CN114904046A - 一种重组iii型人源化胶原蛋白组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种重组iii型人源化胶原蛋白组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于皮肤修复技术领域，具体涉及一种重组III型人源化胶原蛋白组合物及其制备方法和应用。本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物，包括以下质量份数的组分：重组III型人源化胶原蛋白0.01～8％，卡波姆0.02～7％，赋形剂0.01～8％，余量的溶剂；所述溶剂包括水；所述赋形剂包括液体赋形剂和/或固体赋形剂。本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物，有效避免重组III型人源化胶原蛋白单独使用存在的溶液稀、外流、不易吸收、易被氧化降解等性能差的问题，因而有效减少过敏反应的发生，提高组合物的质量稳定性和安全性；而且能够进一步提高了组合物的力学性能和生物相容性。

Description

一种重组III型人源化胶原蛋白组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于皮肤修复技术领域，具体涉及一种重组III型人源化胶原蛋白组合物及其制备方法和应用。
背景技术
胶原蛋白主要存于人体皮肤、肌腱、骨组织、血管内膜、肠道、软骨、玻璃体和椎间盘等，构成细胞外基质网状结构，起到支撑器官、保护机体和皮肤修复的作用。胶原蛋白可在角质层形成胶原膜，防止内在水分向外界蒸发，起到锁水保湿的作用，改善角质层含水量，修复受损角质层，维持角质细胞正常功能。
重组III型人源化胶原蛋白基于人类人体胶原蛋白的mRNA逆转录发酵合成，对比人体胶原蛋白在基因序列上属于同源物质，使用时能够顺利透过真皮层，不需要分解异化过程，能够直接被人体吸收同化利用，直接参与构建肌底胶原。重组III型人源化胶原蛋白具有优秀的生物学活性、组织相容性，促进真皮层纤维母细胞增生，提高细胞活性，并被成纤维细胞作为合成胶原蛋白的原料吸收，刺激细胞更多的合成胶原蛋白，使受损的皮肤得到填充和修复，重建网状结构、增强受损皮肤的扩张力，恢复皮肤弹性。
基于上述特性，重组III型人源化胶原蛋白在烧伤、创伤、眼角膜疾病、保健、美容、矫形、硬组织修复等医药卫生领域有着广泛应用。
但是，采用重组III型人源化胶原蛋白制备的医用修复敷料存在质量稳定性差，安全性低，易引发过敏反应的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种重组III型人源化胶原蛋白组合物及其制备方法和应用。本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物具有保湿性强、质量稳定性优、生物活性高且安全性高的特点。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种重组III型人源化胶原蛋白组合物，包括以下质量百分含量的组分：
重组III型人源化胶原蛋白0.01～8％，卡波姆0.02～7％，赋形剂0.01～8％，余量的溶剂；所述溶剂包括水；所述赋形剂包括液体赋形剂和/或固体赋形剂。
优选的，所述赋形剂包括丙二醇、甘油、吐温80、尼铂金酯及其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺和三乙醇胺中的一种或多种。
优选的，所述卡波姆包括卡波姆940、卡波姆941、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆971P、卡波姆71G、卡波姆934P、卡波姆1342、卡波姆974P、卡波姆956P、卡波姆5984、卡波姆ETD2020和卡波姆Ultrez10中的一种或多种。
优选的，所述尼铂金酯及其钠盐包括尼铂金甲酯、尼铂金甲酯钠、尼铂金乙酯、尼铂金乙酯钠、尼铂金丙酯和尼铂金丙酯钠中的一种或多种。
优选的，所述赋形剂包括甘油、丙二醇、尼铂金甲酯钠、尼铂金丙酯钠、三乙醇胺、柠檬酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。
优选的，所述卡波姆包括卡波姆941、卡波姆980和卡波姆981中的一种或多种。
优选的，所述溶剂中还包括NaCl、乙醇、丙二醇、甘油和二甲基硅油中的一种或多种。
本发明提供上述技术方案所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物的制备方法，当所述赋形剂为液体赋形剂时，包括以下步骤：
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
将所述卡波姆和剩余溶剂混合，得到卡波姆溶胶；
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂和卡波姆溶胶混合得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物；
当所述赋形剂包括固体赋形剂时，包括以下步骤：
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于第一部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
将所述卡波姆和第二部分溶剂混合，得到卡波姆溶胶；
将固体赋形剂溶解于剩余溶剂中，得到赋形剂溶液；
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，或将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。
优选的，所述重组III型人源化胶原蛋白溶液制备时的溶解温度为20～60℃；所述卡波姆溶胶制备时混合的温度为20～75℃。
本发明提供上述技术方案所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的重组III型人源化胶原蛋白组合物在制备医用修复敷料中的应用。
本发明提供一种重组III型人源化胶原蛋白组合物，包括以下质量份数的组分：重组III型人源化胶原蛋白0.01～8％，卡波姆0.02～7％，赋形剂0.01～8％，余量的溶剂；所述溶剂包括水；所述赋形剂包括液体赋形剂和/或固体赋形剂。本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物，采用重组III型人源化胶原蛋白与卡波姆和赋形剂进行复合形成凝胶体系，有效减少重组III型人源化胶原蛋白与空气的接触，不仅有效避免重组III型人源化胶原蛋白单独使用存在的溶液稀、外流的问题，而且能够促进重组III型人源化胶原蛋白的快速吸收、避免重组III型人源化胶原蛋白氧化降解，有效减少过敏反应的发生，提高组合物的质量稳定性和安全性；而且通过重组III型人源化胶原蛋白与卡波姆的协同作用，能够进一步提高了组合物的力学性能和生物相容性。因此，本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物具有更优的生物学活性、安全性、保湿性和质量稳定性。
本发明提供上述技术方案所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物的制备方法，当所述赋形剂为液体赋形剂时，包括以下步骤：将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；将所述卡波姆和剩余溶剂混合，得到卡波姆溶胶；将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂和卡波姆溶胶混合得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物；当所述赋形剂包括固体赋形剂时，包括以下步骤：将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于第一部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；将所述卡波姆和第二部分溶剂混合，得到卡波姆溶胶；将固体赋形剂溶解于剩余溶剂中，得到赋形剂溶液；将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，或将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。本发明提供的制备方法确保形成的重组III型人源化胶原蛋白组合物组分均匀，组成均一性好，且制备方法简单，适用于企业产业化生产。
附图说明
图1为本发明制备实施例31制备的重组III型人源化胶原蛋白组合物的实物图；
图2为本发明实施例32制备的重组III型人源化胶原蛋白组合物(敷贴型)的实物图。
具体实施方式
本发明提供一种重组III型人源化胶原蛋白组合物，包括以下质量百分含量的组分：
重组III型人源化胶原蛋白0.01～8％，卡波姆0.02～7％，赋形剂0.01～8％，余量的溶剂；所述溶剂包括水；所述赋形剂包括液体赋形剂和/或固体赋形剂。
在本发明中，若无特说明，说用原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
以质量百分含量计，本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物包括0.01～8％的重组III型人源化胶原蛋白，优选为0.05～5％，进一步优选为0.1～1.5％。
以质量百分含量计，本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物包括0.02～7％的卡波姆，优选为0.05～5％，进一步优选0.1～3％。
在本发明中，所述卡波姆包括优选卡波姆940、卡波姆941、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆971P、卡波姆71G、卡波姆934P、卡波姆1342、卡波姆974P、卡波姆956P、卡波姆5984、卡波姆ETD2020和卡波姆Ultrez10中的一种或多种，更优选为卡波姆941、卡波姆980和卡波姆981中的一种或多种。
以质量百分含量计，本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物包括0.01～8％的赋形剂，优选为0.045～6％，进一步优选0.08～5％。
在本发明中，所述赋形剂优选包括丙二醇、甘油、吐温80、尼铂金酯及其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺和三乙醇胺中的一种或多种。
在本发明中，所述尼铂金酯及其钠盐优选包括尼铂金甲酯、尼铂金甲酯钠、尼铂金乙酯、尼铂金乙酯钠、尼铂金丙酯和尼铂金丙酯钠中的一种或多种。
在本发明中，所述赋形剂更优选包括甘油、丙二醇、尼铂金甲酯钠、尼铂金丙酯钠、三乙醇胺、柠檬酸钠、氢氧化钠中的一种或多种。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为甘油。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为丙二醇。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为尼铂金甲酯钠和尼铂金丙酯钠。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为尼铂金甲酯钠和尼铂金丙酯钠时，所述尼铂金甲酯钠和尼铂金丙酯钠的质量比为1:1。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为三乙醇胺。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为柠檬酸钠和丙二醇。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为柠檬酸钠和丙二醇时，所述柠檬酸钠和丙二醇的质量比优选为1:6。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为尼铂金甲酯钠、尼铂金丙酯钠、氢氧化钠和甘油。
作为本发明的一个具体实施例，所述赋形剂为尼铂金甲酯钠、尼铂金丙酯钠、氢氧化钠和甘油时，所述尼铂金甲酯钠、尼铂金丙酯钠、氢氧化钠和甘油的质量比优选为1:1:0.2:80。
以质量百分含量计，本发明提供的重组III型人源化胶原蛋白组合物包括余量的溶剂。
在本发明中，所述溶剂包括水。
作为本发明的一个具体实施例，所述溶剂还包括NaCl、乙醇、丙二醇、甘油和二甲基硅油中的一种或多种。
在本发明中，所述溶剂优选为水或水和NaCl形成的NaCl溶液。
作为本发明的一个具体实施例，所述溶剂为水和NaCl形成的NaCl溶液时，所述NaCl溶液的质量百分含量优选为≤0.9％，优选为0.9％。
本发明提供了上述技术方案所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物的制备方法，当所述赋形剂为液体赋形剂时，包括以下步骤：
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
将所述卡波姆和剩余溶剂混合，得到卡波姆溶胶；
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂和卡波姆溶胶混合得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物；
当所述赋形剂包括固体赋形剂时，包括以下步骤：
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于第一部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
将所述卡波姆和第二部分溶剂混合，得到卡波姆溶胶；
将固体赋形剂溶解于剩余溶剂中，得到赋形剂溶液；
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，或将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。
在本发明中，当所述赋形剂为液体赋形剂时，所述重组III型人源化胶原蛋白组合物的制备方法包括以下步骤：
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于第一部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
将所述卡波姆和剩余溶剂混合，得到卡波姆溶胶；
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂和卡波姆溶胶混合得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物；
本发明将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解(以下称为第一溶解)于部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液。
在本发明中，所述第一溶解的温度优选为20～60℃，更优选为25～45℃。
在本发明中，所述第一溶解优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述部分溶剂为水或NaCl溶液，在本发明中，所述氯化钠溶液的质量百分含量优选为0.9％。
本发明将所述卡波姆和剩余溶剂混合(以下称为第一混合)，得到卡波姆溶胶。
在本发明中，所述第一混合的温度优选为20～75℃，更优选为30～60℃。
在本发明中，所述第一混合优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述剩余溶剂优选为水、氯化钠溶液、乙醇、丙二醇、甘油中的一种或多种。在本发明中，所述氯化钠溶液的质量百分含量优选为0.9％。
得到重组III型人源化胶原蛋白溶液和卡波姆溶胶后，本发明将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂和卡波姆溶胶混合(以下称为第二混合)得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。
作为本发明的一个具体实施例，所述第二混合优选在搅拌的条件进行，所述搅拌的速率优选为100～150r/min。
作为本发明的一个具体实施例，所述第二混合优选在均质的条件下进行，所述均质优选在高速均质机中进行，所述均质的速度优选为400～1500r/min。
在本发明中，所述第二混合的时间优选为30min。
在本发明中，所述第二混合得到组合物原液，本发明优选对所述组合物原液进行后处理，得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。
在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行除去气泡、灌装和封尾。在本发明中，所述除去气泡优选在真空条件下进行。本发明优选将除去气泡的组合物原液转移至灌装封尾机中采用软管灌装和封尾。
在本发明中，当所述赋形剂包括固体赋形剂时，所述重组III型人源化胶原蛋白组合物的制备方法包括以下步骤：
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于第一部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
将所述卡波姆和第二部分溶剂混合，得到卡波姆溶胶；
将固体赋形剂溶解于剩余溶剂中，得到赋形剂溶液；
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，或将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。
本发明将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解(以下称为第二溶解)于第一部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液。
在本发明中，所述第二溶解的温度优选为20～60℃，更优选为25～45℃。
在本发明中，所述第二溶解优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述第一部分溶剂为水或NaCl溶液。
本发明将所述卡波姆和剩余溶剂混合(以下称为第三混合)，得到卡波姆溶胶。
在本发明中，所述第三混合的温度优选为20～75℃，更优选为30～60℃。
在本发明中，所述第三混合优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述第二部分溶剂优选为水、氯化钠溶液、乙醇、丙二醇、甘油中的一种或多种。在本发明中，所述氯化钠溶液的质量百分含量优选为0.9％。
本发明将固体赋形剂溶解(以下称为第三溶解)于剩余溶剂中，得到赋形剂溶液。
在本发明中，所述剩余溶剂优选包括水、氯化钠溶液、乙醇、丙二醇、甘油、二甲基硅油中的一种或多种，在本发明中，所述氯化钠溶液的质量百分含量优选为0.9％。
本发明对所述第三溶解的具体实施过程没有特殊要求。
得到重组III型人源化胶原蛋白溶液、赋形剂溶液和卡波姆溶胶后，本发明将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合(以下称为第四混合)，或将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合(以下称为第五混合)，得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。
作为本发明的一个具体实施例，所述第四混合或第五混合优选在搅拌的条件进行，所述搅拌的速率优选为100～150r/min。
作为本发明的一个具体实施例，所述第四混合或第五混合优选在均质的条件下进行，所述均质优选在高速均质机中进行，所述均质的速度优选为400～1500r/min。
在本发明中，所述第四混合或第五混合的时间优选为30min。
在本发明中，所述第四混合或第五混合得到组合物原液，本发明优选对所述组合物原液进行后处理，得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。
在本发明中，所述后处理的方法优选与所述第二混合后的后处理方法相同，在此不再一一赘述。
在本发明中，所述所述重组III型人源化胶原蛋白组合物优选在无菌条件下进行。
本发明提供了上述技术方案所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的重组III型人源化胶原蛋白组合物在制备医用修复敷料中的应用。
在本发明中，所述重组III型人源化胶原蛋白组合物在制备医用修复敷料时，本发明优选将所述重组III型人源化胶原蛋白组合物负载于无纺布载体上制备成敷贴型产品使用。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
称取重组III型人源化胶原蛋白0.02g，加20g水于22℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例2
称取重组III型人源化胶原蛋白0.07g，加20g水于35℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例3
称取卡波姆9800.01g，加80g水于20℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例4
称取卡波姆9410.01g，加80g水于25℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例5
称取重组III型人源化胶原蛋白0.07g，加20g水于15℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例6
称取重组III型人源化胶原蛋白1.3g，加19g水于25℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例7
称取重组III型人源化胶原蛋白2.6g，加18g水于30℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例8
称取卡波姆9801.6g，加78g水于60℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例9
称取卡波姆9803.6g，加76g水于75℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例10
称取卡波姆9807.0g，加73g水于70℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例11
称取卡波姆9808.9g，加71g水于60℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例12
称取重组III型人源化胶原蛋白6.3g，加14g水于45℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例13
称取重组III型人源化胶原蛋白2.6g，加17g氯化钠水溶液(质量百分含量0.9％)于30℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例14
称取重组III型人源化胶原蛋白1.1g，加19g氯化钠水溶液(质量百分含量0.9％)于65℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例15
称取重组III型人源化胶原蛋白10.1g，加10g水于30℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例16
称取卡波姆98011.1g，加69g水于55℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例17(放大实验)
称取重组III型人源化胶原蛋白9.5g，加190g水于40℃搅拌溶解，制得重组III型人源化胶原蛋白溶液。
实施例18(放大实验)
称取卡波姆98020.4g，加780g水于50℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例19
称取卡波姆9810.03g，加80g水于30℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例20
称取卡波姆9800.07g，加80g水于50℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例21
称取卡波姆9800.4g，加80g水于40℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例22
称取卡波姆9801.9g，加78g水于50℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例23
称取卡波姆9801.6g，加78g水于80℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
实施例24
称取卡波姆9802.3g，加78g水于15℃搅拌溶解，制得卡波姆溶胶。
测试例1
对实施例1～24制备的重组III型人源化胶原蛋白溶液和卡波姆溶胶的稳定性进行评价，评价方法为：观测配方凝胶形态和质地，最优(凝胶透明，质地细腻均一，黏稠度优)、优秀(凝胶透明，质地细腻均一，黏稠度略稠(稀))、较优(凝胶透明，质地均一，黏稠度略稠(稀))、略差(凝胶透明，质地(局部)不均一，黏稠度稠(稀))，评价结果按照评级结构排序：最优＞优秀＞较优＞略差。结果如表1和标2所示。
表1实施例1、实施例2、实施例5～7、实施例12～15、实施例17的稳定性的评价结果
试验 评价 试验 评价
实施1 较优 实施12 较优
实施2 优秀 实施13 优秀
实施5 略差 实施14 略差
实施6 最优 实施15 略差
实施7 优秀 实施17 最优
表2实施例3、实施例4、实施例8～11、实施例16、实施例18～24的稳定性性能的评价结果
试验 评价 试验 评价
实施3 较优 实施18 最优
实施4 较优 实施19 较优
实施8 最优 实施20 优秀
实施9 优秀 实施21 最优
实施10 较优 实施22 最优
实施11 较优 实施23 略差
实施16 略差 实施24 略差
实施例25
取10g实施例1制备的重组III型人源化胶原蛋白溶液、甘油0.2g加入到10g实施例3制备的卡波姆溶胶中，快速搅拌，制得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液。
实施例26
取10g实施例2制备的重组III型人源化胶原蛋白溶液、丙二醇1g加入到10g实施例4制备的卡波姆溶胶中，快速搅拌，制得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液。
实施例27
取10g实施例17制备的重组III型人源化胶原蛋白溶液、尼铂金甲酯钠/尼铂金丙酯钠溶液(尼铂金甲酯钠0.01g、尼铂金丙酯钠0.01g，加水1g搅拌溶液)加入到10g实施例4制备的卡波姆溶胶中，快速搅拌，制得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液。
实施例28
取10g实施例6重组III型人源化胶原蛋白溶液、三乙醇胺1.1g加入到10g实施例21制备的卡波姆溶胶中，快速搅拌，制得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液。
实施例29
取100g实施例17重组III型人源化胶原蛋白溶液、丙二醇5g和甘油6g加入到100g实施例18制备的卡波姆溶胶中，快速搅拌，制得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液。
测试例2
对实施例25、26、27、28、29制备的重组III型人源化胶原蛋白组合物的保湿型进行评价，评价方法为：各取0.5g样品涂抹在玻璃版面(10×10cm)上，涂抹面积为(3×3cm)，室温条件下放置，分别在0h、1h、3h、5h、8h观测，观测现象包含凝胶形态(凝胶状、干枯)，质地(均一、局部干枯)，水润度(水润、一般、干枯)结果如表4所示，由表4可以得出保湿性。
表4实施例25、实施例26、实施例27、实施例28、实施例29的保湿性能的评价结果
Figure BDA0003685438160000131
Figure BDA0003685438160000141
实施例30
在无菌条件下，将13.1g重组III型人源化胶原蛋白用水200g，35℃水浴条件下搅拌溶解，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
20.3g卡波姆980用722g水，50℃水浴条件下搅拌溶解，得到卡波姆溶胶；
取5g柠檬酸钠用10g水，室温搅拌溶解，得到柠檬酸钠溶液；
将制备好的重组III型人源化胶原蛋白溶液、30g丙二醇和柠檬酸钠溶液一起加至卡波姆溶胶中，快速搅拌，制得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液。
实施例31
在无菌条件下，将55g重组III型人源化胶原蛋白用水500g，40℃水浴条件下搅拌溶解，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
75g卡波姆980用4635g水，55℃水浴条件下搅拌溶解，得到卡波姆溶胶；
取2.5g尼铂金甲酯钠、2.5g尼铂金丙酯钠用20g水，室温搅拌溶解，得到尼铂金甲酯钠/尼铂金丙酯钠溶液
取0.5g氢氧化钠用10g水搅拌溶解，得到氢氧化钠溶液；
将制备好的重组III型人源化胶原蛋白溶液、200g甘油、尼铂金甲酯钠/尼铂金丙酯钠溶液和氢氧化钠溶液一起加至卡波姆溶胶中，高速均质机高速循环搅拌30分钟，开启真空除泡，制得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液；将制得的医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液转至灌装封尾机中采用软管灌装、封尾，即得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料。
实施例32
以实施例31的制备方法相同，不同之处在于：制得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液；将制得的医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料原液负载与无纺布上，即得医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料(敷贴型)。
测试例3
根据GB/T 16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验。采用琼脂扩散法，评价样品潜在的细胞毒性。
试验样品：实施例31制备的医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料5支(15g/支)；
对照样品甲：高密度聚乙烯；规格3片装；
对照样品乙：天然乳胶手套；
主要试剂有：胎牛血清、MEN、胰酶、琼脂；
细胞：小鼠成纤维细胞L929；
结果：试验样品与生长旺盛的L929细胞细胞培养(37℃5％CO2)48h后，染色观察细胞形态，细胞裂解情况，结果显示试验样品对L929细胞无潜在毒性影响。
根据GB/T 16886.10-2017医疗器械生物学评价第10部分：刺激与皮肤致敏试验。采用豚鼠封闭贴敷试验，评价样品潜在的皮肤致敏反应。
试验样品：实施例31制备的医用重组III型人源化胶原蛋白修护敷料5支(15g/支)；
对照样品甲：0.9％氯化钠注射液；
对照样品乙：2,4-二硝基氯苯(DNCB)；
试验方式，试验样品直接与试验系统(豚鼠)接触，取豚鼠；
观察：激发后24h+2h，剃去激发部位及其周围部位的动物被毛。用温水彻底清洗脱毛区，并用毛巾擦干动物后放回笼中，脱毛后至少2h，按照表3(Magnusson和Kligman分级)评分，并在除去激发敷贴片后48h+2h，再进行评分，按照表3Magnusson和Kligman分级标准对每一激发部位和每一观察时间皮肤红斑和水肿反应进行描述并分级。
表3表Magnusson和Kligman分级
贴敷试验反应 等级
无明显改变 0
散发性或斑点状红斑 1
中度融合红斑 2
重度红斑和水肿 3
结果：试验样品在豚鼠皮肤未发现皮肤致敏反应，致敏阳性率为0％；阳性对照组的致敏率为100％。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种重组III型人源化胶原蛋白组合物，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：
重组III型人源化胶原蛋白0.01～8％，卡波姆0.02～7％，赋形剂0.01～8％，余量的溶剂；所述溶剂包括水；所述赋形剂包括液体赋形剂和/或固体赋形剂。
2.根据权利要求1所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物，其特征在于，所述赋形剂包括丙二醇、甘油、吐温80、尼铂金酯及其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺和三乙醇胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物，其特征在于，所述卡波姆包括卡波姆940、卡波姆941、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆971P、卡波姆71G、卡波姆934P、卡波姆1342、卡波姆974P、卡波姆956P、卡波姆5984、卡波姆ETD2020和卡波姆Ultrez10中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物，其特征在于，所述尼铂金酯及其钠盐包括尼铂金甲酯、尼铂金甲酯钠、尼铂金乙酯、尼铂金乙酯钠、尼铂金丙酯和尼铂金丙酯钠中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物，其特征在于，所述赋形剂包括甘油、丙二醇、尼铂金甲酯钠、尼铂金丙酯钠、三乙醇胺、柠檬酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物，其特征在于，所述卡波姆包括卡波姆941、卡波姆980和卡波姆981中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物，其特征在于，所述溶剂中还包括NaCl、乙醇、丙二醇、甘油和二甲基硅油中的一种或多种。
8.权利要求1～7任一项所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物的制备方法，其特征在于，当所述赋形剂为液体赋形剂时，包括以下步骤：
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
将所述卡波姆和剩余溶剂混合，得到卡波姆溶胶；
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂和卡波姆溶胶混合得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物；
当所述赋形剂包括固体赋形剂时，包括以下步骤：
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶解于第一部分溶剂中，得到重组III型人源化胶原蛋白溶液；
将所述卡波姆和第二部分溶剂混合，得到卡波姆溶胶；
将固体赋形剂溶解于剩余溶剂中，得到赋形剂溶液；
将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，或将所述重组III型人源化胶原蛋白溶液、液体赋形剂、赋形剂溶液和卡波姆溶胶混合，得到所述重组III型人源化胶原蛋白组合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述重组III型人源化胶原蛋白溶液制备时的溶解温度为20～60℃；所述卡波姆溶胶制备时混合的温度为20～75℃。
10.权利要求1～7任一项所述的重组III型人源化胶原蛋白组合物或权利要求8或9所述的制备方法制备得到的重组III型人源化胶原蛋白组合物在制备医用修复敷料中的应用。
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