CN114769609B - 主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体及其制备方法与应用 - Google Patents

主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体及其制备方法与应用。该制备方法为：将环糊精衍生物与疏水巯基配体在溶剂中搅拌反应，主体分子与客体分子进行主客体化学识别，形成环糊精包合物溶液；在氯金酸溶液加入环糊精包合物溶液，搅拌均匀，最后加入还原剂搅拌反应，反应结束后纯化得到金纳米粒子组装体水溶液。本发明将氯金酸与环糊精包合物摩尔比值进行改变，得到尺寸可控的金纳米组装体，并进一步调控了其光学性质及其在体内生物药代分布和代谢情况，本发明的金纳米组装体合成方法简单，成本低，易于工业化生产，且荧光发射波长位于近红外二区、生物相容性好，毒性低，可用于医药、生物传感器、生物传感检测、荧光成像领域。

Description

主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于功能光学纳米材料领域，具体涉及主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体及其制备方法与应用。
背景技术
近红外发光金纳米粒子(<3nm)具有良好的生物相容性、背景干扰小并有高灵敏度高分辨率等优点。通过改变金纳米粒子的形状、尺寸和表面功能化，荧光发射波长从可见光调控至近红外波段。其中自组装策略提供了一种经济有效的途径。金纳米粒子的自组装对于实现自身原有功能的增强及巨大应用潜能具有重要意义。目前，超分子纳米组装体由于动态可逆、多样化修饰以及多功能协同等特点被广泛运用于细胞成像、生物传感和肿瘤靶向等多个领域。其中主客体相互作用是超分子化学的一类，通过独特的结构识别，形成由两个以上分子组成的非共价络合物。它被认为是一个新兴的领域，因为它为生物和医学研究提供了简便的组装工具。而将主客体化学概念和原理引入金纳米粒子中以构建纳米组装体中不仅使金纳米粒子原有功能增强，比如在近红外波段量子效率的提升，对构建生物成像探针及手术导航更具有临床应用价值，且可集成各个结构单元的功能，为构建多功能纳米复合材料提供了有效可行的途径。
环糊精、葫芦醇、杯芳烃等包合物分子种类繁多。在这些主体分子中，环糊精由于其生物相容性广泛用与药房、食品、化妆品和环境。具体表现为，环糊精是由6-8个α-D-吡喃葡萄糖单元形成的环状寡糖，其表面具有多个羟基，可以方便地转换成各种功能取代基以改善其分子结合亲和力和选择性，并与特定分子(如金刚烷)基于主客体相互作用发生自组装而被广泛应用于生物领域。金刚烷与β-环糊精的结合常数高达4×104M-1，且金刚烷无毒常用于药物合成骨架，具有良好的生物相容性。目前基于金刚烷与β-环糊精主客体识别构建的超分子纳米组装体荧光纳米材料报道较多，例如2018年王等人(Chem.Commun.,2018,54,4037--4040)开发了一种薄层二氧化锰探针的超分子成像探针对癌细胞进行靶向生物成像，但该超分子纳米组装体探针发光部分利用染料小分子，染料小分子容易光漂白，光学稳定性差，结构中疏水部分较多导致较差的生物相容性，其发射波长较短会受到生物体内背景荧光的干扰，且该超分子成像探针尺寸较大，易被生物体内网状内皮系统捕获并积累造成长期毒性，这些均限制了该纳米材料在生物活体内的相关应用。
金属纳米粒子相对于小分子染料具有良好的生物相容性、尺寸小、光学稳定性等优点，其在生物医学领域引起较大关注。目前基于主客体化学构建的金属纳米粒子荧光材料大部分在有机相进行合成。如Mathew等人(ACS nano,2014,8(1):139-152)在四氢呋喃中用4-(叔丁基)苄基硫醇配体合成了Au25纳米团簇，并利用β-环糊精(CD)与团簇上的4-(叔丁基)苄基硫醇配体之间的主客体相互作用来保护的团簇核心免受许多不稳定因素的影响，由于空间位阻影响，与金纳米粒子表面上疏水巯基配体主客体识别环糊精分子数量受限制，不足以将金纳米粒子转移至水溶液当中，限制了该纳米材料的生物应用。除此之外，目前获得尺寸可控的主客体介导发光纳米粒子组装体仍然是现阶段的一大挑战，另外它们在活体内的相关研究如药代动力学、生物分布、代谢情况等仍处于初级阶段。
发明内容
为克服现有技术的缺点与不足，本发明提供了主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体及其制备方法与应用。本发明提供的发光金纳米粒子组装体尺寸可控，通过调节环糊精包合物及氯金酸的投料比可以控制发光金纳米粒子组装体的尺寸，调控发光金纳米粒子组装体的尺寸进一部影响其在体内的药代动力学及生物分布情况。
本发明通过如下技术方案来实现。
本发明提供主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精衍生物与疏水巯基配体在溶剂中搅拌反应，主体分子与客体分子进行主客体化学识别，形成环糊精包合物溶液；
(2)在冰浴条件下，在氯金酸溶液中加入环糊精包合物溶液，搅拌均匀，然后加入还原剂搅拌反应，反应结束后纯化得到主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体。
优选地，步骤(1)所述环糊精衍生物为磺丁基-β-环糊精，步骤(1)所述疏水巯基配体为1-巯基金刚烷，步骤(1)所述溶剂为水。
优选地，步骤(1)所述疏水巯基配体与环糊精衍生物的摩尔比为1:1.8至1:4。
优选地，步骤(2)中环糊精包合物与氯金酸的摩尔比为1.5:1至3:1
优选地，步骤(1)所述搅拌反应的温度为室温，步骤(1)所述搅拌反应的转速为900-1500rpm，步骤(1)所述搅拌反应的时间为12-24h。
优选地，步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠、二甲胺硼烷、四丁基硼氢化铵中的一种。
优选地，步骤(2)中氯金酸与还原剂的摩尔比为1:1至1:9。
优选地，步骤(2)中氯金酸与还原剂的摩尔比为1:1至1:5。
优选地，步骤(2)中氯金酸与还原剂的摩尔比为1:3。
优选地，步骤(2)所述氯金酸溶液的初浓度为0.5mM至2.0mM。
优选地，步骤(2)所述氯金酸溶液的初浓度为1mM。
优选地，步骤(2)所述搅拌反应为在冰浴下反应，步骤(2)所述搅拌反应的温度为4-10℃，步骤(2)所述搅拌反应的转速为900-1500rpm，步骤(2)所述搅拌反应的时间为12-24h。
优选地，步骤(2)所述纯化的方法为将搅拌反应结束后的溶液用超滤管超滤离心去除未反应的底物并浓缩，其中，超滤离心的温度为4-10℃，离心转速为2000-5000rpm，离心时间为5-10min，超滤管的膜孔径为3kDa。
进一步地，所述金纳米粒子组装体尺寸可调控具体步骤为将步骤(2)中环糊精包合物与氯金酸的投料摩尔比控制为1.5：1至3：1，所用氯金酸浓度、环糊精用量、还原剂用量及各反应条件均保持一致。
本发明提供所述制备方法制备得到的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体，所述金纳米粒子组装体为聚集体，尺寸大小分布在8.2–27.5nm，单颗金纳米粒子粒径为1.3–1.6nm，金纳米粒子组装体发光范围在近红外一区至近红外二区可调控。
本发明还提供所述主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在生物体内药代动力学及代谢情况中的应用。
进一步地，所述金纳米粒子组装体尺寸可调控且在生物体内药代分布及代谢情况显著改变，随着金纳米粒子组装体尺寸变小，肝脾积累减少，肝胆排泄量增多。
优选地，主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在生物体内药代动力学中的应用，包括以下步骤：
将正常小白鼠尾静脉注射不同尺寸大小的发光金纳米粒子组装体，在2min-72h各个时间段内取血液样本，72h后处死小鼠并剪取尾部，小鼠品系为BALB/c小白鼠，取血液样本用王水进行消解，最后用电感耦合等离子体质谱测定小鼠体内不同时间段血液中Au含量。
优选地，所述不同尺寸大小的发光金纳米粒子组装体合成步骤中环糊精包合物与氯金酸投料摩尔比为1.5:1至3:1；发光金纳米粒子组装体在体外用PBS调节至pH 7.4。
优选地，主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在生物体内代谢情况中的应用，包括以下步骤：将正常小白鼠尾静脉注射不同尺寸大小的发光金纳米粒子组装体，收集六小时至一周的尿液及粪便，一周后立即处死小鼠进行解剖，取各器官样本：心、肝、脾、肺、肾、皮、肉、胃、肠、骨、血、脑，小鼠品系为BALB/c小白鼠，将器官样本用王水进行消解，最后用电感耦合等离子体质谱测定一周后各器官Au累积量及不同时间段尿液和粪便Au含量。
优选地，所述不同尺寸大小的发光金纳米粒子组装体合成步骤中环糊精包合物与氯金酸投料摩尔比为1.5:1至3:1；发光金纳米粒子组装体在体外用PBS缓冲溶液调节至pH7.4。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
1、利用环糊精衍生物与1-巯基金刚烷的主客体识别作用，通过简单改变原料比(环糊精包合物与氯金酸摩尔比值)一锅法合成了尺寸可控发光金纳米粒子组装体，简化了合成步骤。
2、不同尺寸的金纳米粒子组装体在小鼠体内有着不同的药物代谢动力学行为(如药代动力学、代谢及生物分布)，揭示环糊精介导的主客体纳米材料在生物体内代谢的基本规律，为相关研究提供了指导性策略。
3、本发明制备的金纳米组装体发光范围在近红外一区至近红外二区，相比于可见光波长领域的荧光纳米材料，近红外一、二区纳米材料受生物背景荧光干扰小，且不易光漂白，更容易实现组织深层次荧光成像，大大扩展了该金纳米组装体在光学领域的应用前景。
附图说明
图1a为实施例1制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光光谱随氯金酸与硼氢化钠比值变化图。
图1b为实施例1制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体相对荧光强度值随氯金酸与硼氢化钠比值变化趋势图。
图2a为实施例2制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光光谱随加入硼氢化钠时间变化图。
图2b为实施例2制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体紫外吸收光谱随加入硼氢化钠时间变化图。
图3a为实施例3制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体相对荧光光谱随不同氯金酸溶液浓度变化图。
图3b为实施例3制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体紫外吸收光谱随不同氯金酸溶液浓度变化图。
图3c为实施例3主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在最大发射处相对荧光强度与350nm处相对吸光度比值随不同氯金酸溶液浓度变化图。
图4为实施例4制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光光谱随1-巯基金刚烷与磺丁基-β-环糊精比值变化图。
图5为实施例5制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光光谱随反应改变酸碱性合成条件变化图。
图6a为实施例6-9制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光强度随氯金酸与环糊精包合物比值变化图。
图6b为实施例6-9制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体吸光度随氯金酸与环糊精包合物比值变化图。
图7为实施例6-9制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体水合粒径随氯金酸与环糊精包合物比值变化图。
图8为实施例6-9合成的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体透射电子显微镜图。
图9为实施例6-9合成的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体尺寸统计图及组装体内单颗金纳米粒子粒径统计图。
图10为实施例6-9合成的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体X射线光电子能谱图。
图11为实施例6-9合成的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在小鼠体内的药代动力学趋势图。
图12为实施例6-9合成的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在小鼠体一周内的代谢变化图。
图13为实施例6-9合成的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在小鼠体内的生物分布图。
图14为对比例1合成的磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子透射电子显微镜图。
图15为对比例1合成的磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子粒径分布图。
图16为对比例1合成的磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子紫外吸收光谱图。
图17为对比例2合成的1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子透射电子显微镜图。
图18为对比例2合成的1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子粒径分布图。
图19为对比例2合成的1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子荧光及紫外吸收光谱图。
图20为本发明主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备流程图。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
在以下具体实施例中，观察发光金纳米粒子组装体产生光学及性质变化的仪器主要包含荧光/磷光/发光光度计(LS-55,美国PerkinElmer)，Chronos DFD瞬态光谱仪(ISS，美国)，电感耦合等离子体质谱仪(iCAP RQ,德国Thermo Scientific)以及场发射透射电子显微镜(Talos F200x,德国Thermo Scientific)等。所有动物实验程序均严格按照实验动物研究伦理委员会规定执行，小鼠品系为四周龄左右的BALB/c小白鼠，购买于广东省实验动物中心，磺丁基-β-环糊精的分子量为1451，CAS号：182410-00-0，试剂商：阿拉丁，结构式如下：
图20为本发明主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备流程图。
实施例1
主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体制备过程中采用不同氯金酸与硼氢化钠比值的制备步骤如下：
(1)室温条件下，在装有10mL的去离子水的25mL圆底烧瓶中加入0.2902g磺丁基-β-环糊精以及0.0168g 1-巯基金刚烷，室温下1500rpm转速搅拌24h，1-巯基金刚烷逐渐溶解，与磺丁基-β-环糊精形成环糊精包合物溶液。
(2)冰水浴条件下，在装有20mL的去离子水的50mL圆底烧瓶加入200μL氯金酸溶液(100mM，溶剂：水)，随后加入3mL步骤(1)所述环糊精包合物溶液(氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:1.5)，1500rpm搅拌反应半小时。之后分别加入不同体积如0.2mL、0.4mL、0.6mL、0.8mL及1.0mL硼氢化钠水溶液(100mM)，在冰水浴条件下继续反应24h。待反应完全后，得到金纳米粒子组装体水溶液。取部分400μL上述金纳米粒子组装体水溶液用瞬态光谱检测其荧光光谱。
实施例2
主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体制备过程中加入硼氢化钠反应不同时间的制备步骤如下：
步骤(2)中加入0.6mL硼氢化钠水溶液(100mM)，在冰水浴条件下继续分别反应0min、10min、30min、60min、3h、6h、12h及24h。待反应完全后，得到金纳米粒子组装体水溶液。取部分400μL上述金纳米粒子组装体水溶液用瞬态光谱检测其荧光光谱以及紫外分光光度计测量其紫外光谱，其余步骤同实施例1。
实施例3
主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体制备过程中采用不同氯金酸溶液浓度的制备步骤如下：
步骤(2)中分别加入100μL、150μL、200μL、300μL、400μL氯金酸溶液(100mM，溶剂：水)，随后加入3mL环糊精包合物溶液(氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:1.5)，1500rpm搅拌反应半小时。之后加入0.6mL硼氢化钠水溶液(100mM)，在冰水浴条件下继续反应24h。待反应完全后，得到金纳米粒子组装体水溶液。取部分400μL上述金纳米粒子组装体水溶液用瞬态光谱检测其荧光光谱以及紫外分光光度计测量其紫外光谱，其余步骤同实施例1。
实施例4
主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体制备过程中采用不同1-巯基金刚烷与磺丁基-β-环糊精比值的制备步骤如下：
步骤(1)中分别加入0.2612g、0.2902g、0.3628g、0.4353g及0.5804g磺丁基-β-环糊精(分子量为1451，CAS号：182410-00-0)，随后加入0.0168g 1-巯基金刚烷，室温下1500rpm转速搅拌24h，1-巯基金刚烷逐渐溶解，与磺丁基-β-环糊精形成环糊精包合物溶液。
步骤(2)中加入0.6mL硼氢化钠水溶液(100mM)。待反应完全后，得到金纳米粒子组装体水溶液。取部分400μL上述金纳米粒子组装体水溶液用瞬态光谱检测其荧光光谱，其余步骤同实施例1。
实施例5
主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体制备过程中改变反应酸碱性合成条件的制备步骤如下：
酸性对照组：步骤(2)加入0.6mL硼氢化钠水溶液(100mM)，在冰水浴条件下继续反应24h，待反应完全后，得到金纳米粒子组装体水溶液。取部分400μL上述金纳米粒子组装体水溶液用瞬态光谱检测其荧光光谱。其余步骤同实施例1。
碱性对照组：步骤(2)加入NaOH水溶液(1M,200μL)，随后加入0.6mL硼氢化钠水溶液(100mM)，在冰水浴条件下继续反应24h。待反应完全后，得到金纳米粒子组装体水溶液。取部分400μL上述金纳米粒子组装体水溶液用瞬态光谱检测其荧光光谱。其余步骤同实施例1。
实施例6
主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备步骤如下：
(1)在室温条件下，在装有10mL的去离子水的25mL圆底烧瓶中加入0.2902g磺丁基-β-环糊精以及0.0168g 1-巯基金刚烷，室温下1500rpm转速搅拌24h，1-巯基金刚烷逐渐溶解，与磺丁基-β-环糊精形成环糊精包合物溶液。
(2)冰水浴条件下，在装有20mL的去离子水的50mL圆底烧瓶加入200μL氯金酸溶液(100mM，溶剂：水)，随后加入3mL上述环糊精包合物溶液(氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:1.5)，1500rpm搅拌反应半小时。随后加入0.6mL硼氢化钠水溶液(100mM)，溶液立即变为棕黄色，在冰水浴条件下继续反应24h，最后在转速3750rpm，温度为4℃下用3kDa超滤管离心10min超滤除去未反应的环糊精包合物及多余的还原剂硼氢化钠并浓缩，得到目标产物金纳米粒子组装体水溶液，放入4℃冰箱储存备用。
实施例7
步骤(2)加入3.5mL环糊精包合物溶液(氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:1.75)，其余步骤同实施例6。
实施例8
步骤(2)加入4mL环糊精包合物溶液(氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:2.0)，其余步骤同实施例6。
实施例9
步骤(2)加入6mL环糊精包合物溶液(氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:3.0)，其余步骤同实施例6。
实施例10
步骤(1)室温下1500rpm转速搅拌12h，1-巯基金刚烷逐渐溶解，与磺丁基-β-环糊精形成环糊精包合物溶液，其余步骤同实施例6。
实施例6-9主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备为最优合成反应条件。
图1a为随氯金酸与硼氢化钠比值改变主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体相对荧光光谱变化图。随氯金酸与硼氢化钠比值增加，主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光相对荧光强度增加，当氯金酸与硼氢化钠的摩尔比为1：3，荧光强度最佳，结果如图1b所示，由图1b可知当氯金酸与硼氢化钠的摩尔比为1：3，金纳米粒子组装体荧光强度值最大，选择摩尔比1：3作为最佳的氯金酸与硼氢化钠比值。
图2a为主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光光谱随加入硼氢化钠反应时间延长变化图。随加入硼氢化钠反应时间的延长，主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光强度不断增加，加入硼氢化钠反应24h荧光达到最佳值。紫外吸光光谱在加入硼氢化钠10min后不再明显变化，表明反应迅速生成尺寸可控金纳米粒子组装体，如图2b所示。
图3a为随氯金酸溶液浓度改变主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体相对荧光光谱变化图，随着氯金酸溶液浓度增加，组装体相对荧光强度增加。图3b为主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体紫外吸收光谱随反应改变氯金酸溶液浓度变化图，由图3b可知随着氯金酸溶液浓度增加，金纳米粒子组装体吸光度不断增加，纳米粒子产量逐渐增加。如图3c所示，金纳米粒子实际浓度能通过在350nm光强度与350nm处相对吸光度比值能反应金纳米粒子产率与所产生荧光的关系大小，因此1mM氯金酸溶液浓度最佳。
图4为随1-巯基金刚烷与磺丁基-β-环糊精比值增加，主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光光谱变化图。主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光强度随1-巯基金刚烷与磺丁基-β-环糊精比值变化不大。
图5为在酸性与碱性条件合成过程中主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体荧光变化图，酸性条件合成效果比碱性条件合成佳。
图6a为主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体归一化荧光强度随氯金酸与环糊精包合物比值变化图，由图6a可知，随着氯金酸与环糊精包合物比值增加，荧光光谱逐渐蓝移，且荧光强度先增后减。
图6b为随着氯金酸与环糊精包合物比值增加主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体归一化紫外吸收变化图，由图6b可知，当氯金酸与环糊精包合物比值逐渐增加紫外吸收由表面等离子共振吸收变为广谱吸收。
随着氯金酸与环糊精包合物摩尔比的增加，金纳米粒子组装体颜色变浅且稳定性增加。
图7为主客体化学介导的尺寸可控发光金纳米粒子组装体随氯金酸与环糊精包合物比值增加水合粒径变化图，随着氯金酸与环糊精包合物比值增加水合粒径变小。
实施例6-9所制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体结构表征：
图8为实施例6-9合成的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体透射电子显微镜图。如图8所示，其组装体形貌由长条形变为球形，而形貌上的每个黑色颗粒表示在组装体上生长的金纳米颗粒，能看出随着氯金酸与环糊精包合物的摩尔比增加，组装体内金纳米颗粒之间组装逐渐疏松，组装体内的粒子数目逐渐减少。
通过粒径分析软件(如Nano Measurer 1.2.5)对合成的客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体尺寸和组装体内单颗金纳米粒子进行统计，结果如图9所示，随着氯金酸与环糊精包合物的摩尔比增加，组装体尺寸和单颗金纳米粒子尺寸(核尺寸)逐渐减小。当氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1：1.5形成的组装体的尺寸在27.5nm，单颗粒子的核尺寸为1.6nm。当氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1：1.75形成的组装体的尺寸在24nm，单颗粒子的核尺寸为1.5nm。当氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1：2.0形成的组装体的尺寸在17.2nm，单颗粒子的核尺寸为1.4nm。当氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1：3.0形成的组装体的尺寸在8.2nm，单颗粒子的核尺寸为1.3nm。
图10为实施例6-9合成的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的X射线光电子能谱图，Au(0)含量比Au(I)要少，氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:1.5、氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:1.75、氯金酸与环糊精包合物的摩尔比为1:2.0和氯金酸与环糊精包合物摩尔比1:3.0形成的组装体对应的Au(I)所占的比例分别为43.2％,56.5％，64.6％和72.3％，这个结果表明随着金纳米粒子表面连接的配体增加，Au(I)含量也在增加，从而导致了发射光的蓝移。
应用例1
本发明实施例6-9制备主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体用于探测其在小鼠体内的药代动力学：
通过尾静脉往小鼠分别注入200μL浓度为2μM实施例6-9制备的金纳米组装体水溶液，然后在不同时间点(2min、5min、10min、30min、1h、3h、5h、8h、12h、24h、48h、72h)从小鼠的眼眶静脉取出大约20mg的血液样品，置于玻璃瓶中，称量并标记好，用新制王水对血液样品进行消解，接着用电感耦合等离子体测出金质量百分含量，计算得到各个时间点实施例6-9制备的金纳米粒子组装体材料在血液中的质量百分含量。
图11为实施例6-9主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在小鼠体内的药代动力学趋势图。如图11所示，随着原材料氯金酸与环糊精包合物比值增加，金纳米粒子组装体材料在体内循环时间延长。
应用例2
本发明实施例6-9制备主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体用于探测其在小鼠体一周内的代谢变化以及生物分布：
为了得到具体的实施例6-9制备的金纳米粒子组装体材料在活体内的分布量，在注入200μL浓度为2μM实施例6-9制备的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体水溶液之后不同时间点(6h、12h、1d、2d、3d、5d、7d)收集小鼠的粪便及尿液，一周后处死小鼠，取出主要器官如心、肝、脾、肺、肾、皮、肉、胃、肠、骨，用新制王水消解，接着用电感耦合等离子体测出金质量百分含量，计算得到实施例6-9制备的金纳米粒子组装体材料在粪便、尿液及各个器官的分布百分比(以质量计算)。
图12为主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在小鼠体内的一周内的代谢变化图，从图中可知金纳米粒子组装体材料主要通过粪从便里排出体外。
图13为实施例6-9主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体在小鼠体内的生物分布图，从图13中所示随着氯金酸与环糊精包合物比例增多，主要器官如肝、脾积累减少，可降低金纳米粒子组装体材料在体内的长期毒性。
对比例1
磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子的制备步骤如下：
(1)在室温条件下，在装有10mL的去离子水的25mL圆底烧瓶中加入0.2902g磺丁基-β-环糊精，室温下1500rpm转速搅拌24h，得到磺丁基-β-环糊精水溶液。
(2)在冰水浴条件下，在装有20mL的去离子水的50mL圆底烧瓶加入200μL氯金酸溶液(100mM，溶剂：水)，随后加入3mL磺丁基-β-环糊精水溶液(20mM)，搅拌反应半小时。随后加入0.6mL硼氢化钠水溶液(100mM)，溶液立即分别变为棕红色，在冰水浴条件下继续反应24h，最后在转速3750rpm下用3kDa超滤管离心10min超滤5次除去未反应的磺丁基-β-环糊精及多余的还原剂硼氢化钠并浓缩，得到目标产物磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子，放入4℃冰箱储存备用。
对比例1合成的磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子透射电子显微镜图，如图14所示，磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子为球形颗粒，且大小分布均匀。通过粒径分析软件(如Nano Measurer 1.2.5)对合成的磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子进行统计，结果如图15所示，磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子粒径为7.4nm。
图16为对比例1合成的磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子紫外吸收光谱图，如图16所示，磺丁基-β-环糊精封端的金纳米粒子在533nm处有表面等离子共振吸收峰。
对比例2
1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子的制备步骤如下：
在冰水浴条件下，在装有9.5mL的乙醇的50mL圆底烧瓶加入100μL氯金酸溶液(100mM，溶剂：水)，随后加入3.36mg 1-巯基金刚烷，搅拌反应10min。随后加入0.4mL硼氢化钠水溶液(100mM)，溶液立即分别变为棕黄色，在冰水浴条件下继续反应1h，反应结束后进行旋蒸。蒸干后先用超纯水将粗产物洗三遍以除过量的还原剂硼氢化钠，接着用甲醇洗除过量的1-巯基金刚烷。最后用乙醇相复溶并离心取上清液，得到目标产物1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子，放入4℃冰箱储存备用。
对比例2合成的1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子透射电子显微镜图，如图17所示，1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子为球形颗粒，且大小分布均匀。通过粒径分析软件(如NanoMeasurer 1.2.5)对合成的1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子进行统计，结果如图18所示，1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子粒径约为1.3nm。
图19为对比例2合成的1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子荧光及紫外吸收光谱图，如图19所示，1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子最大激发在320nm处，最大发射在820nm处。
可见，实施例6-9合成的金纳米粒子组装体单颗金纳米粒子核心尺寸与1-巯基金刚烷封端的金纳米粒子大体一致情况下，实施例6-9合成的金纳米粒子组装体荧光最大发射波长更加红移，突显了组装体的优势，且通过与磺丁基-β-环糊精主客体识别作用，金纳米粒子组装体溶于水，便于生物应用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将环糊精衍生物与疏水巯基配体在溶剂中搅拌反应，所述疏水巯基配体为1-巯基金刚烷；主体分子环糊精衍生物与客体分子1-巯基金刚烷进行主客体化学识别，最终形成环糊精包合物溶液；所述疏水巯基配体与环糊精衍生物的摩尔比为1: 1.8至1：4；
（2）在氯金酸溶液中加入环糊精包合物溶液，搅拌均匀，最后加入还原剂搅拌反应，反应结束后纯化得到金纳米粒子组装体；环糊精包合物与氯金酸的摩尔比为1.5：1至3：1；氯金酸与还原剂的摩尔比为1: 1至 1: 9；所述氯金酸溶液的初浓度为0.5mM至2.0 mM。
2.根据权利要求1所述的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述环糊精衍生物为磺丁基-β-环糊精；步骤（2）所述还原剂为硼氢化钠、二甲胺硼烷，四丁基硼氢化铵中的一种。
3.根据权利要求1所述的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述搅拌反应的时间为12h-24h；步骤（2）所述搅拌反应为在冰浴下反应，步骤（2）所述搅拌反应的时间为12 - 24 h。
4.根据权利要求1所述的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述纯化的方法为将搅拌反应结束后的溶液用超滤管超滤离心去除未反应底物并浓缩。
5.权利要求1 - 4任一项所述制备方法制备得到的主客体化学介导尺寸可控发光金纳米粒子组装体，其特征在于，所述金纳米粒子组装体尺寸大小分布在8.2 – 27.5 nm，单颗金纳米粒子粒径为1.3 - 1.6 nm。
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