CN117137905B - 野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用 - Google Patents
野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用。本发明还公开了一种用于预防/治疗银屑病的药物，所述药物中含有野马追倍半萜内酯类化合物。本发明具有以下优点：1、相关实验证明野马追倍半萜内酯类化合物具有抗银屑病的作用；2、野马追药材丰富，在我国普遍分布，药材价格低廉，野马追倍半萜内酯化合物提取工艺成熟，疗效确切；3、野马追提取物已在临床上应用，其安全性可靠，适合长期服用；4、野马追倍半萜内酯类化合物成分单一，可作为抗银屑病的潜在药物进行后续开发，有利于临床转化，具有重大的经济价值。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用。
背景技术
银屑病（Psoriasis）是一种系统性的慢性炎症性疾病，全球范围内约1.25亿患者，且呈逐年增长的趋势。
银屑病的全球发病率约为2%-3%，且在各年龄段均可发。银屑病进一步发展会对多个器官及组织产生损伤，导致银屑病关节炎、代谢综合征（如溃疡性结肠炎）以及心血管疾病等并发症的出现，严重影响了病人的生活质量，给患者、家庭及社会都带来了沉重的负担。银屑病病情顽固易复发尚无治愈方法。
银屑病的诱因有很多，如遗传、外伤、感染、精神创伤、刺激性药物、吸烟、肥胖等均是其风险因素。目前研究认为银屑病主要是由T细胞介导的一种自身免疫性疾病。银屑病的疾病状态，皮肤中固有免疫系统异常活化，激活免疫系统中的T细胞，活化的T细胞分泌γ-IFN、IL-17及IL-22等炎性因子，这些炎症因子导致角质形成细胞过度增殖及分化异常，使其释放抗菌肽、生长因子及趋化因子等炎性因子，进一步放大了炎症级联反应并促进了银屑病相关表型的变化。角质形成细胞作为一种非典型的免疫细胞是人体的第一道细胞屏障，约占表皮细胞的90%以上。活化的角质形成细胞分泌抗菌肽、趋化因子等，直接招募Th17细胞到皮损部位。由此可见，角质形成细胞即是“始动者”也是“受害者”，因此对角质形成细胞的干预也是银屑病治疗中重要的一环。
银屑病的治疗受多个因素的影响，治疗过程中需要考虑相关的并发症。银屑病治疗方法主要包括局部疗法（乳膏和软膏）、口服或注射药物（全身系统性疗法）。
对于银屑病的轻度患者而言，主要采用局部用药，用药有皮质类固醇、维生素D类似物、维甲酸类，其中最常使用的是皮质类固醇药物，但长期激素类药物治疗会带来严重的副作用。此外，光疗法是临床上治疗中至重度银屑病的常用的一种方法，但其缺点很明显，需要住院治疗，费用高且长期紫外线照射会引起皮肤衰老并很大程度地增加了患皮肤癌的几率。
对于银屑病的中重度患者及伴有并发症的患者，临床上最常使用的疗法是口服或者注射系统性治疗药物，主要有甲氨蝶呤、阿维A酸、富马酸二甲酯、靶向磷酸二酯4（PDE4）和芳香烃受体（AhR）等靶点的小分子药物及以TNF-α、IL-17及IL-23为靶点的生物制剂，其中生物制剂治疗效果良好且副作用小，但价格十分昂贵，大多数银屑病人难以承受长期接受生物制剂治疗带来的经济负担。从近年来研发现状来看，治疗药物选择仍然有限，远未满足临床的需求，临床上仍缺乏长期安全有效且经济的小分子口服药物，因此，开发新型安全、有效适合长期服用的银屑病治疗药物仍是临床急需解决的问题，也是抗银屑病药物研发的重点及难点。
中药因具有安全性相对较好、副作用相对较小及标本兼治的特点，在银屑病的治疗中具有独特的优势。中药野马追为菊科佩兰属多年生草本植物，在中国主要分布于东北、华北、华东、中南等地区，其味苦、性平、归肝脾经，具有化痰止咳平喘、清热解毒、利尿消肿、降压的功效，多用于痰多咳嗽气喘。临床上，中药野马追的粗提物已被制成片剂、颗粒剂、糖浆剂等用于呼吸系统疾病的治疗。
目前已从野马追中分离鉴定了上百种化合物，其中倍半萜内酯类、黄酮类、萜类、挥发油、甾体类等类化合物是其主要成分。研究表明倍半萜内酯类成分是野马追中活性最强的化学成分。野马追倍半萜内酯类化合物具有抗炎、抗肿瘤、改善肺纤维化的作用。
发明内容
发明目的：针对于上述现有技术的不足，本发明公开了野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用。
技术方案：野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用。
进一步地，所述野马追倍半萜内酯类化合物为野马追内酯A、野马追内酯B，其的结构式如下：
。
进一步地，上述应用中，所述药物由野马追倍半萜内酯类化合物和药物上能够接受的载体组成。
更进一步地，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。
更更进一步地，所述药物以片剂、胶囊剂的形式存在。片剂、胶囊剂更适用于胃肠道给药。
一种用于预防/治疗银屑病的药物，所述药物中含有野马追倍半萜内酯类化合物。
进一步地，所述野马追倍半萜内酯类化合物为野马追内酯A、野马追内酯B，其的结构式如下：
。
本发明公开的用于预防/治疗银屑病的药物，其活性成分为述野马追倍半萜内酯类化合物，其可通过口服、注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
可以按照工作中已知的方法将本发明的药物制成片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂。
在制备适用于口服给药的胶囊剂、片剂、丸剂和粉末剂时，可以使用蔗糖、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素作为载体或赋形剂。
有益效果：本发明相比现有技术具有以下优点：
1、本发明首次将传统中药野马追的有效活性成分——野马追倍半萜内酯类化合物应用于经典且广泛认可的银屑病细胞及动物模型，相关实验证明野马追倍半萜内酯类化合物具有抗银屑病的作用。
2、野马追药材丰富，在我国普遍分布，药材价格低廉，野马追倍半萜内酯化合物提取工艺成熟，疗效确切。
3、野马追提取物已在临床上应用，其安全性可靠，适合长期服用
4、野马追倍半萜内酯类化合物成分单一，可作为抗银屑病的潜在药物进行后续开发，有利于临床转化，具有重大的经济价值。
附图说明
图1为实施例1中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的病理评分示意图。
图2为实施例2中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特导致的银屑病小鼠体重的关系图。
图3为实施例3中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的病理状态关系图。
图4A为实施例4中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中γ-IFN炎症因子表达水平的关系图。
图4B为实施例4中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中IL-17炎症因子表达水平的关系图。
图4C为实施例4中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中IL-22炎症因子表达水平的关系图。
图5为实施例5中野马追倍半萜内酯类化合物与角质形成细胞的增殖关系图。
图6A为实施例6中野马追倍半萜内酯类化合物与TNF-α炎症因子的关系图。
图6B为实施例6中野马追倍半萜内酯类化合物与IL-6炎症因子的关系图。
图7为动物模型建立的流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
所有的附图中，con组表示正常对照组。Model组表示5% 咪喹莫特乳膏组。
1、实验材料
小鼠：C57BL/6J小鼠购买于斯贝福（北京）生物技术有限公司，为正常饲养小鼠，8周龄，小鼠生长过程处于同一环境，且喂养同样的食物。
2、动物模型建立
取8周龄C57BL/6J雄性小鼠，腹腔注射4%水合氯醛200 μL麻醉小鼠；在小鼠背部用剃毛刀剃去1.5cm*2cm面积的毛发；每日称取62.5mg 5% 的咪喹莫特乳膏均匀地涂抹在小鼠背部皮肤，连续给药7天；给咪喹莫特乳膏第二天后同时灌胃给野马追倍半萜内酯类化合物（野马追倍半萜内酯类化合物溶解在玉米油中），正常组及模型组给相同体积的玉米油，野马追倍半萜内酯类化合物分为3个浓度：200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg。
在造模过程中，每天监测小鼠生理指标(体重，皮肤变化)。
临床症状采用PASI评分标准，从红斑、鳞屑、皮肤厚度3项指标进行评价，以 0-4分进行记分，将3者积分相加得到总积分。
PASI评分标准如下：0，无症状；1，轻度;2，中度;3，重度;4，极重度。
造模第7天后，称量小鼠体重，拍照记录小鼠皮损表型；收集小鼠血液，血清后续用于ELISA实验检测血清中γ-IFN、IL-17及IL-22等炎症因子含量；取皮损区域皮肤置于4%多聚甲醛中，石蜡包埋制作石蜡切片，切片后续进行H&E染色。
3、细胞模型建立：
将HaCaT（人永生化角质形成细胞）细胞按照3000个/孔接种于96孔板中，细胞贴壁后，加入5μM TLR7激动剂（R848）处理细胞，同时加及不加野马追倍半萜内酯类化合物, 24h后，细胞中加入Edu，按照碧云天BeyoClick™ EdU-488细胞增殖检测试剂盒说明书操作，12h后酶标仪检测OD488，评价野马追倍半萜内酯类化合物对于HaCaT细胞增殖的影响。将HaCaT（人永生化角质形成细胞）细胞按照2×105个/孔接种于6孔板中，细胞贴壁后，加入5μM TLR7激动剂（R848）处理细胞，同时加及不加索法酮，48h后收集培养基上清液，采用ELISA试剂盒检测培养基上清中TNF-α、IL-6等炎症因子的表达水平。
4、本发明的具体实施例中，采用的野马追倍半萜内酯类化合物为野马追内酯A（简称EA）和野马追内酯B（简称EB）。
实施例1
按照上述方法构建小鼠银屑病的动物模型，给药7天隔天后，观察小鼠，并进行病理学评分。
图1为实施例1中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的病理评分示意图，其中：con组：正常对照组，Model组：5% 咪喹莫特乳膏。如图1所示，野马追倍半萜内酯类化合物（野马追内酯A （简称EA）和野马追内酯B（简称EB））能明显缓解咪喹莫特诱导的银屑病样皮损局部的鳞屑形成，改善病理评分。
实施例2
按照上述方法构建小鼠银屑病的动物模型，给药7天隔天后称量小鼠体重。图2为实施例2中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特导致的银屑病小鼠体重的关系图，其中：con组：正常对照组，Model组：5% 咪喹莫特乳膏。如图2所示，野马追倍半萜内酯类化合物（野马追内酯A （简称EA）和野马追内酯B（简称EB））能明显缓解咪喹莫特诱导的小鼠体重的降低。
实施例3
按照上述方法构建小鼠银屑病的动物模型，给药7天隔天后处死小鼠。图3为实施例3中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的病理状态关系图，其中：con组：正常对照组，Model组：5% 咪喹莫特乳膏。如图3所示，野马追倍半萜内酯类化合物可以降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠病理状态。
实施例4
按照上述方法构建小鼠银屑病的动物模型，给药7天隔天后小鼠取血，离心获得血清，采用ELISA试剂盒检测血清中γ-IFN炎症因子、IL-17炎症因子及IL-22炎症因子的表达水平。图4A为实施例4中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中γ-IFN炎症因子表达水平的关系图。图4B为实施例4中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中IL-17炎症因子表达水平的关系图。图4C为实施例4中野马追倍半萜内酯类化合物与咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中IL-22炎症因子表达水平的关系图，其中：con组：正常对照组，Model组：5% 咪喹莫特乳膏。如图4A至图4C所示，野马追倍半萜内酯类化合物能明显抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中γ-IFN炎症因子、IL-17炎症因子及IL-22炎症因子的表达水平。
实施例5
按照上述方法构建银屑病的细胞模型，采用TLR7激动剂（R848）处理HaCaT细胞，检测野马追倍半萜内酯类化合物对细胞增殖的影响。图5为实施例5中野马追倍半萜内酯类化合物与角质形成细胞的增殖关系图。如图5所示，野马追倍半萜内酯类化合物能明显抑制TLR7激动剂（R848）所引起的角质形成细胞过度增殖。
实施例6
按照上述方法构建银屑病的细胞模型，采用TLR7激动剂（R848）处理HaCaT细胞，收集培养基上清，采用ELISA试剂盒检测培养基上清中TNF-α炎症因子及IL-6炎症因子的表达水平。图6A为实施例6中野马追倍半萜内酯类化合物与TNF-α炎症因子的关系图。图6B为实施例6中野马追倍半萜内酯类化合物与IL-6炎症因子的关系图，其中：con组：正常对照组。如图6A和图6B所示，野马追倍半萜内酯类化合物能明显TLR7激动剂（R848）所引起的角质形成细胞炎症因子级联反应。
综上所述，在动物模型上证明了野马追倍半萜内酯类化合物可以改善银屑病小鼠的病理状态及相关生化指标，在细胞模型上证明了野马追倍半萜内酯类化合物可以抑制角质形成细胞过度增殖及抑制角质形成细胞炎症因子分泌。阐明了野马追倍半萜内酯类化合物抗银屑病的药理作用。可为抗银屑病药物研发及临床应用提供一定的基础，其中：
野马追倍半萜内酯类化合物作为治疗银屑病的药物能够明显缓解咪喹莫特诱导的银屑病样皮损局部的鳞屑形成、皮肤增厚，改善银屑病病理状况；
野马追倍半萜内酯类化合物作为治疗银屑病的药物能够明显缓解咪喹莫特引起的银屑病小鼠体重降低；
野马追倍半萜内酯类化合物可以抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体内炎症因子水平降低；
野马追倍半萜内酯类化合物可以抑制TLR7 激动剂（R848）所诱导的角质形成细胞过度增殖；
野马追倍半萜内酯类化合物可以抑制TLR7 激动剂（R848）所诱导的角质形成细胞炎症级联反应。
上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (4)
1.野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用，其中：
所述野马追倍半萜内酯类化合物为野马追内酯A、野马追内酯B中的一种，其结构式如下：
。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物由野马追倍半萜内酯类化合物和药物上能够接受的载体组成。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂的形式存在。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物以片剂、胶囊剂的形式存在。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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