CN114831942A - 一种兽药盐酸溴己新可溶性粉及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兽药盐酸溴己新可溶性粉及制备方法,它以包衣盐酸溴己新为活性成分,配以其他药学上可接受的填充剂、助溶剂制成可溶性粉剂,各组分用量为:包衣盐酸溴己新1%~2.5%,助溶剂8%~12%,填充剂为余量。通过将原料配制成高浓度包衣盐酸溴己新,再稀释混合,有效的解决含量均匀度问题,并且能顺利实现工业化大生产,连续性好,效率高;通过采用普通水溶性包衣材料对原料进行包衣处理后,使得原料与糖类辅料不再接触,从根本上避免了美拉德反应的发生,长期、加速放置制剂稳定性良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种兽药盐酸溴己新可溶性粉及制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
盐酸溴己新作为一种疗效确切、安全的非抗生素类祛痰药,在国内外被广泛用于人的呼吸道疾病的辅助治疗,剂型多种多样,但在兽药领域使用较少。盐酸溴己新原料不溶于水,因此做成可溶性粉可以解决其溶解性问题,国外在2004年就已经将盐酸溴己新可溶性粉批准用于牛、猪、鸡、鸭慢性支气管炎、哮喘等引起的粘痰不易咳出的治疗。在国内兽药领域,相关制剂产品很少,对该可溶性粉剂的检测亦无法定标准方法,
盐酸溴己新属于叔胺类化合物,容易与此类还原性糖类发生美拉德反应,导致产品变色、增加杂质等,影响产品质量,然而兽药可溶性粉的常规填充性辅料就是水溶性较好的糖类辅料,如口服葡萄糖、乳糖、蔗糖、果糖等,因此,避免美拉德反应是产品开发中的难点。
解决盐酸溴己新原料溶解性、含量均匀度方面,目前国内常规的做法就是减小原辅料粒径,增大原辅料接触面积、使用酸性助溶剂、采用交叉混合或多次混合等方式,如中国专利文献CN106176615A公布了一种盐酸溴己新可溶性粉及其制备方法与应用,采用β-环糊精作为包合物,通过研磨方式增大了盐酸溴己新的溶解速度,添加助溶剂,协同增溶;中国专利文献CN202110090479.2公布了一种兽用盐酸溴己新可溶性粉、制备方法及应用,是采用原料和部分柠檬酸进行初混后进行粉碎,再经过筛、多次混合方式得到最终产品。中国专利文献CN111789817A公布的畜禽用盐酸溴己新可溶性粉及其制备方法和应用,是采用超微细粉的助溶剂与超微细粉的盐酸溴己新先进行充分混匀后,再加入可溶性填料混合后制得产品,增加了盐酸溴己新的溶解度问题。
以上方法虽然在一定程度上解决了溶解和含量均一性的问题,但却无法从根本上消除原料与糖类辅料存在的美拉德反应。
另外,在该制剂检测方面,CP、USP、EP、JP、IP等国内外药典中,均未有法定的盐酸溴己新可溶性粉含量检测方法,目前也没有相关专利,仅有原料或片剂的标准,因处方中不得不使用的酸性助溶剂,产生基质效应导致峰形变差。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种兽药盐酸溴己新可溶性粉及制备方法,本发明制得的可溶性粉,在保证溶解性和含量均匀度符合要求的同时,有效避免美拉德反应,长期、加速放置制剂稳定性仍旧十分良好。
发明概述:
本发明通过控制盐酸溴己新原料的粒度及添加适量助溶剂解决盐酸溴己新溶解性问题;通过将原料配制成高浓度包衣盐酸溴己新,再稀释混合,有效的解决含量均匀度问题,并且能顺利实现工业化大生产,连续性好,效率高;通过采用普通水溶性包衣材料对原料进行包衣处理后,使得原料与糖类辅料不再接触,从根本上避免了美拉德反应的发生,长期、加速放置制剂稳定性良好。
发明详述:
一种兽药盐酸溴己新可溶性粉,以包衣盐酸溴己新为活性成分,配以其他药学上可接受的填充剂、助溶剂制成可溶性粉剂,各组分用量为:
包衣盐酸溴己新1%~2.5%,
助溶剂8%~12%,
填充剂余量。
根据本发明优选的,所述的包衣盐酸溴己新是以欧巴代QX白色包衣粉为包衣剂对盐酸溴己新原料进行包衣得到,盐酸溴己新原料的粒度分布D10≤10um,D50≤20um,D90≤50um。
根据本发明优选的,助溶剂为无水枸橼酸。
根据本发明优选的,助溶剂无水枸橼酸的粒度为180um~250um。
根据本发明优选的,填充剂为无水乳糖。
上述兽药盐酸溴己新可溶性粉剂的制备方法,包括步骤如下:
(1)将欧巴代QX白色包衣粉,用纯化水制成包衣液,搅拌20-30分钟,过50-70目筛网备用;
(2)使用流化床造粒机,采用顶端喷雾方式,将盐酸溴己新原料投入流化床造粒机,预热至物料温度55℃,喷涂步骤(1)得到的包衣液至包衣增重10%~20%后,温度控制50℃~60℃干燥30min,取出物料过40目筛网;得到包衣盐酸溴己新;
(3)将包衣盐酸溴己新与先部分填充剂混合10-20min,得到中间体颗粒;
(4)将中间体颗粒与剩余填充剂、助溶剂投入到混合机中进行混合,得到兽药盐酸溴己新可溶性粉。
根据本发明优选的,步骤(1)中,包衣液中固含量为30%。
根据本发明优选的,步骤(2)中,物料温度控制50℃~60℃,进风量控制1000~2000m3/h,雾化压力0.2Mpa~0.4Mpa,喷速为40~80rpm。
根据本发明优选的,步骤(4)中,投入到混合机中为直接投料或交叉投料,直接投料为在混合机中依次加入无水乳糖、包衣盐酸溴己新、无水枸橼酸进行混合10-30min,交叉投料为将无水乳糖分为3份,在混合机中依次加入1/3量无水乳糖、包衣盐酸溴己新、1/3量无水乳糖、无水枸橼酸、1/3量无水乳糖,进行混合10-30min。
本发明的技术特点及优点:
1、本发明通过控制盐酸溴己新原料的粒度及添加适量助溶剂解决盐酸溴己新溶解性问题;通过将原料配制成高浓度包衣盐酸溴己新,再稀释混合,有效的解决含量均匀度问题,并且能顺利实现工业化大生产,连续性好,效率高;制备简单,避免研磨、粉碎等耗能多、粉尘污染大、步骤复杂的混合制备过程,一步投料,直接混合即可。
2、本发明以欧巴代QX白色包衣粉为包衣剂对盐酸溴己新原料进行包衣,从根本上避免了美拉德反应的发生,在加速、长期条件下放置2年,粉剂各项质量指标与0天相比,均无明显变化,本发明的盐酸溴己新可溶性粉质量十分稳定。
3、本发明的盐酸溴己新可溶性粉含量均匀性好,并且可以准确实现对该产品含量均匀性的检测。
附图说明
图1为盐酸溴己新含量线性曲线图;
图2为盐酸溴己新原料的含量色谱图;
图3为盐酸溴己新粉剂的含量色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容及技术方案进行进一步的阐述,但不限于此。
实施例1:
兽药盐酸溴己新可溶性粉的制备:
向配浆罐中加入欧巴代QX白色包衣粉、纯化水制成固含量30%的包衣液,搅拌25分钟;采用流化床,顶端喷雾方式,物料温度控制50℃~60℃,实际进风量控制1000~2000m3/h,雾化压力0.2Mpa~0.4Mpa,喷速40~80rpm,将盐酸溴己新原料(粒度分布D10≤10um,D50≤20um,D90≤50um)投入流化床,预热至物料温度55℃,开始喷液,包衣增重10%,50℃-60℃干燥30min,取出物料过40目筛网,得到包衣盐酸溴己新;
中间体颗粒制备:取包衣盐酸溴己新11kg,加89kg无水乳糖于料斗混合机中,10转/分钟,混合20分钟,取出备用;
投料方式:
方式一:直接投料,按照处方量100kg:在混合机中依次加入无水乳糖82.9kg、中间体颗粒9.1kg、无水枸橼酸8kg(无水枸橼酸粒度180um~250um)于料斗混合机中,10转/分钟,分别混合10/20/30分钟,检测含量均匀度;
方式二:交叉投料,按照处方量100kg:无水乳糖约分为3份,在混合机中依次加入1/3量无水乳糖、中间体颗粒9.1kg、1/3量无水乳糖、无水枸橼酸8kg、1/3量无水乳糖,10转/分钟,分别混合10/20/30分钟,检测含量均匀度,含量均匀度结果如下表1:
表1不同投料方式含量均匀度结果
通过上表可以看出,两种投料顺序,均能够实现产品混匀的目的,混合30分钟时,含量均匀性均较好。
实施例2:
兽药盐酸溴己新可溶性粉的制备:
向配浆罐中加入欧巴代QX白色包衣粉、纯化水制成固含量30%的包衣液,搅拌25分钟;采用流化床,顶端喷雾方式,物料温度控制50℃~60℃,实际进风量控制1000~2000m3/h,雾化压力0.2Mpa~0.4Mpa,喷速40~80rpm,将盐酸溴己新原料(粒度分布D10≤10um,D50≤20um,D90≤50um)投入流化床,预热至物料温度55℃,开始喷液,包衣增重10%,50℃-60℃干燥30min,取出物料过40目筛网,得到包衣盐酸溴己新;
中间体颗粒制备:取包衣盐酸溴己新11.5kg,加88.5kg无水乳糖于料斗混合机中,10转/分钟,混合20分钟,取出备用;
投料方式:
方式一:直接投料,按照处方量100kg:在混合机中依次加入无水乳糖77kg、中间体颗粒13.0kg、无水枸橼酸10kg(无水枸橼酸粒度180um~250um)于料斗混合机中,10转/分钟,混合30分钟,检测含量均匀度;
方式二:交叉投料,按照处方量100kg:无水乳糖约分为3份,在混合机中依次加入1/3量无水乳糖、中间体颗粒13.0kg、1/3量无水乳糖、无水枸橼酸10kg、1/3量无水乳糖,10转/分钟,混合30分钟,检测含量均匀度,含量均匀度检测结果如下表2:
表2含量均匀度结果
通过上表2可以看出,采用交叉和非交叉投料制备的样品,混合30分钟时,含量均匀性均较好。
实施例3:
兽药盐酸溴己新可溶性粉的制备:
向配浆罐中加入欧巴代QX白色包衣粉、纯化水制成固含量30%的包衣液,搅拌25分钟;采用流化床,顶端喷雾方式,物料温度控制50℃~60℃,实际进风量控制1000~2000m3/h,雾化压力0.2Mpa~0.4Mpa,喷速40~80rpm,将盐酸溴己新原料(粒度分布D10≤10um,D50≤20um,D90≤50um)投入流化床,预热至物料温度55℃,开始喷液,包衣增重10%,50℃-60℃干燥30min,取出物料过40目筛网,得到包衣后盐酸溴己新;
中间体颗粒制备:取包衣后的盐酸溴己新12kg,加88kg无水乳糖于料斗混合机中,10转/分钟,混合20分钟,取出备用;
投料方式:
方式一:直接投料,按照处方量100kg:在混合机中依次加入无水乳糖71.3kg、中间体颗粒16.7kg、无水枸橼酸12kg(无水枸橼酸粒度180um~250um)于料斗混合机中,10转/分钟,分别混合10/20/30分钟,检测含量均匀度;
方式二:交叉投料,按照处方量100kg:无水乳糖约分为3份,在混合机中依次加入1/3量无水乳糖、中间体颗粒16.7kg、1/3量无水乳糖、无水枸橼酸12kg、1/3量无水乳糖,10转/分钟,混合30分钟,检测含量均匀度,含量均匀度检测结果如下表3:
表3含量均匀度结果
通过上表3可以看出,两种混合方式混合30分钟时,含量均匀性均较好。
综合实施例试验结果,在合适的混合转速和混合时间条件下,不同的投料顺序,均能够实现产品混匀的目的,且投料顺序容易控制,非关键工艺参数,为实现生产操作简便易行,选择直接混合方式即可。
实验例1:
1、为验证本发明产品稳定性,对实施例1、2、3制备的样品用聚酯/铝/聚乙烯复合袋包装后分别于加速(40℃±2℃/RH75%±5%)、长期(25℃±2℃/RH60%±10%)条件下开展稳定性研究,结果如下表4、表5:
表4加速条件稳定性结果
表5长期条件稳定性结果
通过稳定考察,在加速、长期条件下放置2年,各项质量指标与0天相比,均无明显变化,说明采用本发明制备工艺制备的盐酸溴己新可溶性粉质量十分稳定。
实验例2:
盐酸溴己新可溶性粉含量检测方法验证
为确保建立的含量检测方法准确、可行,对含量检测方法进行方法验证,具体如下:
1、盐酸溴己新可溶性粉含量检测的专属性试验:
色谱条件:岛津高效液相色谱仪,Waters XBridge C18,5μm 4.6×250mm色谱柱,流动相为磷酸盐缓冲液,稀释液为甲醇-浓氨溶液(100:2,v/v),流速为1.0ml/min,进样量10μl。
磷酸盐缓冲液具体是按如下方法制得:
取磷酸二氢钾1.0g,加900ml水使溶解,用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,用水稀释至1000ml,摇匀,然后按体积比20:80的比例与乙腈混合。
样品配制:取稀释液、空白辅料、盐酸溴己新原料、盐酸溴己新可溶性粉在不同条件下的降解物,按照含量方法处理后,精密量取10μl注入液相色谱仪,在190~400nm波长范围进行3D扫描,记录色谱图,盐酸溴己新原料的色谱图见图2所示,盐酸溴己新可溶性粉的色谱图见图3所示。
以下表中,高温降解:在60℃降解10天,酸降解:在2mol/L的盐酸溶液中降解3h;碱降解:在2mol/L的氢氧化钠溶液中降解3h;氧化降解:在30%的双氧水中降解3h;光照降解:在5000LX降解10天,高湿降解:在湿度90%±5%降解10天。
表6含量测定方法专属性结果
表7原料含量测定方法专属性结果
表8粉末含量测定方法专属性结果
以上专属性试验表明,辅料不会干扰盐酸溴己新的检测,供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致,盐酸溴己新理论板数大于1500,盐酸溴己新峰纯度角小于纯度阈值,说明本方法专属性强。
2、盐酸溴己新可溶性粉含量检测的线性试验:
色谱条件:岛津高效液相色谱仪,Waters XBridge C18,5μm 4.6×250mm色谱柱,流动相为磷酸盐缓冲液,稀释液为甲醇-浓氨溶液(100:2,v/v),流速为1.0ml/min,进样量10μl;
磷酸盐缓冲液具体是按如下方法制得:
取磷酸二氢钾1.0g,加900ml水使溶解,用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,用水稀释至1000ml,摇匀,然后按体积比20:80的比例与乙腈混合。
样品配制:精密称取盐酸溴己新对照品适量,按照含量测定项下方法处理,分别制成含盐酸溴己新不同浓度的溶液,分别精密量取10μl,注入液相色谱仪进行检测,检测结果如表9所示,盐酸溴己新含量线性曲线见图1所示。
表9不同浓度盐酸溴己新的检测结果
以上结果表明,盐酸溴己新在0.25mg/ml~0.76mg/ml浓度范围内,线性方程为y=13868940.8009x-8903.0942,相关系数r=0.99995,线性关系符合要求。
方法验证结果表明,含量检测方法准确可靠,能够实现含量的准确检测,可以准确反应产品质量及工艺优劣情况,为工艺筛选提供了科学的判断数据。
Claims (9)
1.一种兽药盐酸溴己新可溶性粉,以包衣盐酸溴己新为活性成分,配以其他药学上可接受的填充剂、助溶剂制成可溶性粉剂,各组分用量为:
包衣盐酸溴己新1%~2.5%,
助溶剂8%~12%,
填充剂余量。
2.根据权利要求1所述的兽药盐酸溴己新可溶性粉,其特征在于,所述的包衣盐酸溴己新是以欧巴代QX白色包衣粉为包衣剂对盐酸溴己新原料进行包衣得到,盐酸溴己新原料的粒度分布D10≤10um,D50≤20um,D90≤50um。
3.根据权利要求1所述的兽药盐酸溴己新可溶性粉,其特征在于,助溶剂为无水枸橼酸。
4.根据权利要求1所述的兽药盐酸溴己新可溶性粉,其特征在于,助溶剂无水枸橼酸的粒度为180um~250um。
5.根据权利要求1所述的兽药盐酸溴己新可溶性粉,其特征在于,填充剂为无水乳糖。
6.权利要求1所述的兽药盐酸溴己新可溶性粉剂的制备方法,包括步骤如下:
(1)将欧巴代QX白色包衣粉,用纯化水制成包衣液,搅拌20-30分钟,过50-70目筛网备用;
(2)使用流化床造粒机,采用顶端喷雾方式,将盐酸溴己新原料投入流化床造粒机,预热至物料温度55℃,喷涂步骤(1)得到的包衣液至包衣增重10%~20%后,温度控制50℃~60℃干燥30min,取出物料过40目筛网;得到包衣盐酸溴己新;
(3)将包衣盐酸溴己新与先部分填充剂混合10-20min,得到中间体颗粒;
(4)将中间体颗粒与剩余填充剂、助溶剂投入到混合机中进行混合,得到兽药盐酸溴己新可溶性粉。
7.根据权要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包衣液中固含量为30%。
8.根据权要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,物料温度控制50℃~60℃,进风量控制1000~2000m3/h,雾化压力0.2Mpa~0.4Mpa,喷速为40~80rpm。
9.根据权要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,投入到混合机中为直接投料或交叉投料,直接投料为在混合机中依次加入无水乳糖、包衣盐酸溴己新、无水枸橼酸进行混合10-30min,交叉投料为将无水乳糖分为3份,在混合机中依次加入1/3量无水乳糖、包衣盐酸溴己新、1/3量无水乳糖、无水枸橼酸、1/3量无水乳糖,进行混合10-30min。
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