CN114903915A - 二氧化铈纳米材料在抑制冠状病毒中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二氧化铈纳米材料在抑制冠状病毒中的应用，具体公开了二氧化铈纳米材料在制备治疗或预防冠状病毒所致疾病的药物或用于粘附或抑制冠状病毒的材料中的应用；所述的冠状病毒选自HCoV‑229E、HCoV‑OC43、HCoV‑NL63、HCoV‑HKU1、SARS‑CoV、SARS‑CoV2或MERS‑CoV中的一种；冠状病毒所致疾病为由冠状病毒感染导致的疾病。本发明的材料制备简单，生物安全性高，且效果优异。

Description

二氧化铈纳米材料在抑制冠状病毒中的应用
技术领域
本发明属于抗病毒技术领域，特别涉及一种二氧化铈纳米材料在抑制冠状病毒中的应用。
背景技术
冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。2019新型冠状病毒(SASR-CoV-2，引发新型冠状病毒肺炎COVID-19)是目前已知的第7种，前6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS-CoV(引发中东呼吸综合征)，截止到目前还没有有效的药物出现。
现阶段，尚缺少能够显著抑制冠状病毒细胞侵染且来源方便、成本低廉的纳米药物和相关制剂。并且，极少有药物能同时起到治疗加预防的功效。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明一个方面提出了二氧化铈纳米材料在制备治疗或预防冠状病毒所致疾病的药物中的应用。
在本发明的技术方案中，上述应用中，所述的药物中进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的技术方案中，上述应用中，所述的药物中进一步包括施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗冠状病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。
本发明第二方面提供了一种治疗或预防冠状病毒所致疾病的药物组合物，所述药物组合物中以二氧化铈纳米材料作为活性成分。
在本发明的技术方案中，上述药物组合物中，所述的药物组合物中还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的技术方案中，上述药物组合物中，所述的药物组合物中还包括第二种活性成分，所述第二种活性成分选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗冠状病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。
在本发明的技术方案中，上述药物组合物中，所述的药物组合物的制剂形式选自口服制剂、注射制剂、粘膜给药制剂、吸入剂、外用制剂。
本发明第三方面提供了一种治疗或预防的冠状病毒感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的二氧化铈纳米材料。
在本发明的技术方案中，上述方法中，所述的治疗有效量的二氧化铈纳米材料以制剂形式给与，制剂中还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的技术方案中，上述方法中，所述的还包括向受试者施用治疗有效量第二种活性成分的步骤，所述第二种活性成分选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗冠状病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。
本发明第四方面提供了二氧化铈纳米材料在制备抑制冠状病毒减少SARS-CoV-2病毒Spike蛋白与其宿主细胞的受体ACE2的结合的制剂中的用途；优选地，二氧化铈纳米材料通过竞争性结合冠状病毒Spike蛋白抑制其与其宿主细胞的受体ACE2的结合。
本发明第五方面提供了二氧化铈纳米材料在制备抑制冠状病毒侵染或降低、杀灭冠状病毒的材料中的用途的材料中的用途。
本发明第六方面提供了一种抑制冠状病毒侵染的材料，所述材料包含二氧化铈纳米材料和基质。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为制备防护用品的材料，优选所述的防护用品为口罩、防护服、防护面罩、防护帽。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为一种涂料。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为一种消毒剂或个人护理用品。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为一种包装材料。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为一种过滤材料。
在本发明的技术方案中，所述的冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV2或MERS-CoV中的一种。
在本发明的技术方案中，所述的冠状病毒优选自SARS-CoV或SARS-CoV-2。
在本发明的技术方案中，冠状病毒所致疾病为由冠状病毒感染导致的疾病。
综上，与现有技术相比，本发明达到了以下有益效果：
1.二氧化铈纳米材料一方面能够抑制冠状病毒的细胞侵染，另一方面可特异吸附并结合冠状病毒侵染靶点，减少病毒的侵染效率，减少冠状病毒的数量，可作为冠状病毒的治疗药物。
2.二氧化铈纳米材料的抑制SARS-CoV-2病毒侵染效果同样适用于SARS病毒，说明二氧化铈纳米材料对抑制冠状病毒具有广谱性。
3.二氧化铈纳米材料由于可以与冠状病毒特异性结合，抑制SARS-CoV-2病毒对宿主细胞的侵染，实现对于病毒的特异性吸附固定。所以除了用于制备药物外，可以用于可以应用于口罩的熔喷布、冷库涂层和外包装涂层或喷剂，可以吸附新冠病毒，起到预防新冠肺炎的作用。
4.二氧化铈纳米材料对HEK-293T和Vero-E6细胞存活率无影响，并且不会造成小鼠的血红细胞溶血，说明该纳米材料的生物安全性高，毒性小。
5.本发明的二氧化铈纳米材料可以在室温到4℃长期保存，便于储存。且本发明的二氧化铈纳米材料稳定性高，可以与任何材料混合、复配等制成复合材料，不受温度和pH等因素的影响。
6.本发明采用的是无机纳米材料，取材来源不受限制，适合大规模量产，成本低，且用量少。
附图说明
图1为二氧化铈纳米材料理化性质检测结果，其中A为透射电镜(TEM)图片，B为紫外扫描结果图，C为粒径分布图，D为粒径、Z电位以及DLS统计结果。
图2为实施例1二氧化铈纳米材料对细胞毒性的检测结果。图2分别显示了浓度为0、7.5、15、30、60、120μg/mL的CeO2纳米材料和Vero-E6细胞和293T细胞孵育24和48小时的细胞活性结果。
图3为实施例1二氧化铈纳米材料对小鼠血细胞溶血试验的结果。
图4为实施例2CeO2纳米材料抑制SARS-CoV-2病毒S蛋白假病毒通过ACE受体侵染ACE2-GFP/293T细胞的结果。左图为荧光共聚焦显微镜照片，右图为不同浓度CeO2纳米材料作用细胞后的平均荧光强度对比。
图5为实施例2CeO2纳米材料抑制SARS病毒S蛋白的假病毒SARS-P通过ACE受体侵染ACE2-GFP/293T细胞和Vero-E6细胞的结果。其中A为荧光共聚焦显微镜照片，B为统计的A图中进入细胞的SARS-P的数目，C为统计的A图中进入细胞的SARS-P的荧光强度，D为统计的SARS-P对ACE2/293T细胞的侵染效率，E为统计的SARS-P对Vero-E6细胞的侵染效率。
图6为实施例2和3中不同浓度的CeO2纳米材料抑制假病毒SC2-P对Vero-E6细胞和ACE2/293T细胞的侵染作用的结果。
图7为实施例3中的CeO2纳米材料抑制真病毒SARS-CoV-2对Vero-E6细胞的侵染作用的结果。
图8为实施例4的检测结果，其中A为扫描电镜观察CeO2纳米材料、假病毒SC2-P以及CeO2纳米材料和假病毒SC2-P复合物的图片，B为CeO2纳米材料、假病毒SC2-P以及CeO2纳米材料和假病毒SC2-P复合物的紫外吸收光谱，C为CeO2纳米材料、假病毒SC2-P以及CeO2纳米材料和假病毒SC2-P复合物的ZETA电位，D为CeO2纳米材料、假病毒SC2-P以及CeO2纳米材料和假病毒SC2-P复合物的Westblot实验结果。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
在纳米医药等领域得到了广泛的应用。目前并没有报道发现二氧化铈纳米材料对于抑制冠状病毒侵染，尤其是SARS病毒SARS-CoV和新冠肺炎病毒SARS-CoV-2的细胞侵染有效果。本发明证实了二氧化铈纳米材料的生物安全性高，毒性小，可以用于药物、消毒制剂、食品和材料领域。
术语
在本发明中，二氧化铈与CeO2具有相同的含义。
在本发明中，术语“纳米材料”、“纳米颗粒”具有类似含义，均是指在空间中有一个维度是纳米尺度的材料，例如粒径在1-300nm或者粒径在1-100nm的纳米颗粒。
ACE2蛋白，血管紧张素转化酶2具有相同的含义，有研究显示新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的Spike蛋白与人体细胞表面的ACE2蛋白的结合，进入宿主细胞。
S蛋白、Spike蛋白或刺突糖蛋白代表相同含义。刺突糖蛋白是病毒包膜表面突出的糖蛋白，可以让病毒与细胞结合并进入细胞。
“药学上可接受载体或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被食品和药物管理局批准为可接受用于人或家畜。
“药物组合物”是指本发明化合物以及本领域通常接受的用于递送生物活性化合物至哺乳动物(例如人类)的媒介物的制剂。此种媒介物包括为此的所有药学上可接受的赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指根据本发明的化合物的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于二氧化铈纳米材料具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将根据诸如以下的因素而变化：化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物排泄速率、治疗持续时间、所治疗的疾病状态或病症的类型及其严重程度、与本发明化合物组合或一致使用的药物、以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。本领域普通技术人员可以根据他们自身的知识、现有技术以及本公开而常规地确定此种治疗有效量。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“治疗(treating)”是指逆转、减轻、抑制其进展、或预防此术语所适用的障碍或病症，或此种障碍或病症的一种或多种症状。如本文所用的术语“治疗(treatment)”是指治疗的行为，因为“治疗”如上当即所述。在一些实施方式中，术语“治疗”旨在意指施用根据本发明的二氧化铈纳米材料或其组合物以减轻或消除冠状病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。
“预防”(prevention或preventing)是指导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。术语“预防”还包括在个体暴露于病毒前施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物(例如，暴露前预防)以预防出现疾病的症状和/或预防病毒在血液中达到可检测的水平。
术语“受试者”或“患者”是指已经为或将要为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人)。本文描述的方法可用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物(或患者)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)和/或实验室动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗和猴)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人。“有此需要的人(或患者)”是指可能患有或怀疑患有将受益于某些治疗的疾病或病症的人；例如，根据本申请用本文公开的二氧化铈纳米材料或其组合物或包含上述成分的药物组合物治疗。
药物制剂
用常规载体和赋形剂配制本发明的二氧化铈纳米材料，载体和赋形剂将根据常规实践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌形式制备，并且预期通过口服以外的递送通常是等渗的。
尽管活性成分二氧化铈纳米材料可以单独施用，但可能优选将它们作为药物制剂呈现。本发明的用于兽用和人用的制剂包含至少一种如上所定义的活性成分(所述活性成分为二氧化铈纳米材料，下同)以及一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗成分，例如皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗冠状病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。
适用于口服给药的本发明制剂可以以离散单位形式呈现，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。或者通过其他已知技术制备成口服给药制剂。
片剂通过压制或模制制备，任选地具有一种或多种辅助成分。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕并任选地被配制以提供活性成分从其中缓慢或受控地释放。
本发明的药物组合物可以是局部给药的软膏等外用制剂。对于眼睛或其他外部组织例如口腔和皮肤的感染，所述制剂优选作为含有活性成分的局部软膏剂或霜剂。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成霜剂。如果需要，局部制剂可以包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂的例子包括二甲基亚砜和相关的类似物。本发明乳液的油相可以由已知成分以已知方式构成。油相可以仅包含乳化剂，但其也可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选包括油和脂肪。
本发明的药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如无菌注射用水性或油性悬浮液。
本发明的药物组合物可以是适用于眼部局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体中，特别是用于活性成分的含水溶剂。
本发明的药物组合物可以是适用于口腔局部给药的制剂包括锭剂，其含有调味基质中的活性成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂；和在合适的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
本发明的药物组合物可以是用于直肠给药的制剂，该制剂可以以具有含有例如可可脂或水杨酸盐的合适的基质的栓剂呈现。
本发明的药物组合物可以是适用于肺内或鼻内给药的制剂，这类制剂通常具有0.1-500微米范围内的粒径，诸如0.5、1、30、35微米等，其通过鼻腔通道快速吸入或通过口腔吸入施用以达到肺泡。本发明的活性成分具有可以用于肺内或鼻内给药的尺度，可以用于肺内或鼻内给药，例如吸入剂。
本发明的药物组合物可以是适用于肠胃外给药的制剂包括含水和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
本发明的药物组合物的制剂在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中呈现，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下保存，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体(例如注射用水)。即时注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的活性成分的制剂。
本发明的药物组合物可以是兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽用载体。
本发明化合物用于提供含有作为活性成分的一种或多种本发明活性成分的控释药物制剂，其中控制和调节活性成分的释放以允许较少频率给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。
联合治疗
本发明的药物、药物组合物或者活性成分还与其他活性成分组合使用。为了治疗冠状病毒感染，其他活性成分对冠状病毒感染特别是SARS或SARS-CoV-2感染是有活性的。这些其他活性治疗剂的非限制性实例是皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗冠状病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。
还可以将本发明的药物、药物组合物或者活性成分与一种或多种其他活性成分以单位剂型组合同时或顺序施用于患者。联合治疗可以作为同时或顺序方案施用。当按顺序施用时，组合可以是以两次或更多次施用给予。
本发明药物、药物组合物或者活性成分与一种或多种其他活性成分的共同施用通常是指同时或顺序施用本发明化合物和一种或多种其他活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明药物、药物组合物或者活性成分和一种或多种其他活性成分都存在于患者体内。
联合治疗可以提供“协同作用”和“协同增效作用”，即当一起使用时获得的效果大于单独使用化合物产生的作用总和。当活性成分：(1)共同配制并在组合制剂中同时施用或递送时；(2)作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)通过其他方案时，可获得协同增效效应。
本发明一个应用方案为提供了二氧化铈纳米材料在制备抑制冠状病毒侵染的材料中的用途。
本发明一个应用方案为提供了一种抑制冠状病毒侵染的材料，所述材料包含二氧化铈纳米材料和基质。
在上述抑制冠状病毒的材料的方案中，材料中还可以包含基质，所述基质能够根据用途进行改变，由于本发明的二氧化铈纳米材料稳定性高，能够适应各种基质，根据本领域常规的方法即可获得相应基质的材料，包括但不限于通过以下途径将二氧化铈纳米材料与基质进行复合，将二氧化铈纳米材料通过吸附方式吸附与基质表面；或者将二氧化铈纳米材料与基质进行共混，然后将基质固化获得等。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为制备防护用品的材料，优选所述的防护用品为口罩、防护服、防护面罩、防护帽。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为一种涂料。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为一种消毒剂。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为一种包装材料。
在本发明的技术方案中，在上述材料中，所述材料为一种过滤材料。
在一个具体的优选实施例中，所述的抑制冠状病毒侵染的材料为一种用于制备口罩的材料，所述材料为织物，织物表面或内部包含本发明所述的二氧化铈纳米材料。在一个可变的优选实施例中，所述的抑制冠状病毒侵染的材料为一种用于制备口罩的材料，所述材料为无纺布，优选为纺粘无纺布或熔喷无纺布；无纺布表面或内部包含本发明所述的二氧化铈纳米材料。上述材料的制备方法，可以采用本领域常规的方法将二氧化铈纳米材料与基质材料进行复合。例如可以在熔喷纺丝之前将熔喷材料与二氧化铈纳米材料复合，然后进行熔喷，也可以将已获得的熔喷布与二氧化铈纳米材料复合。
在一个具体的优选实施例中，所述的抑制冠状病毒侵染的材料为一种涂料，该涂料为包含二氧化铈纳米材料的混悬剂。优选地，所述涂料中还包括表面活性剂、增稠剂中的至少一种。所述涂料能够将二氧化铈纳米材料赋予物体表面，例如包装表面、医用装置表面、美容装置表面等，使其在物体表面形成包含二氧化铈纳米材料的涂层。在一个具体的实施例中，所述的涂料赋予食品或药品外包装或内包装表面一层具有二氧化铈纳米材料的涂层，优选地，所述的食品或药品需要进行冷链运输。
在一个具体的优选实施例中，所述的抑制冠状病毒侵染的材料为消毒剂，该消毒剂为包含二氧化铈纳米材料的混悬剂。在一个具体的优选实施例中，消毒剂为环境消毒剂、免洗洗手液、洗手液、洗涤剂。在一个具体的优选实施例中，消毒剂为能够用于包装材料、医用器械(例如，导管、注射针、手术器具、外科口罩、和其他医学装置)、口腔器具(例如，假牙、保护带、填料、腭扩张器)、美容器具(例如、美容仪、整形装置)的表面消毒。在一个具体的优选实施例中，消毒剂中二氧化铈纳米材料的浓度为1μg/mL-1000μg/mL，优选为30-240μg/mL，更优选为60-120μg/mL。
在一个具体的优选实施例中，所述的抑制冠状病毒侵染的材料为包装材料，且所述包装材料用于冷链运输或储存的药物或食品。所述包装材料表面具有包含二氧化铈纳米材料的涂层，或者所述包装材料为包含二氧化铈纳米材料的复合材料。
在一个具体的优选实施例中，所述的抑制冠状病毒侵染的材料为过滤材料，所述过滤材料为用于空气过滤的材料、用于水体过滤的材料、用于口罩过滤的材料。在一个具体的优选实施例中，所述的过滤材料为空气过滤网，所述空气过滤网表面具有二氧化铈纳米材料。在一个具体的优选实施例中，所述的过滤材料为空气过滤棉，所述空气过滤棉纤维上附着二氧化铈纳米材料。例如，所述的过滤材料可以用于空调过滤、空气净化器过滤、新风系统过滤等任意需要过滤空气的装置或设备。使用的场景不限于家庭、办公、实验室、工厂等。
在本发明的技术方案中，在上述用途中，所述材料为固体、液体或半固体材料。
在本发明的技术方案中，在上述用途中，液体材料为包含二氧化铈纳米材料的涂料、包含二氧化铈纳米材料的消毒剂、包含二氧化铈纳米材料的个人护理用品。
在本发明的技术方案中，在上述用途中，固体材料为表面包含二氧化铈纳米材料器具、包装材料。
在本发明的技术方案中，在上述用途中，半固体材料为包含二氧化铈纳米材料的凝胶。
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实验材料
HEK-293T细胞、ACE2-GFP/HEK-293T和Vero-E6细胞，假病毒SARS-P，假病毒SC2-P。下述实施例中所用的材料、试剂、载体和菌株等，如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
HEK-293T细胞，是人胚胎肾细胞293的一个衍生株，是一个衍生自人胚胎肾细胞的细胞系，具有转染效率高，易于培养等特点，是一个很常用的表达研究外源基因的细胞株，成为广大研究者研究基因功能的一个强大工具。
ACE2/293T，指的是在HEK-293T细胞中表达ACE2。
ACE2也称为ACEH，称为血管紧张素转化酶2。该基因编码的蛋白属于二肽基羧基二肽酶的血管紧张素转换酶家族，与人血管紧张素转换酶1具有相当大的同源性。该基因编码蛋白是SARS和SARS-CoV-2、HCoV-NL63人类冠状病毒Spike糖蛋白的功能受体。
Vero-E6细胞是非洲绿猴肾细胞系，是被验证的可被新冠病毒侵染的细胞之一，可作为培养新冠病毒的细胞宿主。比如：测定某种药物对新冠病毒复制速度的影响，检验是否存在新冠病毒或者为了研究目的培养新冠病毒。
假病毒SC2-P是SARS-CoV-2的假病毒颗粒，其以Spike蛋白包裹Luciferase/GFP等标记基因，模拟病毒侵染细胞，检测标记基因的表达，以下实施例中所用的SC2-P可由金唯智公司订购。
SARS-P是SARS的假病毒，也是商业化的产品，此处不再赘述。
实施例使用的二氧化铈纳米材料(CeO2)为粒径小于100nm的纳米颗粒。
实施例1检测二氧化铈(CeO2)纳米材料的毒性和理化表征
利用CCK-8检测CeO2纳米材料对Vero-E6细胞的细胞毒性，步骤如下：
将Vero-E6细胞分别接种至96孔板中，密度为1×104cell/wall，37℃，5％CO2培养过夜，
将培养基换为含不同浓度CeO2纳米材料(0、7.5、15、30、60、和120μg/mL)的培养基，37℃培养孵育24或48h。
按着1:10每孔加入10μL CCK-8溶液，孵育30-60min，测定450nm处吸光值。
根据下列公式计算细胞活性：细胞活性＝(A450处理组-A450空白组)/(A450对照组-A450空白组)×100％。
利用CCK-8检测CeO2纳米颗粒对293T细胞的细胞毒性，步骤如下：
将293T细胞分别接种至96孔板中，密度为1×104cell/wall，37℃，5％CO2培养过夜，
将培养基换为含不同浓度CeO2(0、7.5、15、30、60、和120μg/mL)的培养基，37℃培养孵育24或48h。
按着1:10每孔加入10μL CCK-8溶液，孵育30-60min，测定450nm处吸光值。
根据下列公式计算细胞活性：细胞活性＝(A450处理组-A450空白组)/(A450对照组-A450空白组)×100％。
溶血实验
通过眼眶取血，收集健康C57BL/6小鼠1mL新鲜血液于抗凝管中。4℃3000rpm离心10min，分离上层血清与下层红细胞，去除红细胞表层的白细胞及血小板。用预冷的PBS洗3次制备红细胞悬液。取4％的红细胞100μL加等体积的CeO2纳米材料(60、120、240μg/mL)，37℃孵育4h，测定540nm波长的OD值。用纯水作为阳性对照(100％溶血)，PBS为阴性对照(0％溶血)计算溶血率。公式为：Hem％＝(A样品-APBS)/(A纯水-APBS)x 100％。
试验结果：
将不同浓度的CeO2纳米材料分别与293T细胞和Vero E6细胞孵育，CCK-8检测其细胞毒性，结果显示7.5-120μg/mL的CeO2纳米材料对Vero E6和293T细胞没有细胞毒性，细胞活性和不添加CeO2纳米材料的细胞活性相当，没有显著性差异(结果参见图2)。这表明CeO2纳米材料的生物相容性较好，安全性高。
将不同浓度的CeO2纳米材料做溶血实验，CeO2纳米材料不会造成细胞溶血(结果参见图3)，这也表明CeO2纳米材料的生物相容性较好，安全性高。
对CeO2纳米颗粒进行粒径、透射电镜、Z电位、紫外以及DLS检测，实验结果见图1，粒径约为1-10nm。
实施例2免疫荧光检测CeO2对SC2-P侵染ACE2-GFP/HEK-293T的影响。
将14mm的细胞爬片，放到24孔板中后，接种HEK-293T细胞，37℃，5％CO2培养过夜，转染ACE2-GFP 24h制成宿主细胞。分别用混有0/10/30/120μg/mL的CeO2纳米材料的SC2-P侵染细胞2h，免疫荧光检测SC2-P侵染细胞的量，具体方法如下：
将24孔板中，细胞爬片上的细胞，用4％的多聚甲醛室温固定15min，PBS洗3次。
加0.1％的Triton X-100破膜15min，PBS洗3次。
PBS稀释的3％BSA封闭30min，PBS洗3次。
Anti-Flag(兔源1:500)和anti-GFP(鼠源1:500)孵育2h，PBS洗3次。
488荧光标记的鼠源二抗和555荧光标记的兔源二抗孵育1h，PBS洗4次，抗荧光淬灭剂封片，荧光共聚焦观察。
采用相同方法测试CeO2纳米材料对SARS假病毒颗粒SARS-P的侵染抑制效果。
试验结果：
通过免疫荧光观察SC2-P的侵染，可以观察到SC2-P能够进入到宿主细胞ACE2/293T中(图4)，并且统计的结果也显示，不同浓度的CeO2纳米材料处理下，SC2-P能够进入到宿主细胞的数目和荧光强度都有所减少，并且减少的程度呈剂量依赖(结果见图4)。这就表明，CeO2纳米材料能够有效抑制SC2-P进入到宿主细胞内。采用120μg/mL的CeO2纳米材料能够将SC2-P进入宿主的病毒量降低50％。
对于SARS假病毒颗粒SARS-P的侵染抑制效果见图5，该结果与显示了与SC2-P类似的结果。CeO2纳米材料显示了抑制SARS-P侵染细胞的结果，与对照组(Ctrl组，未添加CeO2纳米材料，其他步骤相同)相比，CeO2显著降低了病毒的侵染，感染率仅为对照组的20％-35％。
实施例3检测CeO2纳米材料对SC2-P和SARS-CoV-2侵染Vero-E6的影响
将Vero-E6或ACE2/293T细胞接种至96孔板中，密度为1×104cell/wall，37℃，5％CO2培养过夜，
分别用混有0/30/60/120μg/mL的CeO2纳米材料的SC2-P侵染Vero-E6或ACE2/293T细胞2h或混有0/60/120/240μg/mL的CeO2纳米材料的真病毒SARS-CoV-2侵染Vero-E6细胞2h，DMEM洗一次后加DMED培养基培养40-48h后检测侵染效率。
试验结果：
荧光素酶活性检测的结果显示，SC2-P能够将基因组整合到宿主细胞中(图6)。当施加CeO2纳米材料处理时，SC2-P侵染的量与对照相比，显著降低(图6)。并且，减少的程度也呈剂量依赖(图6)。CeO2纳米材料能够有效抑制SC2-P对宿主细胞的侵染。
真病毒SARS-CoV-2的侵染实验也得到类似结果：随着CeO2纳米材料施加，SARS-CoV-2检测侵染效率降低(图7)。这表明，CeO2纳米材料不仅能够有效抑制SC2-P对宿主细胞的侵染，也能抑制病毒SARS-CoV-2的侵染。由于SC2-P是对SARS-CoV-2病毒表面S蛋白的模拟，根据实验结果可以预期二氧化铈纳米材料能够竞争性作用于ARS-CoV-2病毒表面S蛋白进而抑制其与宿主细胞受体ACE2的结合。
实施例4 CeO2对SC2-P的吸附实验
将SC2-P与CeO2纳米材料预孵育2h后离心得到的产物CeO2-SC2-P，分别用TEM拍照观察，粒度仪检测其Z-电位，紫外分光光度计检测其UV-VIS，以及WB检测CeO2纳米材料对SC2-P的吸附。
纳米材料由于其特殊的理化性质，能够吸附蛋白及小分子物质在其外周形成蛋白冠。我们推测CeO2纳米材料可能能够吸附SARS-CoV-2，进而抑制其侵染。为了验证这一假设，我们检测了CeO2纳米材料对SC2-P的结合能力。二者孵育2h后，分别检测了CeO2-SC2-P的UV-VIS和Z电位等表征。结果显示，CeO2能够吸附SC2-P(图8A-C)。进一步，利用WB检测到CeO2纳米材料对SC2-P的吸附(图8D)。本发明证实CeO2纳米材料可以和冠状病毒结合，进而抑制冠状病毒侵染。

Claims (10)

1.二氧化铈纳米材料在制备治疗或预防冠状病毒所致疾病的药物中的应用；
优选地，所述的冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV2或MERS-CoV中的一种；冠状病毒所致疾病为由冠状病毒感染导致的疾病。
2.一种治疗或预防冠状病毒所致疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中以二氧化铈纳米材料作为活性成分；
优选地，所述的冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV2或MERS-CoV中的一种；冠状病毒所致疾病为由冠状病毒感染导致的疾病。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合中进一步包括施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗冠状病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的制剂形式选自口服制剂、注射制剂、粘膜给药制剂、吸入剂、外用制剂。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
6.二氧化铈纳米材料在制备抑制冠状病毒减少SARS-CoV-2病毒Spike蛋白与其宿主细胞的受体ACE2的结合的制剂中的用途；
优选地，二氧化铈纳米材料通过竞争性结合冠状病毒Spike蛋白的RBD结合的位点抑制其与其宿主细胞的受体ACE2的结合；
优选地，所述的冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV2或MERS-CoV中的一种；冠状病毒所致疾病为由冠状病毒感染导致的疾病。
7.二氧化铈纳米材料在冠状病毒Spike蛋白的RBD结合的位点的竞争性抑制剂中的用途；
优选地，所述的冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV2或MERS-CoV中的一种；冠状病毒所致疾病为由冠状病毒感染导致的疾病。
8.二氧化铈纳米材料在制备抑制冠状病毒侵染或降低、杀灭冠状病毒的材料中的用途的材料中的用途；
优选地，所述的冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV2或MERS-CoV中的一种；冠状病毒所致疾病为由冠状病毒感染导致的疾病。
9.一种抑制冠状病毒侵染的材料，其特征在于，所述材料包含二氧化铈纳米材料和基质；
优选地，所述材料为制备防护用品的材料、或用于制备涂料、消毒剂或个人护理用品、包装材料或过滤材料的材料；
更优选地，所述的防护用品为口罩、防护服、防护面罩、防护帽；
更优选地，所述的涂料为包含二维纳米材料的混悬剂，所述的涂料能否赋予被附着物表面具有二维纳米材料的涂层；
更优选地，所述的消毒剂为环境消毒剂、免洗洗手液、洗手液、洗涤剂；更优选地，所述消毒剂用于包装材料、医用器械、口腔器具、美容器具的表面消毒；
更优选地，所述的包装材料为具有包含二维纳米材料的涂层，或者所述包装材料为包含二维纳米材料的复合材料；更优选地，包装材料为用于的药物或食品的包装材料，尤其是用于冷链运输的药物或食品；
更优选地，所述过滤材料为用于空气过滤的材料、用于水体过滤的材料、用于口罩过滤的材料；更优选地，所述的过滤材料为空气过滤网，所述空气过滤网表面具有二维纳米材料；更优选地，所述的过滤材料为空气过滤棉，所述空气过滤棉纤维上附着二维纳米材料。
10.一种治疗或预防的冠状病毒感染的方法，其特征在于，其包括向受试者施用治疗有效量的二氧化铈纳米材料；
优选地，所述的治疗有效量的二氧化铈纳米材料以制剂形式给与，制剂中还包含药学上可接受的载体或赋形剂；
更优选地，冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV2或MERS-CoV中的一种。
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