CN112618493A - 一种兽用盐酸溴己新可溶性粉、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于兽药技术领域，尤其涉及一种兽用盐酸溴己新可溶性粉、制备方法及应用，准确称量处方量的盐酸溴己新、柠檬酸进行初混一定时间或手工初混，将初混后的物料投入粉碎机中粉碎，粉碎后进行全部过筛，分成等量3份备用；称量剩余处方量的柠檬酸，投至粉碎机中粉碎，粉碎后须全部过筛，分成等量3份备用；称取处方量的乳糖过筛，从中称量出乳糖总量10％的3份，备用；取“1”中混合物料1份、“2”中柠檬酸1份、“3”中乳糖1份交替投入多向运动混合机中；混合完毕，通知现场QA取半成品送检，检验性状、溶解性、水分、含量及含量均匀度；半成品检验合格后分装、封口、包装，成品检验合格后入库。

Description

一种兽用盐酸溴己新可溶性粉、制备方法及应用
技术领域
本发明属于兽药技术领域，尤其涉及一种兽用盐酸溴己新可溶性粉、制备方法及应用。
背景技术
盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride)是由德国勃林格殷格翰公司开发并于上世纪六十年代开发上市，商品名“必嗽平”，我国亦在七十年代上市。勃林格殷格翰公司对盐酸溴己新进行了系统的临床前药理、毒理研究和临床研究，并首次在德国上市，现已在包括中国在内的世界上大多数国家上市，成为畅销的祛痰药物。
盐酸溴己新作为一种粘痰溶解剂，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解，使痰液稀释，易于咳出。临床上主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。在人医上，盐酸溴己新制剂有口服片剂，口服溶液，气雾剂，注射液，冻干粉针剂，大输液等多种剂型。目前已收入中、欧、日等多国药典。在国外兽医上，盐酸溴己新也批准用于兽用，靶动物包括猪、牛、犬、鸡等。在中国，目前尚无盐酸溴己新相关制剂上市销售。
目前，畜禽用呼吸道疾病治疗药物主要针对病原微生物，而针对畜禽呼吸道疾病所产生的临床症状，如粘痰无法正常排出等问题，尚无具体的药物应用于兽医临床。而盐酸溴己新对呼吸系统有显著的保护作用，与抗生素联用能提高抗生素在呼吸系统和病灶部位的浓度，减少发生感染性疾病的风险，有一定的协同作用，同时具有减少和断裂痰液中粘多糖纤维的作用，使痰液粘度降低，痰液变薄，易于咳出。其次是它能抑制粘液膜和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使痰液中的唾液酸(酸性粘多糖成分之一)含量减少，痰液粘度下降，有利于痰咳出。因此，开发盐酸溴己新相关制剂，对于畜禽用呼吸道疾病的治疗具有重要的临床意义。
目前，在中国已申请的专利中，申请号为201610776470.6的专利公开了一种盐酸溴己新可溶性粉及其制备方法与应用，该专利采用了助溶剂、稳定剂、β-环糊精，本方法制备工艺繁琐，效果较差，且成本较高，大幅增加了养殖业的养殖成本，不利于产业化和市场化。申请号为202010801501.5的专利，公开了禽用盐酸溴己新可溶性粉及其制备方法和应用，该专利中采用助溶剂和可溶性填料，根据该专利公开助溶剂的用量和制备方法，制备的盐酸溴己新可溶性粉，溶解时间较长，且不能完全溶剂，静置后会有药物进一步析出，同时结合该专利实施案例中，样品测定的水分结果仅为0.3％左右，而乳糖的含水量约4.5-5.5％，枸橼酸的含水量约为7.5-9.0％，且该专利中乳糖的占比高达90％以上，因此该专利所述的制备工艺与实施案例的数据不符，表明该专利所有助溶剂及制备方法不能很好的满足产业化需求。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
(1)所开发制剂所有原辅料较多，导致成本较高，增加了养殖户的养殖负担。
(2)所使用的助溶剂量不足，且制备工艺中原辅料的粉碎颗粒较大，不能完全解决溶解性问题。
(3)所使用的粉碎制备工艺中，因药物主成分含量较低(1％)，其采用药物主成分与助溶剂1：2比例混合后，直接与97％可溶性辅料混合，无法达到含量均匀的效果。
解决以上问题及缺陷的难度为：
进一步减小辅料的应用，降低生产成本，同时减小原辅料的粒径大小，改善制备工艺，提高制剂的含量均匀度满足《中国兽药典》对低含量药物含量均匀度及溶解性的要求。
解决以上问题及缺陷的意义为：
通过解决上述问题及缺陷，可提高制剂的溶解性和药物在水中的稳定性，降低养殖成本，提高社会经济效益。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种兽用盐酸溴己新可溶性粉、制备方法及应用。
本发明是这样实现的，一种兽用盐酸溴己新可溶性粉，所述兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新含量为1％-2％，助溶剂(柠檬酸)的含量为10-20％，剩余为可溶性辅料(乳糖)。
本发明的另一目的在于提供一种利用所述兽用盐酸溴己新可溶性粉的兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，包括：
步骤一，准确称量处方量的盐酸溴己新、柠檬酸进行初混一定时间或手工初混，将初混后的物料投入粉碎机中粉碎，粉碎后进行全部过筛，分成等量3份备用；
步骤二，称量剩余处方量的柠檬酸，投至粉碎机中粉碎，粉碎后须全部过筛，分成等量3份备用；
步骤三，称取处方量的乳糖过筛，从中称量出乳糖总量10％的3份，备用；
步骤四，取步骤一中得到的混合物料1份、步骤二中得到的柠檬酸1份、“步骤三中得到的乳糖1份交替投入多向运动混合机中；
步骤五，混合完毕，通知现场QA取半成品送检，检验性状、溶解性、水分、含量及含量均匀度；
步骤六，半成品检验合格后分装、封口、包装，成品检验合格后入库。
进一步，所述步骤一中，柠檬酸为30％处方量，初混一定时间为：10分钟。
进一步，所述步骤一中，过筛为100目筛。
进一步，所述步骤二中，过筛为100目筛。
进一步，所述步骤三中，过筛为80目筛。
进一步，所述步骤四中，投入多向运动混合机中的过程为：每各投1份后混合10分钟；最后一次性投入剩余量的乳糖，混合20分钟；其中，视混合设备情况而定，监测含量均匀度。
本发明的另一目的在于提供一种畜禽呼吸道疾病的辅助治疗的药物，所述畜禽呼吸道疾病的辅助治疗的药物使用所述的兽用盐酸溴己新可溶性粉。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：
本发明通过超微共粉碎技术，进一步降低了原辅料的粒径大小，通过共粉碎工艺，通过适宜比例，交替混合的方式，可获得含量均匀度较好，溶解性高的盐酸溴己新可溶性粉。且通过对制备的盐酸溴己新可溶性的影响因素试验、加速试验、长期试验，表明制备的盐酸溴己新可溶性粉稳定性较好。同时通过盐酸溴己新可溶性粉在鸡体内的药物代谢动力学及生物等效性试验结果显示，制备的盐酸溴己新可溶性粉在鸡体内呈现线性药动学特征，且与国外制剂存在生物等效性，表明通过该方法制备的盐酸溴己新可溶性粉达到国内先进水平。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法流程图；
图2三个不同剂量鸡口服盐酸溴己新可溶性粉(受试)平均血药浓度-时间曲线；
图3鸡口服盐酸溴己新可溶性粉受试制剂和参比制剂的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种兽用盐酸溴己新可溶性粉、制备方法及应用，下面结合附图对本发明作详细的描述。
如图1所示，本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，包括：
S101：准确称量处方量的盐酸溴己新、柠檬酸进行初混一定时间或手工初混，将初混后的物料投入粉碎机中粉碎，粉碎后进行全部过筛，分成等量3份备用。
S102：称量剩余处方量的柠檬酸，投至粉碎机中粉碎，粉碎后须全部过筛，分成等量3份备用。
S103：称取处方量的乳糖过筛，从中称量出乳糖总量10％的3份，备用。
S104：取“1”中混合物料1份、“2”中柠檬酸1份、“3”中乳糖1份交替投入多向运动混合机中。
S105：混合完毕，通知现场QA取半成品送检，检验性状、溶解性、水分、含量及含量均匀度。
S106：半成品检验合格后分装、封口、包装，成品检验合格后入库。
本发明实施例提供的S101中，柠檬酸为30％处方量，初混一定时间为：10分钟；
本发明实施例提供的S101中，过筛为100目筛。
本发明实施例提供的S102中，过筛为100目筛。
本发明实施例提供的S103中，过筛为80目筛。
本发明实施例提供的S104中，投入多向运动混合机中的过程为：每各投1份后混合10分钟；最后一次性投入剩余量的乳糖，混合20分钟；其中，视混合设备情况而定，监测含量均匀度。
实施案例1：
本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新2kg、柠檬酸20kg、乳糖补齐至200kg。
实施案例2：
本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新2kg、柠檬酸22kg、乳糖补齐至200kg。
实施案例3：
本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新2kg、柠檬酸24kg、乳糖补齐至200kg。
实施案例4：
本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新3kg、柠檬酸26kg、乳糖补齐至200kg。
实施案例5：
本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新3kg、柠檬酸28kg、乳糖补齐至200kg。
实施案例6：
本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新4kg、柠檬酸30kg、乳糖补齐至200kg。
实施案例7：
本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新4kg、柠檬酸34kg、乳糖补齐至200kg。
实施案例8：
本发明实施例提供的兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新4kg、柠檬酸40kg、乳糖补齐至200kg。
上述8个实施案例，按《中国兽药典》2015版相关方法，对其性状、溶解度、水分、有关物质、含量进行了考察，结果见表1。结果显示，上述实施案例均可获得溶解性高，稳定性好的制剂。
表1不同实施案例质量分析结果
Figure BDA0002912299710000081
本发明进行了针对技术效果和技术方案的试验。针对实施案例1所制备样品，根据《中国兽药典》2015年版附录0941含量均匀度检查法对制备的盐酸溴己新可溶性粉进行了含量均匀度的检查，结果见表1。结果显示制备的盐酸溴己新可溶性粉含量均匀度平均含量为99.65，RSD为0.17％，满足《中国兽药典》2015年版对可溶性粉含量均匀度的要求，表明该制备方法可应用于产业化生产。
表1盐酸溴己新可溶性粉含量均匀度检查
Figure BDA0002912299710000082
上述案例1所制备制剂，按《中国兽药典》2015年版中《兽药稳定性试验技术指导原则》进行了强光照射试验(照度为45001x±5001x)、高温(40℃)试验、高湿(25℃、相对湿度90％)试验，结果如表2。上述结果表明制备的盐酸溴己新可溶性粉经15天后，盐酸溴己新含量、有关物质及水分均无明显变化。
表2盐酸溴己新可溶性粉影响因素试验结果
Figure BDA0002912299710000091
上述案例1所制备制剂，按《中国兽药典》2015年版中《兽药稳定性试验技术指导原则》，在温度40±2℃、相对湿度为75±5％条件下，放置6个月，分别于0天及1、2、3、6个月末取样检测，进行了加速试验，结果见表3。
表3盐酸溴己新可溶性粉加速试验结果
Figure BDA0002912299710000092
Figure BDA0002912299710000101
以本品计，设计三个给药剂量分别为50mg/kg.bw、150mg/kg.bw、250mg/kg.bw，进行盐酸溴己新可溶性粉在鸡体内的药代动力学试验。结果显示，溴己新在鸡体内呈线性药代动力学特征。平均血药浓度-时间曲线图见图2。
70只健康鸡，随机分为2组，参照中华人民共和国农业部公告第2337号《兽药临床试验质量管理规范》、《兽用化学药品生物等效性试验指导原则》，以德国勃林格殷格翰公司生产QUENTAN
Figure BDA0002912299710000103
为参比制剂，对本文中所述制剂进行了生物等效性研究。用WinNonlin软件生物等效性分析模块进行分析，结果见图3和表4。
表4盐酸溴己新可溶性粉受试制剂和参比制剂的生物等效性分析参数
Figure BDA0002912299710000102
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种兽用盐酸溴己新可溶性粉，其特征在于，所述兽用盐酸溴己新可溶性粉组分质量包括：盐酸溴己新含量为1％-2％，助溶剂柠檬酸的含量为8-15％，剩余为可溶性辅料乳糖。
2.一种如权利要求1所述兽用盐酸溴己新可溶性粉的兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，其特征在于，所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，包括：
步骤一，准确称量处方量的盐酸溴己新、柠檬酸进行初混一定时间或手工初混，将初混后的物料投入粉碎机中粉碎，粉碎后进行全部过筛，分成等量3份备用；
步骤二，称量剩余处方量的柠檬酸，投至粉碎机中粉碎，粉碎后须全部过筛，分成等量3份备用；
步骤三，称取处方量的乳糖过筛，从中称量出乳糖总量10％的3份，备用；
步骤四，取步骤一中得到的混合物料1份、步骤二中得到的柠檬酸1份、“步骤三中得到的乳糖1份交替投入多向运动混合机中；
步骤五，混合完毕，通知现场QA取半成品送检，检验性状、溶解性、水分、含量及含量均匀度；
步骤六，半成品检验合格后分装、封口、包装，成品检验合格后入库。
3.如权利要求2所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，其特征在于，所述步骤一中，柠檬酸为30％处方量，初混一定时间为10分钟。
4.如权利要求2所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，其特征在于，所述步骤一中，过筛为100目筛。
5.如权利要求2所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，其特征在于，所述步骤二中，称量剩余处方量的柠檬酸，投至粉碎机中粉碎，粉碎后须全部过筛，分成等量3份备用。
6.如权利要求2所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，其特征在于，所述步骤二中，过筛为100目筛。
7.如权利要求2所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，其特征在于，所述步骤三中，过筛为80目筛。
8.如权利要求2所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，其特征在于，所述步骤三中，称取处方量的乳糖过筛，从中称量出乳糖总量10％的3份，备用。
9.如权利要求2所述兽用盐酸溴己新可溶性粉制备方法，其特征在于，所述步骤四中，投入多向运动混合机中的过程为：每各投1份后混合10分钟；最后一次性投入剩余量的乳糖，混合20分钟；其中，视混合设备情况而定，监测含量均匀度。
10.一种畜禽呼吸道疾病的辅助治疗的药物，其特征在于，所述畜禽呼吸道疾病的辅助治疗的药物使用如权利要求1所述的兽用盐酸溴己新可溶性粉。
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