CN114903929A - 柴胡及其主要活性成分用于抗哮喘药物制备的应用 - Google Patents
柴胡及其主要活性成分用于抗哮喘药物制备的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了柴胡及其主要活性成分用于抗哮喘药物制备的应用，属于医药领域。哮喘是一类常见的异质性疾病，目前治疗药物效果欠佳。柴胡皂苷A属于是中药柴胡的有效成分，可有效降低哮喘小鼠的气道高反应性，解除气管痉挛；减少炎性细胞浸润，降低肺部炎症，对哮喘具有显著治疗作用。中药柴胡与其主要成分柴胡皂苷A及制剂柴胡滴丸可应用于制备抗哮喘的药物领域。
Description
技术领域
本发明属于抗哮喘药物制备技术领域，具体涉及柴胡及其主要活性成分用于抗哮喘药物制备的应用。
背景技术
哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状，多在夜间和(或)凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。而其发生机制复杂，目前仍无明确的针对性药物。临床上常用的治疗药物包括β-受体激动剂、糖皮质激素、茶碱等，均不能根治哮喘，且伴随着较明显的副作用。
柴胡是一类常见的中药，含柴胡的中药复方在临床上广泛被用于治疗发热(如外感发热、产后发热、气郁发热)、免疫系统疾病(如类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎)、消化系统疾病(如浅表性胃炎、食管反流性胃炎等)、心血管系统疾病(如病毒性心肌炎)等，均取得了良好的疗效。
目前，尚未有关于单味中药柴胡及其主要成分用于抗哮喘药物的制备的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供柴胡及其主要活性成分用于抗哮喘药物制备的应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了柴胡在制备抗哮喘的药物中的应用。
优选地，所述药物为柴胡水提物。
本发明公开了柴胡皂苷A在制备抗哮喘的药物中的应用。
优选地，所述的药物为降低气道炎症引起的气道高反应性的药物。
优选地，所述的药物为减少气道炎症引起的肺组织炎性浸润的药物。
优选地，所述的药物为抑制气道炎症引起的细胞因子IL-4，IL-5和IL-13释放的药物。
优选地，所述的药物为降低肺部炎症的药物。
优选地，所述的药物中柴胡呈剂量依赖抑制哮喘症状、肺部炎症和纤维化。
本发明还公开了一种抗哮喘的药物，由柴胡水提物或柴胡皂苷A添加或不添加药学上可接受的敷料制成。
优选地，将柴胡水提物或柴胡皂苷A与药学上可接受的敷料制成滴丸、片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂或注射剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了柴胡、柴胡皂苷A对于改善哮喘有明确的治疗效果，通过比较肺功能参数、肺泡灌洗液细胞因子含量、肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞数目、肺组织切片HE染色评价待测药物组、生理盐水对照组及正常对照组，以评价药物对哮喘的治疗效果，确定柴胡、柴胡皂苷A能够用于抗哮喘药物的制备。柴胡、柴胡皂苷A能够有效降低哮喘小鼠的气道高反应性，解除气管痉挛；减少炎性细胞浸润，降低肺部炎症，对哮喘具有显著治疗作用。
附图说明
图1为末次喷雾结束后，flexiVent系统测定空白对照组、模型对照组、柴胡提取物给药组、地塞米松组小鼠肺功能参数(Rn：主气道阻力)的比较图；其中，横坐标为乙酰胆碱浓度，纵坐标为相应的压力；
图2为末次喷雾结束后，对各组动物肺泡灌洗液中细胞因子的测定；其中，A为IL-4释放量；B为IL-5释放量；C为IL-13释放量。
图3为末次喷雾结束后，各组小鼠肺组织切片HE染色比较结果；其中，A为空白对照组；B为模型对照组；C为柴胡水提物给药组；D为地塞米松组；
图4为末次喷雾结束后，flexiVent系统测定空白对照组、模型对照组、柴胡皂苷A给药组、地塞米松组小鼠肺功能参数(Rn：主气道阻力)的比较图；其中，横坐标为乙酰胆碱浓度，纵坐标为相应的压力；
图5为末次喷雾结束后，对各组动物肺泡灌洗液中细胞因子的测定；其中，A为IL-4释放量；B为IL-5释放量；C为IL-13释放量。
图6为末次喷雾结束后，各组小鼠肺组织切片HE染色比较结果；其中，A为空白对照组；B为模型对照组；C为柴胡皂苷A给药组；D为地塞米松组；
图7为末次喷雾结束后，各组小鼠肺组织切片PAS染色比较结果；其中，A为空白对照组；B为模型对照组；C为柴胡皂苷A给药组；D为地塞米松组；
图8为末次喷雾结束后，各组小鼠肺组织切片MASSON染色比较结果；其中，A为空白对照组；B为模型对照组；C为柴胡皂苷A给药组；D为地塞米松组；
图9为末次喷雾结束后，flexiVent系统测定空白对照组、模型对照组、柴胡滴丸组、地塞米松组小鼠肺功能参数(Rn：主气道阻力)的比较图；其中，横坐标为乙酰胆碱浓度，纵坐标为相应的压力。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
实施例1、柴胡水提物抗哮喘评价
实验材料：鸡卵清蛋白(购于上海阿拉丁试剂公司)，生理盐水，雌性6～8周近交系C57BL/6小鼠(购于西安交通大学实验动物中心)，柴胡饮片(购于亳州京皖中药饮片厂)
将小鼠分为空白对照组、模型对照组、柴胡水提物低浓度组、柴胡水提物中浓度组与柴胡水提物高浓度组、地塞米松组。
称取一定量的柴胡生品,加入10倍量水提取2次,每次1.5h,16层纱布滤过、合并滤液,浓缩,柴胡水提物生药量为2.67g/mL,临用时用蒸馏水稀释成所需浓度的混悬液。按照2010版《中国药典》规定,柴胡人临床日用量为3～10g,按最大剂量换算至小鼠则为1.2g/kg。以该浓度为小鼠给药最大浓度，依次稀释得到0.6g/kg(中浓度)、0.3g/kg(小浓度)。采用鸡卵清蛋白配制浓度为50μg/mL的卵清蛋白溶液。第1、3、5、7天分别给予各组小鼠腹腔注射致敏。第21、23、25、27天，配制200μg/mL的卵清蛋白溶液雾化吸入激发哮喘。每次雾化激发前半小时，灌胃给药。空白对照组小鼠雾化吸入等体积的生理盐水。
最后一次雾化激发结束后，24小时内采用SCIREQ公司研发的flexiVent系统(动物肺功能仪)对各组小鼠的肺功能参数进行测定。该平台创新的采用了强迫震荡法测量呼吸力学参数。通过短暂中止机械换气进行一次测量操作，此期间一个预设的压力或容量波形(也可称为震荡)作用于目标动物的气道开口处，将呼吸系统的压力和体积数据都精确记录。石蜡包埋两者肺组织，HE染色。并取各组小鼠肺泡灌洗液，用ELISA法对其IL-4、IL-5、IL-13进行测定。
由图1可见，模型对照组的气道反应性较空白对照组相比更敏感，随着乙酰胆碱浓度的增大，气道高反应性差异越来越大。柴胡提取物可以剂量依赖地改善气道炎症引起的气道高反应性。
由图2可见，模型对照组的气道反应性较空白对照组相比，小鼠气道炎症著提高细胞因子IL-4(图2中A图所示)，IL-5(图2中B图所示)和IL-13(图2中C图所示)的释放量。低浓度、中浓度和高浓度三种浓度的柴胡提取物均可以抑制三种细胞因子的释放。
由图3可见，模型对照组(图中B所示)的气道反应性较空白对照组(图中A所示)相比，肺组织产生了明显的炎性浸润，肺组织正常结构遭到破坏且发生了气道重塑；图中C为柴胡提取物组小鼠的肺组织切片HE染色照片，结果显示，柴胡提取物可以剂量依赖地对气道炎症引起的肺组织炎性浸润有着明显的改善作用，肺组织结构较完整。图中D显示地塞米松作为阳性对照药，减轻了小鼠肺组织炎性浸润。
综上所述，柴胡提取物可以剂量依赖地改善小鼠哮喘症状，改善肺部炎症。
实施例2、柴胡皂苷A抗哮喘评价
实验材料：鸡卵清蛋白(购于上海阿拉丁试剂公司)，生理盐水，雌性6～8周近交系C57BL/6小鼠(购于西安交通大学实验动物中心)，柴胡皂苷A(购于宝鸡辰光公司)
将小鼠分为空白对照组、模型对照组、柴胡皂苷A组、地塞米松组。
采用鸡卵清蛋白配制浓度为50μg/mL的卵清蛋白溶液。第1、3、5、7天分别给予各组小鼠腹腔注射致敏。第21、23、25、27天，配制200μg/mL的卵清蛋白溶液雾化吸入激发哮喘。每次雾化激发前半小时，灌胃给药。空白对照组小鼠雾化吸入等体积的生理盐水。
最后一次雾化激发结束后，24小时内采用SCIREQ公司研发的flexiVent系统对各组小鼠的肺功能参数进行测定。该平台创新的采用了强迫震荡法测量呼吸力学参数。通过短暂中止机械换气进行一次测量操作，此期间一个预设的压力或容量波形(也可称为震荡)作用于目标动物的气道开口处，将呼吸系统的压力和体积数据都精确记录。石蜡包埋两者肺组织，HE染色。并取各组小鼠肺泡灌洗液，用ELISA法对其IL-4、IL-5、IL-13进行测定。
由图4可见，模型对照组的气道反应性较空白对照组相比更敏感，随着乙酰胆碱浓度的增大，气道高反应性差异越来越大。柴胡皂苷A可以显著改善气道炎症引起的气道高反应性。
由图5可见，模型对照组的气道反应性较空白对照组相比，小鼠气道炎症著提高细胞因子IL-4(图5中A图所示)，IL-5(图5中B图所示)和IL-13(图5中C图所示)的释放量。柴胡皂苷A可以抑制三种细胞因子的释放。
由图6可见，模型对照组(图中B所示)的气道反应性较空白对照组(图中A所示)相比，肺组织产生了明显的炎性浸润，肺组织正常结构遭到破坏且发生了气道重塑；图中C为柴胡皂苷A小鼠的肺组织切片HE染色照片，结果显示，柴胡皂苷A可以剂量依赖地对气道炎症引起的肺组织炎性浸润有着明显的改善作用，肺组织结构较完整。图中D显示地塞米松作为阳性对照药，减轻了小鼠肺组织炎性浸润。
由图7可见，模型对照组(图中B所示)的气道反应性较空白对照组(图中A所示)相比，肺组织产生了明显的糖原分泌(粘液分泌)；图中C为柴胡皂苷A小鼠的肺组织切片PAS染色照片，结果显示，柴胡皂苷A可以剂量依赖地对气道炎症引起的肺组织粘液分泌有着明显的改善作用。图中D显示地塞米松作为阳性对照药，减轻了小鼠肺组织粘液分泌。
由图8可见，模型对照组(图中B所示)的气道反应性较空白对照组(图中A所示)相比，肺组织产生了明显的胶原沉积；图中C为柴胡皂苷A小鼠的肺组织切片MASSON染色照片，结果显示，柴胡皂苷A可以剂量依赖地对气道炎症引起的肺组织胶原沉积有着明显的改善作用。图中D显示地塞米松作为阳性对照药，减轻了小鼠肺组织胶原沉积。
综上所述，柴胡皂苷A可以剂量依赖地改善小鼠哮喘症状，减轻肺部炎症、粘液分泌、胶原沉积和肺纤维化。
实施例3、柴胡滴丸抗哮喘评价
实验材料：鸡卵清蛋白(购于上海阿拉丁试剂公司)，生理盐水，雌性6～8周近交系C57BL/6小鼠(购于西安交通大学实验动物中心)，柴胡滴丸(购于天士力药业)
将小鼠分为空白对照组、模型对照组、柴胡滴丸组、地塞米松组。
采用鸡卵清蛋白配制浓度为50μg/mL的卵清蛋白溶液。第1、3、5、7天分别给予各组小鼠腹腔注射致敏。第21、23、25、27天，配制200μg/mL的卵清蛋白溶液雾化吸入激发哮喘。每次雾化激发前半小时，柴胡滴丸溶解后灌胃给药。空白对照组小鼠雾化吸入等体积的生理盐水。
最后一次雾化激发结束后，24小时内采用SCIREQ公司研发的flexiVent系统对各组小鼠的肺功能参数进行测定。该平台创新性的采用了强迫震荡法测量呼吸力学参数。通过短暂中止机械换气进行一次测量操作，此期间一个预设的压力或容量波形(也可称为震荡)作用于目标动物的气道开口处，将呼吸系统的压力和体积数据都精确记录。石蜡包埋两者肺组织，HE染色。并取各组小鼠肺泡灌洗液，用ELISA法对其IL-4、IL-5、IL-13进行测定。
由图9可见，模型对照组的气道反应性较空白对照组相比更敏感，随着乙酰胆碱浓度的增大，气道高反应性差异越来越大。柴胡滴丸可以显著改善气道炎症引起的气道高反应性。
同时柴胡滴丸显著性抑制了IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子的释放及肺组织炎性浸润。
柴胡滴丸在同等剂量下，其对哮喘引起的气道高反应性的治疗效果优于柴胡水提物(同等生药质量)和柴胡皂苷A(同等柴胡皂苷A含量)。
综上所述，柴胡滴丸可以剂量依赖地改善小鼠哮喘症状。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.柴胡在制备抗哮喘的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，所述药物为柴胡水提物。
3.柴胡皂苷A在制备抗哮喘的药物中的应用。
4.如权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物为降低气道炎症引起的气道高反应性的药物。
5.如权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物为减少气道炎症引起的肺组织炎性浸润的药物。
6.如权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物为抑制气道炎症引起的细胞因子IL-4、IL-5和IL-13释放的药物。
7.如权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物为降低肺部炎症的药物。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物中柴胡呈剂量依赖抑制哮喘症状、肺部炎症和纤维化。
9.一种抗哮喘的药物，其特征在于，由柴胡水提物或柴胡皂苷A添加或不添加药学上可接受的敷料制成。
10.根据权利要求9所述的抗哮喘的药物，其特征在于，将柴胡水提物或柴胡皂苷A与药学上可接受的敷料制成滴丸、片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂或注射剂。
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