CN114891790A - 长链非编码rna ivi在防治甲型流感病毒中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种与流感病毒侵染和增殖相关的长链非编码RNA IVI(LOC107984251),及其作为靶点用于抵抗甲型流感病毒的用途。当抑制IVI转录时可以有效降低流感病毒的感染和胞内复制能力,同时降低了炎症相关免疫因子的表达并减轻细胞损伤。本发明证实了IVI可以作为一种有效抵抗甲型流感病毒的重要靶点。
Description
技术领域
本发明公开了一种与流感病毒侵染和增殖相关的长链非编码RNA IVI(LOC107984251),及其作为靶点用于抵抗甲型流感病毒的用途。
背景技术
流行性感冒是一种可在全球范围内流行传播的呼吸道疾病,全球每年流感患者约有300-500万例,其中约有25-50万病例死亡,严重危害人类健康。流感病毒(Influenzavirus)是引起流感的病原体,属于正粘病毒科,是一类单负链RNA病毒。流感病毒可以分为3类,包括甲型、乙型和丙型,其中甲型流感病毒又可以根据其表面的血凝素蛋白(HA)和神经氨酸酶(NA)进一步分为不同的亚型。由于甲型流感病毒HA和NA蛋白容易发生变异,目前市场上所使用的疫苗在流感防控上具有很大的局限性,而其它的抗流感病毒相关药物也容易出现耐药性。因此,寻找新的抗流感病毒的靶点尤为重要。
长链非编码RNA(Long non-coding RNA,LncRNA)是一类不具有编码功能的RNA,其长度大多超过200nt。LncRNA在细胞生长周期以及疾病的发生发展过程中发挥着重要的调节作用,如免疫细胞分化、免疫反应调控、肿瘤的发生发展和转移等。近年来也有研究表明,LncRNA在宿主抗病毒过程中也发挥着重要作用:Winterling C等报道了Linc01191在流感病毒感染时受到正调控,有利于病毒蛋白的表达和病毒复制;Ouyang等报道了在流感病毒感染宿主细胞后显著下调了LncRNA(DYNLL1)的表达水平,使得抗流感病毒干扰素诱导基因表达量增加;谷宏婧等报道了通过过表达LncRNA-330可以抑制流感病毒的感染和增殖。
2020115923397的专利《长链非编码RNA-lncIVRL在防治甲型流感病毒感染中的应用》长链非编码RNA-lncIVRL(LOC105370355)作为靶分子在制备用于抗流感病毒药物中的应用。目前尚未有关于长链非编码RNA IVI在防治流感病毒感染中的应用的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的靶点,能够有效地应用于抵抗甲型流感病毒。即,本发明提供一种长链非编码RNA IVI作为靶分子在抵抗甲型流感病毒中的应用。
为了解决上述技术问题,本发明提供一种抑制长链非编码RNA IVI(LOC107984251)的物质在制备防治甲型流感的药物中的应用。
作为本发明的应用的改进:所述抑制长链非编码RNA IVI的物质是通过转染IVI的特异性siRNA,所述甲型流感为H1N1甲型流感病毒感染导致。
作为本发明的应用的进一步改进:长链非编码RNA IVI特异性siRNA为以下任一:
siRNA-1:5’GGAGUUCAGUCCGGAUUUATT3’,3’UAAAUCCGGACUGAACUCCTT5’;
siRNA-2:5’GCGCUCAGAAACUGAAACUTT3’,3’AGUUUCAGUUUCUGAGCGCTT5’;
siRNA-3:5’GCCAGACUUUGUUCAAAGUTT3’,3’ACUUUGAACAAAGUCUGGCTT5’。
作为本发明的应用的进一步改进:当抑制巨噬细胞中IVI转录时,感染细胞的H1N1病毒降低(明显降低),H1N1病毒在胞内的增殖能力也受到抑制(显著的抑制)。
即,抑制长链非编码RNA IVI的物质通过抑制IVI转录以降低H1N1甲型流感病毒感染及胞内复制能力。
作为本发明的应用的进一步改进:当抑制长链非编码RNA IVI转录时可以降低炎症相关免疫因子表达同时可以减轻因细胞凋亡而引起的损伤。
本发明,通过抑制IVI转录,可以抑制甲型流感病毒感染及复制能力,同时抑制宿主细胞产生炎症相关免疫因子以降低因病毒感染而造成的细胞损伤。所述抑制IVI转录的方式为:通过转染IVI特异性siRNA。
本发明首先提供了IVI在甲型流感病毒感染患者与健康人体内的转录水平具有显著差异。根据本发明的实施例,IVI在甲流患者外周血中的含量显著高于健康人外周血中的含量。
进一步地,本发明发现IVI在人单核巨噬细胞中的转录水平与甲型流感病毒感染具有相关性。根据本发明的实施例,在H1N1病毒感染后巨噬细胞中IVI的转录水平显著提高。
更进一步地,本发明发现IVI与甲型流感病毒侵染与胞内复制以及炎症相关免疫因子的表达具有相关性。根据本发明的实施例,在巨噬细胞中降低IVI的转录水平时,可以抑制流感病毒的感染和胞内复制能力,同时还可以抑制炎症相关免疫因子的产生以降低因病毒感染而造成的细胞损伤。
在本发明中,所述H1N1亚型流感病毒具体为A/PR/8毒株。
本发明的有益效果在于:本发明证实了IVI与甲型流感病毒侵染及复制具有明显的相关性,即甲型流感病毒感染后可以上调人单核巨噬细胞中IVI的转录水平,同时可以促进宿主炎症相关免疫因子的表达并造成感染的细胞发生凋亡。当抑制IVI转录时可以有效降低流感病毒的感染和胞内复制能力,同时降低了炎症相关免疫因子的表达并减轻细胞损伤。本发明证实了IVI可以作为一种有效抵抗甲型流感病毒的重要靶点。
需要强调说明的是:专利2020115923397的长链非编码RNA-lncIVRL(LOC105370355)与本发明的区别在于两者核酸序列完全不同,是完全不一样的两个长链非编码RNA,而且这两条长链非编码RNA调控的目标靶基因(编码RNA)也完全不同,所以在感染中也是通过完全不同的通路来发挥作用。因此该专利不能提供本发明以技术启示。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为通过实时荧光定量PCR测定健康人与H1N1病毒感染者外周血样本中IVI的相对转录水平。其中,“Healthy”为健康人外周血样本,“H1N1 patients”为H1N1病毒感染者外周血样本。
图2为通过实时荧光定量PCR检测甲型流感病毒感染后人单核巨噬细胞THP-1中IVI的转录水平。其中,“Control”为对照组细胞,“H1N1”为感染了H1N1病毒的巨噬细胞。
图3为检测抑制IVI转录对H1N1病毒感染及在巨噬细胞内复制的影响。
图3A为通过实时荧光定量PCR检测细胞内病毒的拷贝数,图3B为通过免疫荧光检测病毒感染及复制情况。其中,“ctrl”为对照组巨噬细胞,转染了无关lncRNA的siRNA,“si-lncRNA”为实验组巨噬细胞,转染了IVI的特异性siRNA,“BF”为常光条件下拍摄的细胞,“GFP”为荧光条件下拍摄的细胞。
图4为通过实时荧光定量PCR检测抑制IVI转录时的巨噬细胞在感染了H1N1病毒后分泌免疫因子的变化情况。图4A、4B分别为检测IL-6、TNF-α的转录水平。其中,“control”为对照组巨噬细胞,“si-lncRNA”为实验组巨噬细胞,转染了IVI的特异性siRNA。
图5为检测抑制IVI转录后H1N1病毒感染对巨噬细胞产生凋亡作用的影响。其中,“Control”为对照组巨噬细胞,“si-lncRNA”为实验组巨噬细胞,转染了IVI的特异性siRNA。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此。下述实施例中所用的试剂和材料,如无特殊说明,均可从常规生化试剂及设备供应商处购买获得。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为本领域常规方法。
本发明具体实施例中所用临床样本均由浙江大学医学院附属第一医院提供,且获得了浙江大学伦理委员会的批准。其中,甲型流感病毒感染患者外周血样本14份,健康人外周血样本14份,患者及健康者年龄范围均在18岁至35岁之间。患者就医后需经过血清学方法、病毒学方法检测同时结合流感疾病症状确诊,在患者进行治疗前采集外周血样本。
实施例1:甲型流感病毒主要影响人单核巨噬细胞中IVI的转录水平
将临床中采集到的4mL外周血样本离心5min(1800g),弃去上层液体后向下层细胞中加入等体积1×PBS缓冲液将细胞重悬。将细胞悬液逐滴加入等体积人淋巴细胞分离液(购自杭州联科生物技术股份有限公司,货号LSM01)中,离心20min(400g)。离心后取中间层并加入等体积的1×PBS缓冲液中,离心5min(400g)。弃上清,向沉淀的细胞中加入Trizol试剂(每5mL外周血加入1mL)并使细胞充分裂解。再加入三氯甲烷(每1mL Trizol试剂加入200μL),剧烈震荡后静置5min。离心15min(12000rpm),取上层液体加入等体积异丙醇,混匀后静置30min。再次离心10min(12000rpm)后弃置上清,开盖使离心管内自然干燥。将提取的RNA充分溶解于适量(约25μL)DEPC水中备用。利用实时荧光定量PCR技术(qRT-PCR)比较甲流患者与健康人外周血样本中IVI的差异性。
通过逆转录PCR(Reverse transcription PCR,RT-PCR)将RNA逆转录为cDNA,向反应管中加入PCR buffer(2μL)、总RNA(2μL)以及DEPC水(6μL)。反应条件为:37℃,15min;85℃,3min;4℃保存。
通过实时定量PCR(Quantitative real-time PCR,qPCR)对IVI基因的转录水平进行测定。向反应管中加入10μM的正反向引物(各0.5μL)、cDNA(1μL)、PCR buffer(5μL)以及DEPC水(3μL)。反应条件为:95℃,30s;40个PCR循环(95℃,15s;60℃,30s);95℃,15s;60℃,60s;95℃,15s。qPCR所用引物的序列分别为:上游引物5’CTCGGATCGCTCTCTCCTCA3’以及下游引物5’CAACTCCGAAAGACCCTGGA3’。qPCR结果如图1所示,可以看出IVI在甲流患者外周血中的转录水平显著高于健康人。
进一步地,将一株人单核巨噬细胞株THP-1培养至细胞密度约为1×106cell/mL,所用培养基为1640培养基(含10%胎牛血清以及1%青/链霉素),加入甲型流感病毒H1N1病毒(MOI=0.5)继续培养24h,以此作为实验组。对照组与实验组的区别为不加病毒感染。
提取细胞总RNA并通过qRT-PCR测定IVI转录水平的变化情况,结果如图2所示。可以看出与对照组相比H1N1病毒感染巨噬细胞后促进了IVI的转录。
以上结果说明,IVI的转录水平与甲型流感病毒感染密切相关,病毒感染人体后可以引起外周血中单个核细胞尤其是单核巨噬细胞的IVI转录水平上调。
实施例2:IVI可以影响甲型流感病毒的侵染和增殖能力
将IVI特异性siRNA(siRNA-1、siRNA-2、siRNA-3)转染至巨噬细胞THP-1,对照组为转染了无关lncRNA特异性siRNA的巨噬细胞,再加入H1N1病毒(MOI=0.5)感染细胞12h,通过荧光显微镜观察病毒感染细胞的情况。收集病毒感染后的细胞,采用实施例1中所述方法提取总RNA,通过qRT-PCR测定胞内病毒的载量。结果如图3所示,可以看出当抑制巨噬细胞中IVI基因转录时,感染细胞的病毒明显降低(图3A),病毒在胞内的增殖能力(图3B)也受到了显著的抑制。
上述所用IVI特异性siRNA委托苏州吉玛基因股份有限公司合成:siRNA-1核苷酸序列为5’GGAGUUCAGUCCGGAUUUATT3’,3’UAAAUCCGGACUGAACUCCTT5’;siRNA-2核苷酸序列为5’GCGCUCAGAAACUGAAACUTT3’,3’AGUUUCAGUUUCUGAGCGCTT5’;siRNA-3核苷酸序列为5’GCCAGACUUUGUUCAAAGUTT3’,3’ACUUUGAACAAAGUCUGGCTT5’。
本实施例和下述实施例3中,对照组的非特异性siRNA的核苷酸序列为5’-UUCUCCGAACGUGUCACGU-3’。
转染siRNA的方法为:(1)将一株人单核巨噬细胞株THP-1养至细胞密度约为1×106cell/mL,加入PMA(终浓度为1μM),放入37℃,5%CO2细胞培养箱中培养过夜;(2)24h后弃去细胞培养基,重新加入1mL新鲜培养基;(3)吸取2.5μL siRNA溶解于LipofectamineTM2000中,轻柔地吹打混匀后于室温静置15min;(4)将上述(3)中的混合液逐滴加入到细胞培养板中,待完全混匀后放回细胞培养箱中继续培养;(5)转染8h后弃掉培养基,重新加入1mL新鲜培养基继续培养,48h后将培养好的细胞取出备用。
以上结果说明,IVI在抑制甲型流感病毒感染及增殖过程中发挥了重要作用。当抑制IVI转录时可以显著降低病毒的感染及胞内复制能力。
实施例3:抑制IVI可以减轻因甲型病毒感染而造成的细胞损伤
培养人单核巨噬细胞THP-1至细胞密度约为1×106cell/mL,将IVI特异性siRNA转染至巨噬细胞,以转染了无关lncRNA特异性siRNA的巨噬细胞为对照组。向细胞中加入H1N1病毒(MOI=0.5)并继续培养12h。收集病毒感染后的细胞,分别通过流式细胞术以及qRT-PCR测定细胞凋亡情况以及炎症相关细胞因子的表达情况。结果如图4所示,可以看出当抑制IVI转录后与炎症相关的免疫因子(如IL-6、TNf-α)表达量降低。进一步地,通过流式细胞术分析可以看出当抑制IVI后可以降低因病毒感染而造成的细胞凋亡(图5,Q2象限)。
本实施例中所用RT-PCR引物委托生工生物工程(上海)股份有限公司合成,其核苷酸序列为:IL-6上游引物5’AAATTCGGTACATCCTCGACGG’、IL-6下游引物5’GGAAGGTTCAGGTTGTTTTCTGC3’、TNF-a上游引物5’ATGAGCACTGAAAGCATGATCC3’、TNF-a下游引物5’GAGGGCTGATTAGAGAGAGGTC3’。流式细胞术所用细胞染料购自上海优宁维生物科技股份有限公司。
以上结果说明,长链非编码RNA IVI在引起甲型流感病毒感染而引起的炎症以及细胞损伤方面发挥了重要作用。当抑制IVI转录时可以降低炎症相关免疫因子表达同时可以减轻因细胞凋亡而引起的损伤。
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然,本发明不限于以上实施例,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
序列表
<110> 浙江大学
<120> 长链非编码RNA IVI在防治甲型流感病毒中的应用
<160> 6
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
ggaguucagu ccggauuuat t 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
uaaauccgga cugaacucct t 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
gcgcucagaa acugaaacut t 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
aguuucaguu ucugagcgct t 21
<210> 5
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
gccagacuuu guucaaagut t 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
acuuugaaca aagucuggct t 21
Claims (5)
1.抑制长链非编码RNA IVI的物质在制备防治甲型流感的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征是:所述抑制长链非编码RNA IVI的物质是通过转染IVI的特异性siRNA,所述甲型流感为H1N1甲型流感病毒感染导致。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征是,长链非编码RNA IVI特异性siRNA为以下任一:
siRNA-1:5’GGAGUUCAGUCCGGAUUUATT3’,3’UAAAUCCGGACUGAACUCCTT5’;
siRNA-2:5’GCGCUCAGAAACUGAAACUTT3’,3’AGUUUCAGUUUCUGAGCGCTT5’;
siRNA-3:5’GCCAGACUUUGUUCAAAGUTT3’,3’ACUUUGAACAAAGUCUGGCTT5’。
4.根据权利要求1~3任一所述的应用,其特征是:当抑制巨噬细胞中IVI转录时,感染细胞的H1N1病毒降低,H1N1病毒在胞内的增殖能力也受到抑制。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征是:当抑制长链非编码RNA IVI转录时可以降低炎症相关免疫因子表达同时可以减轻因细胞凋亡而引起的损伤。
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GR01 | Patent grant | ||
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