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(168mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.15(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.49(d，J＝14.4Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54(d，J＝5.6Hz，1H)，2.32(d，J＝5.6Hz，1H)，1.67(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤G：1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸
Figure BSA0000233213200001792
将1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸乙酯(168mg)溶于甲醇(6mL)中，室温下加入3mol/L氢氧化钠溶液(2.5mL)，室温下搅拌过夜。用1mol/L盐酸调节溶液pH至3-4，混合液减压浓缩，所得残余物溶于二氯甲烷(100mL)，并用水(30mL)洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到产品粗品(27mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(td，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，7.16(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，4.71(d，J＝14.4Hz，1H)，4.50(d，J＝14.4Hz，1H)，2.59(d，J＝5.6Hz，1H)，2.34(d，J＝5.6Hz，1H)，1.71(s，3H)。
步骤H：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体1和异构体2)
Figure BSA0000233213200001793
将1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酸(27mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(76mg)加入二氯甲烷(8mL)溶液中，室温下搅拌0.5小时，依次加入2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯盐酸盐(60mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.05mL)，室温下搅拌1小时。加1mol/L的盐酸(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化分别得到产品异构体1(21mg)和异构体2粗品(54mg)，在(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)体系中，异构体1的Rf值为0.61，异构体2的Rf值为0.55。
异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.32(m，3H)，7.07-7.14(m，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.89(d，J＝14.8Hz，1H)，4.37(d，J＝14.8Hz，1H)，1.25(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，3.21-3.26(m，1H)，3.03(dd，J＝15.2Hz，4.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝15.2Hz，10.4Hz，1H)，2.69(d，J＝5.6Hz，1H)，2.32-2.37(m，1H)，2.11-2.15(m，1H)，1.99-2.01(m，1H)，1.93(d，J＝5.6Hz，1H)，1.82-1.90(m，2H)，1.72(s，3H)，1.40(d，J＝10.4Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.27(s，3H)，0.85(s，3H)。
异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.55(m，1H)，7.40-7.47(m，2H)，3.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.33(m，4H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.63(d，J＝14.4Hz，1H)，4.34(d，J＝14.4Hz，1H)，4.25(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.77(d，J＝5.6Hz，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，1.99(t，J＝5.6Hz，1H)，1.81-1.92(m，2H)，1.65(s，3H)，1.60(d，J＝5.6Hz，1H)，1.41(d，J＝10.4Hz，1H)，1.34(s，3H)，1.26(s，3H)，0.85(s，3H)。
步骤I：((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
Figure BSA0000233213200001801
将步骤H中制得的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯异构体1(21mg)溶于甲醇(3mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(25mg)、1mol/L盐酸(0.15mL)和正己烷(3mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(20mL)洗三次，减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品异构体1(4mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0Hz，4.0Hz，2H)，7.12-7.26(m，4H)，7.00-7.06(m，1H)，4.95(d，J＝2.0Hz，1H)，4.73(d，J＝14.8Hz，1H)，4.46(d，J＝14.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝10.4Hz，4.8Hz，1H)，2.88(dd，J＝9.2Hz，4.4Hz，1H)，2.78(d，J＝5.6Hz，1H)，2.32(d，J＝5.6Hz，1H)，1.95(s，1.5H)，1.73(s，1.5H)。
实施例IV-18
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
Figure BSA0000233213200001802
将实施例IV-17中步骤H得到的((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1，1a，3，7b-四氢环丙烷[c]异色烯-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷-2，3-二醇酯(异构体2)(54mg)溶于甲醇(5mL)中，向此溶液中加入异丁基硼酸(63mg)、1mol/L盐酸(0.3mL)和正己烷(5mL)，室温搅拌过夜，分液去除上层正己烷，将甲醇相用正己烷(10mL)洗三次后减压浓缩，残留物经正己烷/二氯甲烷重结晶得到产品异构体2(6mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.00-7.07(m，2H)，4.95(d，J＝2.4Hz，1H)，4.72(d，J＝14.4Hz，1H)，4.46(d，J＝14.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝10.4Hz，4.8Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.4Hz，4.8Hz，1H)，2.71(d，J＝4.8Hz，0.5H)，2.62(d，J＝4.8Hz，0.5H)，2.33(d，J＝5.6Hz，1H)，1.95(s，1.5H)，1.71(s，1.5H)。
生物测试
1.化合物对LMP7酶学抑制活性的测定：
LMP7是免疫蛋白酶体的催化亚基，本实验利用其水解酶活性建立了酶学检测方法平台，并用于化合物的活性检测。利用Ac-ANW-AMC(BonstonBiochem，Cat#S-320)作为LMP7的底物，水解之后释放的荧光基团AMC(7-Amino-4-methylcoumarin，7-氨基-4-甲基香豆素)的量可以反应酶学活性。MOLT-4细胞是人急性淋巴母细胞白血病细胞，经鉴定是LMP7高表达的细胞。我们用MOLT-4细胞裂解液作为LMP7的酶源建立了化合物对LMP7的酶学检测方法并进行了化合物抑制活性(半抑制浓度，IC50)的检测。
MOLT-4细胞用含有10％胎牛血清(Biological Industries)和1％Pen Strep(Gibco)的RPMI-1640(Biological Industries)培养基在75cm2细胞培养瓶(Corning)中进行培养(37℃，95％空气和5％的CO2)，一周传代2-3次。收集1x107个MOLT-4细胞，用1ml PBS(Solarbio)重悬，3000rpm，离心5分钟。吸掉上清。用500μl裂解缓冲液(20mM Tris，pH 8.0，5mM EDTA，用时加Protease inhibitor(1∶1000)和Phosphatase Inhibitor(1∶100))重悬细胞，冰上放置30分钟。超声破碎细胞，0.5S on，0.5S off，超声时间2.5S。12000rpm，4℃，离心10分钟。上清即为细胞裂解液，用BCA法(Thermo，#23225)蛋白定量。
化合物用100％DMSO进行5倍的梯度稀释，共9个浓度，每个浓度取2μl加入到48μl的反应缓冲液中(20mM Tris，pH 8.0，0.5mM EDTA)混匀，作为4*化合物(终浓度为2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256，0nM)待用。使用反应缓冲液配制4*MOLT-4细胞裂解液，终浓度为20ng/μl，2*Ac-ANW-AMC，终浓度为100μM。取5μl的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于PerkinElmer)，加入5μl 4*细胞裂解液，离心，23℃孵育箱中反应1小时。加入10μl的2*Ac-ANW-AMC，离心启动反应，23℃避光反应2小时。反应结束后在CLARIOstarPlus(购买于BMG LRBTECH)上读取信号值(激发波长345nm/发射波长445nm)。每个化合物分别在9个浓度下测定酶的活性，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到化合物对LMP7的半抑制浓度，即IC50值。
2.化合物对β5酶学抑制活性的测定：
β5是蛋白酶体的催化亚基，本实验利用其水解酶活性建立了酶学检测方法平台，并用于化合物的活性检测。利用Ac-WLA-AMC(BonstonBiochem，Cat#S-330)作为β5的底物，水解之后释放的荧光基团AMC(7-Amino-4-methylcoumarin，7-氨基-4-甲基香豆素)的量可以反应酶学活性。HEK-293是人胚肾细胞，组成型表达蛋白酶体，不表达免疫蛋白酶体。我们用HEK-293细胞裂解液作为β5的酶源建立了化合物对β5的酶学检测方法并进行了化合物抑制活性(半抑制浓度，IC50)的检测。化合物对β5的酶学抑制活性作为化合物选择性的检测指标。
HEK-293细胞用含有10％胎牛血清(Biological Industries)和1％Pen Strep(Gibco)的DMEM(Biological Industries)培养基在75cm2细胞培养瓶(Corning)中进行培养(37℃，95％空气和5％的CO2)，一周传代2-3次。收集1x107个HEK-293细胞，用1ml PBS(Solarbio)重悬，3000rpm，离心5分钟。吸掉上清。用500μl裂解缓冲液(20mM Tris，pH 8.0，5mM EDTA，用时加Protease inhibitor(1∶1000)和Phosphatase Inhibitor(1∶100))重悬细胞，冰上放置30分钟。超声破碎细胞，0.5S on，0.5S off，超声时间2.5S。12000rpm，4℃，离心10分钟。上清即为细胞裂解液，用BCA法(Thermo，#23225)蛋白定量。
化合物用100％DMSO进行5倍的梯度稀释，共9个浓度，每个浓度取2μl加入到48μl的反应缓冲液中(20mM Tris，pH 8.0，0.5mM EDTA)混匀，作为4*化合物(终浓度为100000，20000，4000，800，160，32，6.4，1.28，0nM)待用。使用反应缓冲液配制4*HEK-293细胞裂解液，终浓度为25ng/μl，2*Ac-WLA-AMC，终浓度为20μM。取5μl的4*化合物加入到384孔板(Optiplate-384，购买于PerkinElmer)，加入5μl 4*HEK-293细胞裂解液，离心，23℃孵育箱中反应1小时。加入10μl的2*Ac-WLA-AMC，离心启动反应，23℃避光反应2小时。反应结束后在CLARIO starPlus(购买于BMG LRBTECH)上读取信号值(激发波长345nm/发射波长445nm)。每个化合物分别在9个浓度下测定酶的活性，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到化合物对β5的半抑制浓度，即IC50值。
3化合物对LMP7细胞学抑制活性的测定：
MOLT-4是人急性淋巴母细胞白血病细胞，经鉴定是LMP7高表达的细胞。本实验将化合物与MOLT-4预孵育，使用Ac-ANW-AMC(BonstonBiochem，Cat#S-320)作为LMP7的底物，建立了化合物对细胞内LMP7的酶活性的检测方法并进行了化合物抑制活性(半抑制浓度，IC50)的检测。
细胞以每孔1.5x 105个/ml的浓度铺于24孔板(Corning)中。第二天准备化合物，从2mM用100％DMSO进行5倍梯度稀释，共8个浓度，每个浓度化合物取2μl加入到1ml的细胞培养液中，补加1ml RPMI-1640 only(FBS终浓度为5％，v/v)，将化合物与细胞混匀。在孵箱中孵育2小时后，以2000rpm离心8分钟，弃上清，用2ml PBS(Solarbio)洗1次，再次离心弃上清。用100μl裂解缓冲液(20mM Tris，pH 8.0，5mM EDTA，用时加Protease inhibitor(1∶100)和Phosphatase Inhibitor(1∶100))重悬细胞，4℃冰箱放置45分钟。2000rpm离心2min，把24孔板的裂解液转移到96孔板，2000rpm，4℃，离心15min，上清即为裂解液。用BCA法(Thermo，#23225)蛋白定量。用反应缓冲液(20mM Tris，pH 8.0，0.5mM EDTA)配制2*裂解液，终浓度20ng/μl。用反应缓冲液配制2*Ac-ANW-AMC，终浓度为100μM。取10μl的2*裂解液加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于PerkinElmer)，加入10μl的2*Ac-ANW-AMC，离心启动反应，23℃避光反应1小时。反应结束后在CLARIO starPlus(购买于BMG LRBTECH)上读取信号值(激发波长345nm/发射波长445nm)。每个化合物分别在8个浓度下测定酶的活性，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到化合物对MOLT-4细胞中LMP7水解酶的半抑制浓度，即IC50值。
前述“*”是指乘，表示倍数。
上述部分化合物的测试结果如表1所示。
表1：化合物的体外活性测试结果
Figure BSA0000233213200001821
Figure BSA0000233213200001831
Figure BSA0000233213200001841
表2：化合物的细胞活性测试结果
Figure BSA0000233213200001842
Figure BSA0000233213200001851
Figure BSA0000233213200001861
3.化合物的动物药代动力学研究：
动物药代实验使用3只健康成年雄性大鼠，来源于北京维通利华实验动物技术有限公司。化合物混悬于20％的磺丁基醚-β-环糊精中(W/W/M)溶液中，溶液浓度为1mg/mL，给药体积为5mL/kg，单次灌胃给药，剂量为5mg/kg。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。动物通过异氟烷浅麻醉，用玻璃采血管于眼眶静脉丛采血约0.4mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4200rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆样品分析使用乙腈蛋白质沉淀法萃取大鼠血浆中的待测化合物和内标(华法林或普萘洛尔)，萃取液通过LC/MS/MS分析。测到的个体动物的血浆浓度-时间数据用WinNonlin(版本5.2.1；Pharsight公司)软件的非房室模型进行分析，得到如下药代动力学参数：最大(峰值)血浆药物浓度Cmax；达峰时间Tmax；半衰期T1/2和外推到无限长时间的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-inf。具体见表3所示。
表3
Figure BSA0000233213200001862

Claims (15)

1.式I化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，
Figure FSA0000233213190000011
其中，
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，或者Ra和Rb可以连到一起形成一个3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，
X为键、-O-、-CR4＝CR5-、或者-NR4-，
Y为键或者-(CR4R5)m-，
R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代，
m为1、2、或者3，
R2选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被卤素取代，
R3选自6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-R6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，所述3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素取代，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代，
A环为Z1或者Z2或者Z3或者Z4，
Z1为三环体系，其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环，以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3-8元非芳香环和1个5-6元芳香环、或者2个3-8元非芳香环或者1个6-12元螺环、或者1个6-12元非芳香稠环，所述非芳香环为碳环或者杂环，所述芳香环为苯环或者杂芳环，
Z2为三环体系，其包括与Y连接的6-12元螺环或者6-12元非芳香稠环，以及与所述螺环或稠环稠和的苯环、5-6元杂芳环、或者3-8元碳环或3-8元杂环，
Z3为双环或者三环体系，其包括与Y连接的3-8元碳环或者3-8元杂环，以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3-8元碳环、3-8元杂环、5-12元螺环或者5-12元桥环，
Z4为不合氮的二环体系，其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环，以及与所述苯环或者杂芳环稠和的3-8元碳环或者3-8元杂环，
R10各自独立地选自(＝O)、卤素、-CN、R13、-(CO)-R13、-(SO2)-R13、-NR11-(CO)-R14、-NR11-(SO2)R14、-O-R11和-NR11R12，
R11和R12各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、-CN、6-10元芳基、或者5-10元杂芳基取代，
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、-CN、6-10元芳基、或者5-10元杂芳基取代，
p为0、1、2、或3。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中Ra和Rb为H。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中X为键、-O-、或者-NR4-。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中R4和R5为H。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中R2为H。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中R3选自9-12元双环杂芳基，所述杂芳基可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，所述3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素取代，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中，A环为Z1或者Z2或者Z3，Z1、Z2和Z3如以上所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中A环为Z1，Z1如以上所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中A环为Z2，Z2如以上所定义。
10.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中A环为Z3，Z3如以上所定义。
11.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中A环为以下基团，并且A环可任选地被p个R10取代，p和R10如以上所定义：
Figure FSA0000233213190000021
Figure FSA0000233213190000031
12.以下化合物或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物：
Figure FSA0000233213190000032
Figure FSA0000233213190000041
Figure FSA0000233213190000051
Figure FSA0000233213190000061
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，并任选地包含药学上可接受的载体。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物、或者根据权利要求13所述的药物组合物在制备用来治疗和lmp7活性相关的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述和lmp7活性相关的疾病为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、牛皮癣、A型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(AD)。
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