CN114778743A - L-脯氨酸中痕量手性异构体d-脯氨酸的检测方法 - Google Patents
L-脯氨酸中痕量手性异构体d-脯氨酸的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及L‑脯氨酸中痕量手性异构体D‑脯氨酸的HPLC检测方法,属于药物分析领域。本发明是利用L‑脯氨酸和D‑脯氨酸在强碱条件下与苯甲酰氯发生酰胺化反应后,得到的衍生物具有紫外吸收的特点,然后使用手性色谱柱进行色谱分离,用高效液相色谱仪进行检测分析。本发明具有衍生化时间短、反应条件温和,操作简便,专属性及准确度好,灵敏度高等优点。本方法适合工业化生产中L‑脯氨酸中痕量手性异构体D‑脯氨酸的快速检测。
Description
技术领域
本发明属于分析领域,具体涉及L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法。
背景技术
L-脯氨酸是一种具有活性强、立体专一性好、来源广泛、价格便宜、环境友好等特点的小分子有机催化剂,结构式为:同时L-脯氨酸也是合成降压药卡托普利(Captopril)及其他药物的起始原料,卡托普利结构式为现行制备L-脯氨酸的生产工艺不可避免的会有痕量的手性异构体D-脯氨酸,D-脯氨酸结构式为而D-脯氨酸会参与后续反应,产生影响最终药物含量的杂质。L-脯氨酸和D-脯氨酸的结构均为环烷羧酸,结构中无紫外发色基团,因此无法直接用具有紫外检测器的高效液相色谱仪测定L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸。
目前脯氨酸常用的测试方法分析方法主要有电泳法、液质联用法及柱前衍生与高效液相结合等。电泳法和液质联用法价格昂贵,仪器普及性不广。高效液相柱前衍生脯氨酸常用的衍生化试剂有异硫氰酸苯酯(PITC)、9-芴基甲氧羟酰氯(FMOC)。但是异硫氰酸苯酯(PITC)操作较复杂,且衍生化时间过长;9-芴基甲氧羟酰氯(FMOC)易水解,不稳定,效果欠佳。
因此目前,对L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的分析检测缺乏快速、准确的方法。
发明内容
本发明提供一种L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,该方法工时短、能耗低、工艺条件温和、操作简便、灵敏度高。
为实现上述的发明目的,本发明采取的实施方式,包括如下步骤:
1、一种L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,包括如下步骤:
(1)空白溶液配制;
(2)供试品溶液配制;
(3)对照溶液配制;
(4)系统适用性溶液配制;
(5)测定法:分别取上述空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液注入高效液相色谱仪,记录色谱图,计算杂质。
所述L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法色谱条件为:
色谱柱:CHIRALCEL OX-3R,柱长为150~250mm;
柱温:25~35℃;流速:0.6~1.0ml/min;进样量:5~10μl;
UV检测器:205~220nm;
稀释液v/v:乙腈-水(10∶90);
流动相A:0.03~0.07%磷酸溶液;
流动相B:乙腈;流动相A和流动相B以不同的体积比进行梯度洗脱;
进一步的,所述步骤(1)具体为取1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,置100ml量瓶中,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,175~185r/min振摇20~30分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,用稀释液稀释至刻度,摇匀,作为空白溶液。
进一步的,所述步骤(2)具体为取L-脯氨酸供试品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,175~185r/min 振摇20~30分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
进一步的,所述步骤(3)具体为精密量取供试品溶液1.0ml,置200ml量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
进一步的,所述步骤(4)具体为取D-脯氨酸对照品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,175~185r/min 振摇20~30分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为D-脯氨酸杂质贮备液,取L-脯氨酸对照品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,175~185r/min振摇20~30分钟,加1mol/L 盐酸溶液0.6ml,加入D-脯氨酸杂质贮备液0.2ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为系统适用性溶液。
进一步的,所述梯度洗脱程序为:0-20min,93%~97%A,3%~7%B;20-21min,93%~97%-20%A,3%~7%-80%B;21-21.1min,20%-95%A,80%-5%B;21.1-35min,93%~97%A, 3%~7%B。
进一步的,所述色谱条件为,柱温为28-32℃;流速为0.7-0.9ml/min,UV检测器检测波长为208-212nm。
进一步的,使用的色谱柱型号为4.6mm×150mm,3.0μm,柱温为30℃;流速为0.8ml/min,进样量为5μl,UV检测器检测波长为210nm;流动相A为0.05%磷酸溶液;流动相B为乙腈。
本发明的有益效果:本发明提供了L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,通过对衍生化方法及色谱条件进行优化筛选,确定本发明的分析方法。该方法是利用L- 脯氨酸和D-脯氨酸在强碱条件下与苯甲酰氯发生酰胺化反应后,得到的衍生物苯甲酰-L-脯氨酸和苯甲酰-D-脯氨酸具有紫外吸收的特点,然后使用手性色谱柱进行色谱分离,用高效液相色谱仪进行检测分析。该方法具有衍生化时间短、反应条件温和,操作简便,其专属性、检测限与定量限、线性范围、准确度、精密度、重复性、耐用性等试验均良好,可用于工业化生产中L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的快速检测。
附图说明
图1为未加脯氨酸直接衍生化的空白图谱;
图2为系统适用性图谱;
图3 为L-脯氨酸供试品衍生化的图谱;
图4 为L-脯氨酸线性关系图;
图5为 D-脯氨酸线性关系图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作出详细说明。
仪器:岛津LC-20AD高效液相色谱仪,配紫外检测器;振荡器,上海博彩生物科技有限公司,型号为THZ-03M2;稀释液v/v:乙腈-水(10∶90);
实施例1制备L-脯氨酸供试品溶液、空白溶液及对照溶液
取L-脯氨酸供试品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,同法配制空白溶液。精密量取供试品溶液1.0ml,置200ml量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。
实施例2制备系统适用性溶液
取D-脯氨酸对照品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加1mol/L盐酸溶液 0.6ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为D-脯氨酸杂质贮备液,取L-脯氨酸对照品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,加入D-脯氨酸杂质贮备液 0.2ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为系统适用性溶液。
实施例3色谱测定
分别取上述空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液,分别注入高效液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中如有与D-脯氨酸衍生物保留时间一致的色谱峰,按自身对照法计算,按照下述色谱条件进样分析:
色谱柱:CHIRALCEL OX-3R,4.6mm×150mm,3.0μm;
柱温:30℃;流速:0.8ml/min;进样量:5μl;
UV检测器检测波长:210nm;
流动相A:0.05%磷酸溶液
流动相B:乙腈;
梯度洗脱程序见表1。
表1:梯度洗脱程序
时间,分钟 | 0 | 20 | 21 | 21.1 | 35 |
A% | 68 | 68 | 60 | 15 | 15 |
B% | 32 | 32 | 40 | 85 | 85 |
此色谱条件下各物质的保留时间见表2。
表2:化合物保留时间
名称 | 苯甲酰氯水解物-苯甲酸 | L-脯氨酸衍生物 | D-脯氨酸衍生物 |
RT(min) | 12.877 | 13.477 | 14.281 |
实施例4专属性考察
取1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,置50ml量瓶中,加苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,照色谱条件进行测定。色谱图见图1,从图中可以看出本实验所用试剂对L-脯氨酸及D-脯氨酸的检测无干扰。
实施例5线性关系考察
分别取L-脯氨酸对照品约25mg、D-脯氨酸对照品约25mg,精密称定,分别置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为L-脯氨酸贮备液及D-脯氨酸贮备液。精密量取D-脯氨酸贮备液1ml,L-脯氨酸贮备液1ml,置100ml量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为线性贮备液。分别取上述线性溶液0.2ml、0.5ml、1.0ml、3.2ml、4.0ml、4.8ml、5.0ml、6.0ml,置10ml量瓶中,加稀释液至刻度,摇匀,照上述色谱条件分别测定,以浓度对相应峰面积做回归曲线,计算回归方程及相关系数。线性结果见下表,L-脯氨酸在0.1007~3.0196μg/ml范围内,D-脯氨酸在0.1032~3.0965μg/ml范围内具有良好的线性关系。
表3:线性结果
实施例6检测限与定量限考察
取L-脯氨酸贮备液及D-脯氨酸贮备液逐级稀释,照上述色谱条件分别测定,检测其信噪比(S/N),S/N约10的浓度即为定量限浓度。S/N约3的浓度即为检测限浓度。检测限、定量限结果见表4,本发明可以检测出L-脯氨酸中0.006%水平的D-脯氨酸,灵敏度高。
表4:检测限与定量限结果
实施例7重复性考察
取L-脯氨酸供试品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加1mol/L盐酸溶液 0.6ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,平行6份。精密量取供试品溶液1.0ml,置200ml量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照上述色谱条件分别测定,重复性结果见下表,本方法重复性良好。
表5:重复性结果
实施例8回收率考察
取D-脯氨酸对照品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加1mol/L盐酸溶液 0.6ml,加稀释液稀释至刻度,摇匀。精密量取上述溶液5.0ml,置100ml量瓶中,用稀释液稀释至刻度,摇匀,作为杂质贮备液。分别取本品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加盐酸溶液0.6ml,分别加入杂质储备液0.5ml、3.2ml、4.0ml、4.8ml,再加稀释液稀释至刻度,摇匀。每个水平平行3份。回收率结果见下表,本方法的回收率均在85%~115%之间,本方法回收率良好。
表6:回收率结果
实施例9溶液稳定性考察
取重复性考察溶液,分别考察供试品溶液和对照溶液的稳定性,照上述色谱条件进样分析。结果见下表,本方法供试品溶液及对照溶液在52h内稳定,可提供准确的分析结果。
表7:稳定性结果
实施例10样品制备参数考察
取L-脯氨酸供试品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加氢氧化钠溶液0.6ml,加苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,180r/min振摇25分钟,加盐酸溶液0.6ml,加稀释液稀释到刻度,摇匀,作为正常条件供试品溶液。分别照表8参数制备供试品溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图,比较D-脯氨酸在各条件下的峰面积与正常条件峰面积的比值。结果见表9,结果表明样品制备参数微小变化,对L-脯氨酸中D-脯氨酸的检测影响较小。
表8:样品制备参数
名称 | 变化1 | 正常条件 | 变化2 |
振摇时间 | 20 | 25 | 30 |
振摇频率(r/min) | 175 | 180 | 185 |
表9:样品制备参数考察结果
实施例11耐用性考察
分别使用正常条件、不同流动相配比、不同波长、流速、柱温等,待仪器系统稳定后测试系统适用性溶液。具体改变参数见表10,每次只改变一个参数,统计各参数变化条件下的系统适用性,结果见表11,结果表明当色谱条件微小变化时,该色谱条件的系统适用性良好。
表11:耐用性参数
变化的参数 | 变化1 | 正常水平 | 变化2 |
波长nm | 208 | 210 | 212 |
流速ml/min | 0.7 | 0.8 | 0.9 |
柱温℃ | 28 | 30 | 32 |
流动相起始配比 | 93:7 | 95:5 | 97:3 |
磷酸浓度 | 0.04% | 0.05% | 0.06% |
表9:耐用性考察结果
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明,但所述内容仅为本发明的较佳实施例,不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围内的所作的均等变化与改进等,均应仍属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (8)
1.L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,包括如下步骤:
(1)空白溶液配制
(2)供试品溶液配制;
(3)对照溶液配制;
(4)系统适用性溶液配制;
(5)测定法:分别取上述空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图,计算杂质。
所述L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法色谱条件为:
色谱柱:CHIRALCEL OX-3R,柱长为150~250mm;
柱温:25~35℃;流速:0.6~1.0ml/min;进样量:5~10μl;
UV检测器:205~220nm;
稀释液v/v:乙腈-水(10∶90);
流动相A:0.03%~0.07%磷酸溶液
流动相B:乙腈;流动相A和流动相B以不同的体积比进行梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,其特征在于,所述步骤(1)空白溶液配制为取1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,置100ml量瓶中,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,175~185r/min振摇20~30分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,用稀释液稀释至刻度,摇匀,作为空白溶液。
3.根据权利要求1所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,其特征在于,所述步骤(2)供试品溶液配制为取L-脯氨酸供试品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,175~185r/min振摇20~30分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,用稀释液稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
4.根据权利要求1所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,其特征在于,所述步骤(3)对照溶液配制为精密量取供试品溶液1.0ml,置200ml量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
5.根据权利要求1所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,其特征在于,所述步骤(4)系统适用性溶液配制为取D-脯氨酸对照品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,175~185r/min振摇20~30分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,用稀释液稀释至刻度,摇匀,作为D-脯氨酸杂质贮备液,取L-脯氨酸对照品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml,加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml,加稀释液5ml,175~185r/min振摇20~30分钟,加1mol/L盐酸溶液0.6ml,加入D-脯氨酸杂质贮备液0.2ml,用稀释液稀释至刻度,摇匀,作为系统适用性溶液。
6.根据权利要求1所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,其特征在于,所述梯度洗脱程序为:0-20min,93%~97%A,3%~7%B;20-21min,93%~97%-20%A,3%~7%-80%B;21-21.1min,20%-95%A,80%-5%B;21.1-35min,93%~97%A,3%~7%B。
7.根据权利要求6-8任一项所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,其特征在于,所述色谱条件为,柱温为28-32℃;流速为0.7-0.9ml/min,UV检测器检测波长为208-212nm。
8.根据权利要求6-8任一项所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法,其特征在于,使用的色谱柱型号为4.6mm×150mm,3.0μm,柱温为30℃;流速为0.8ml/min,进样量为5μl,UV检测器检测波长为210nm;流动相A为0.05%磷酸溶液;流动相B为乙腈。
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