CN114790163A - 一种格列美脲中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种格列美脲中间体的制备方法，包括，将3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑1‑N‑(2‑苯乙基)‑甲酰胺加入溶剂中，搅拌溶解；滴加氯磺酸，升温反应；将反应液倾入冰水中，抽滤、水洗、干燥，得到目标产物。本发明先将固体物料溶于少量的溶剂中，然后控制温度，向其中滴加氯磺酸，投料操作很容易控制，适用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及到一种格列美脲中间体的制备方法。
背景技术
格列美脲(glimepiride),化学名1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲,是一种新的磺酰脲类降糖药,由德国HoechstMarionRoussel(HMR)公司开发,1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市,1996年经FDA批准进入美国市场,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ò型糖尿病,它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短,使胰岛素分泌时间缩短,因此具有较强的节省胰岛素作用,在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～4mg/d)、副作用小等优点,是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药，化学结构如下：
其中化合物4-[2-〔3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基〕乙基]苯磺酰胺是合成格列美脲的关键中间体，该中间体由3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮为起始物料，经过缩合、氯磺化、取代三步反应得到，化学反应式如下：
但是，现有技术中，在制备苯磺酰胺的过程中，存在收率偏低、投料方式不适用大规模生产等问题。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种格列美脲中间体的制备方法，包括，
将3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺加入溶剂中，搅拌溶解；
滴加氯磺酸，升温反应；
将反应液倾入冰水中，抽滤、水洗、干燥，得到目标产物。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述溶剂包括二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮中的一种或多种。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述滴加氯磺酸，于10～20℃温度下滴加。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述升温反应，温度为20～30℃，反应时间4～6h。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺与氯磺酸的质量体积比为10g:11.7～14.6mL。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述将反应液倾入冰水之前，向反应液中加入氯化亚砜，继续搅拌1h。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述氯化亚砜的添加量为氯磺酸体积的26～42％。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺的制备方法，包括，
以3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮为起始物料；
向3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮中加入异氰酸苯乙酯和甲苯，升温回流反应；
反应结束后,自然降至室温，加入正庚烷，搅拌析晶，过滤析出的固体，得到3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述甲苯的体积为3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮质量的4～6倍。
作为本发明格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮、异氰酸苯乙酯、甲苯、正庚烷的质量体积比为1：1.28：4～6：4～6。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明在制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺的实验中，通过向甲苯体系中加入非极性溶剂正庚烷，使得产物大量的析出，大大增加的反应的收率，由原来的60％的收率增加到90％，同时，减少了甲苯的用量，文献中，甲苯的用量为6.5倍的起始物料，通过实验，将甲苯的用量减少到了4倍，不仅节约了成本，而且减少了废甲苯溶液带来的污染。最主要的，大幅度的提高了收率。
本发明在制备4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的实验中，通过将物料溶于少量的二氯甲烷中，氯磺酸滴加的方式，大大方便了投料的操作，能适用于规模化生产，同时，反应结束后，加入氯化亚砜继续搅拌，后处理后收率明显增加，由原来85％的收率增加到95％，节约了成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例4所获产物的HPLC分析结果图。
图2为本发明实施例5所获产物的HPLC分析结果图；
图3为本发明实施例6所获产物的HPLC分析结果图；
图4为本发明实施例7所获产物的HPLC分析结果图；
图5为本发明实施例8所获产物的HPLC分析结果图；
图6为本发明实施例9所获产物的HPLC分析结果图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
根据文献(张惠斌等.降糖药格列美脲的合成工艺研究[J].中国药科大学学报,1999,030(003):163-165.)的工艺报道，将3.75g(0.03mol)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮、4.8g(0.033mol)异氰酸苯乙酯、25mL甲苯加入反应瓶，升温回流反应3h。反应结束后，自然降至室温，搅拌1h，实验发现并无固体析出。
实施例2
将3.75g(0.03mol)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮、4.8g(0.033mol)异氰酸苯乙酯、25mL甲苯加入反应瓶，升温回流反应3h。反应结束后，自然降至室温，搅拌时间增加至3h，实验发现仍然没有固体析出。
实施例3
将3.75g(0.03mol)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮、4.8g(0.033mol)异氰酸苯乙酯、25mL甲苯加入反应瓶，升温回流反应3h。反应结束后，自然降至室温，分别采用冰水浴降温至10℃、5℃、0℃，搅拌，均未析出固体。
实施例4
针对实施例1～3的实验结果，猜想可能是溶剂用量过大造成的，因此，在实施例1的基础上，采用减压浓缩蒸去部分溶剂，采用如下试验方案：
称取3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮3.75g，加入到100ml玻璃反应瓶中，再加入4.8g异氰酸苯乙酯、25mL甲苯，升温回流反应3h。反应结束后,自然降至室温，减压浓缩蒸去10mL溶剂，搅拌析晶，过滤析出的固体，用甲苯洗涤,90℃干燥至恒重,得白色针状晶体4.8g。HPLC进样分析，具体方法为：液相色谱仪型号1260，流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾,流动相B：乙腈，柱温：40℃，流速：1ml/min，色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(使用Waters XBridge Shield RP18，4.6mm×250mm，5μm的色谱柱)，结果如图1所示。结果显示，收率为60％，纯度为99.5％。
实施例5
将3.75g(0.03mol)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮、4.8g(0.033mol)异氰酸苯乙酯、25mL甲苯加入反应瓶，升温回流反应3h。反应结束后,自然降至室温，减压浓缩蒸去溶剂至无液滴，过滤析出的固体，用甲苯洗涤,90℃干燥至恒重,得固体7.3g，但是颜色偏深，采用与实施例4相同的HPLC进样分析，结果如图2所示，结果显示，收率为90％，纯度为95.5％，相比实施例4的固体，纯度明显偏低，杂质明显增多。
实施例6
称取3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮3.75g，加入到100ml玻璃反应瓶中，再加入4.8g异氰酸苯乙酯、15mL甲苯，升温回流反应3h。反应结束后,自然降至室温，加入15ml正庚烷，搅拌析晶0.5h，过滤析出的固体，用甲苯洗涤,90℃干燥至恒重，得白色针状晶体7.3g，采用与实施例4相同的HPLC进样分析，结果如图3所示，结果显示，收率为90％，纯度为99.5％。
实施例7
根据文献(张惠斌等.降糖药格列美脲的合成工艺研究[J].中国药科大学学报,1999,030(003):163-165.)的工艺报道，在反应瓶中加入8.6mL(12.8g)氯磺酸,降温至15℃,保温,缓慢加入实施例6制备得到的3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺7g(0.025mol),加完后升温至30℃,保温反应6h。反应结束后,将反应液慢慢倾入搅拌下的100mL 2℃的冰水中,油状物很快变成白色固体,抽滤,水洗,即得4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯11.6g，采用与实施例4相同的HPLC进样分析，结果如图4所示，结果显示，收率为85％，纯度为90.9％。
在实验操作中发现，将固体加入到氯磺酸的过程中，放热非常明显，通过加料勺一点点加入物料，体系立刻升温，需停止加入，等温度回到5度以下，在加入一小部分物料，通过这样的方式反复操作，严格控制体系的温度，总加料时间需要半小时，因为温度过高，会导致反应的杂质变多，因此，加入固体的过程非常缓慢，持续时间较长，并且氯磺酸具有发烟性，而且腐蚀性极强，该投料方式非常不便，更不适用于放大规模的生产当中。
实施例8
对起始物料3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺进行了溶解性测试，试验结果发现，该物质在二氯甲烷中的溶解性明显优于乙醇、甲醇、丙酮等溶剂。
因此，采用如下试验方案：
称取10g实施例6制备得到的3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺，加入到50ml玻璃反应瓶中，加入10ml二氯甲烷，搅拌溶清，降温至15℃,保温,滴加14.6mL氯磺酸，加完后升温至30℃,保温反应6h。反应结束后，将反应液慢慢倾入搅拌下的100mL冰水中,油状物很快变成白色固体,抽滤,水洗，干燥，即得4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯11.6g，采用与实施例4相同的HPLC进样分析，结果如图5所示，结果显示，收率为85％，纯度为91.9％。
实施例9
称取10g实施例6制备得到的3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺，加入到50ml玻璃反应瓶中，加入10ml二氯甲烷，搅拌溶清，降温至15℃,保温,滴加14.6mL氯磺酸，加完后升温至30℃,保温反应6h。反应结束后,加入4ml的氯化亚砜，继续搅拌1h，将反应液慢慢倾入搅拌下的100mL冰水中,油状物很快变成白色固体,抽滤,水洗，干燥，即得4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯12.9g，采用与实施例4相同的HPLC进样分析，结果如图6所示，结果显示，收率为95％，纯度为91.1％。
本发明在制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺的实验中，通过向甲苯体系中加入非极性溶剂正庚烷，使得产物大量的析出，大大增加的反应的收率，由原来的60％的收率增加到90％，同时，减少了甲苯的用量，文献中，甲苯的用量为6.5倍的起始物料，通过实验，将甲苯的用量减少到了4倍，不仅节约了成本，而且减少了废甲苯溶液带来的污染。最主要的，大幅度的提高了收率。
本发明在制备4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的实验中，通过将物料溶于少量的二氯甲烷中，氯磺酸滴加的方式，大大方便了投料的操作，能适用于规模化生产，同时，反应结束后，加入氯化亚砜继续搅拌，后处理后收率明显增加，由原来85％的收率增加到95％，节约了成本。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：包括，
将3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺加入溶剂中，搅拌溶解；
滴加氯磺酸，升温反应；
将反应液倾入冰水中，抽滤、水洗、干燥，得到目标产物。
2.如权利要求1所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述滴加氯磺酸，于10～20℃温度下滴加。
4.如权利要求3所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述升温反应，温度为20～30℃，反应时间4～6h。
5.如权利要求1、2、4中任一项所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺与氯磺酸的质量体积比为10g:11.7～14.6mL。
6.如权利要求1、2、4中任一项所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述将反应液倾入冰水之前，向反应液中加入氯化亚砜，继续搅拌1h。
7.如权利要求6所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述氯化亚砜的添加量为氯磺酸体积的26～42％。
8.如权利要求1、2、4、7中任一项所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺的制备方法，包括，
以3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮为起始物料；
向3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮中加入异氰酸苯乙酯和甲苯，升温回流反应；
反应结束后,自然降至室温，加入正庚烷，搅拌析晶，过滤析出的固体，得到3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺。
9.如权利要求8所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述甲苯的体积为3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮质量的4～6倍。
10.如权利要求9所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮、异氰酸苯乙酯、甲苯、正庚烷的质量体积比为1：1.28：4～6：4～6。
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