CN114751942B - 一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。该配合物由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小分子而言，增强了其穿透细菌细胞膜的能力以及滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而使其生物活性更高。经试验证明，本发明的具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物能够有效降低金黄色葡萄球菌所释放的毒素对红细胞的溶血作用，并且所述的钌配合物没有触发细菌的耐药性倾向，可以显著增加金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素的敏感性。
Description
技术领域
本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。
背景技术
金黄色葡萄球菌(S.aureus)是临床上感染性疾病最常见的一种病原菌，可引起皮肤软组织、血液系统和下呼吸道等多个部位的感染，从而导致一系列疾病，例如心包炎、伪膜性肠炎、肺炎和败血症等。而近年来，由于耐药性菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，其对许多抗生素具有严重的抗药性，从而导致该类感染的治疗越发艰难。
溶血是指红血球的细胞膜因物理因素、化学因素、生物因素等因素受损破裂，内部的原生质从细胞漏出令红血球死亡的现象。溶血反应是红细胞膜被破坏，致使血红蛋白从红细胞流出的反应。溶血毒素多数是由革兰氏阳性菌所产生，毒素插入膜磷脂双分子层结构形成通道，导致钾离子释放，继而线状血红蛋白漏出。如金黄色葡萄球菌的α溶血毒素，可破坏人的血细胞及有核细胞。所以如何减轻溶血作用成为抗生素研发的关键点之一。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物及其制备方法，具体采用以下的技术方案：
一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物，所述配合物具有式I所示的结构：
其中，
选自以下任一结构：
优选地，所述配合物具有Ru-1、Ru-2或Ru-3所示的结构：
本发明的钌多吡啶配合物包含金属离子，带有电荷，而带正电的有机分子链与细菌霉菌的细胞膜表面的阴离子相结合，从而破坏了微生物的细胞膜组成，使细胞内物质泄露，导致菌体不能产生毒素。并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。因此，通过修饰钌多吡啶配合物可以达到对细菌的破环，从而抑制耐药菌株毒素的产生。
本发明还提供了上述钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在氩气条件下，将式Ⅰ-a结构的化合物与式Ⅰ-b结构的化合物在乙腈中加热回流，冷却至室温后，萃取分离，合并有机相，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式Ⅰ-c结构的中间体；
(2)将式Ⅰ-c结构的中间体、式Ⅰ-d结构的化合物于乙醇溶剂中加热回流反应，待反应完全后，用水稀释并用浓氨水中和，离心干燥，提纯，得到式Ⅰ-e结构的主配体；
(3)式Ⅰ-e结构的主配体与式Ⅰ-f结构的化合物、式Ⅰ-g结构的化合物或式Ⅰ-h结构的化合物进行反应，提纯，得到式Ⅰ所示的钌多吡啶配合物；
其中，所述步骤(1)中，式Ⅰ-a结构的化合物与式Ⅰ-b结构的化合物的摩尔比为1:10。所述步骤(2)中的提纯是在硅胶层析柱上用乙腈/硝酸钾水溶液＝20：1的洗脱剂洗脱提纯；所述步骤(4)中的提纯是在硅胶层析柱上用乙醇/水＝8：1的洗脱剂洗脱提纯。
上述的多吡啶钌配合物能够用于制备减轻红细胞溶血药物和抑制金黄色葡萄球菌药物中。
本发明的有益效果为：与现有技术相比，本发明提供了一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物，由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小分子而言，增强了跨膜作用和滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。实验结果表明，本发明的具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物在含量为0.98-25μg/mL能有效降低金黄色葡萄球菌所释放的毒素对红细胞的溶血作用，并且所述的钌配合物没有触发细菌的耐药性倾向，可以显著增加金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素的敏感性。由此可见，本发明提供的具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物在抑制溶血作用方面有一定的潜力。
附图说明
图1所示为本发明配合物的反应路线图；
图2所示为本发明配合物Ru-3对金黄色葡萄球菌的溶血作用效果图；
图3所示为本发明配合物Ru-3对金黄色葡萄球菌的溶血作用测定图。
具体实施方式
以下将结合实施例和附图对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。
实施例1：
(1)制备中间体式Ⅰ-c：
将4-(4-溴丁氧基)苯甲醛(0.7g，2.75mmol)，三乙胺(3.8g，27.5mmol)，KI(45mg，0.275mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在氩气条件下加热至60℃，回流所得混合物直至TLC显示不存在原料(约72h)。冷却至室温后，将混合物用水/二氯乙烷(20mL/20mL)萃取，合并有机相，减压蒸发溶剂得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝3：1作为洗脱剂)，得到所需的中间体。为深棕色固体，产率：56％。
(2)制备配体NNN：
将1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮(0.4g，2.01mmol)，中间体式Ⅰ-c(0.7g，2.01mmol)、乙酸铵(3.1g，40.2mmol)的混合物在乙醇(15mL)溶剂里加热回流10小时。将冷却的溶液用水稀释并用浓氨水中和。将溶剂用KPF6代替，洗涤并离心3次。然后干燥，得到粗产物，收集沉淀物，并在硅胶上通过柱色谱法纯化，用[乙腈/水(硝酸钾)＝20：1]作为洗脱剂，得到化合物，为淡黄色固体粉末。产率：40％。
(3)制备配合物Ru-1：
在氩气条件下，将cis-[Ru(phen)2Cl2](56.8mg，0.1mmol)和配体NNN(90.9mg，0.1mmol)的混合物于(乙醇/水＝3：1)在86℃下加热24h。冷却后，通过加入KPF6固体获得红棕色沉淀。减压蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用乙腈-水(硝酸钾)的混合物(8：1，v/v)作为洗脱剂。再次添加KPF6溶液，获得红棕色沉淀。产率：23.9％。
(4)制备配合物Ru-2：
在氩气条件下，将cis-[Ru(dmp)2Cl2](58.9mg，0.1mmol)和配体NNN(90.9mg，0.1mmol)的混合物于(乙醇/水＝3：1)在86℃下加热24h。冷却后，通过加入KPF6固体获得红棕色沉淀。减压蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用乙腈-水(硝酸钾)的混合物(8：1，v/v)作为洗脱剂。再次添加KPF6溶液，获得红棕色沉淀。产率：24％。
(5)制备配合物Ru-3：
在氩气条件下，将cis-[Ru(bpy)2Cl2](48.4mg，0.1mmol)和配体NNN(90.9mg，0.1mmol)的混合物于(乙醇/水＝3：1)在86℃下加热24h。冷却后，通过加入KPF6固体获得红棕色沉淀。减压蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用乙腈-水(硝酸钾)的混合物(8：1，v/v)作为洗脱剂。再次添加KPF6溶液，获得红棕色沉淀。产率：10.9％。
上述反应的反应路线如图1所示。
实施例2：
溶血试验
(1)将化合物溶解在DMSO中，并与在TSB培养基中培养的金黄色葡萄球菌Newman菌株共同孵育直至OD600达到1。将菌液吸入EP管中，离心机2500r/min转1分钟。通过离心从兔血中分离得到新鲜红细胞，用PBS洗涤3次，随后，将离心后的兔血、PBS及菌液的上清液共同添加到EP管中。在37℃下，水浴孵育30min，随后观察结果。
图2中，通过观察上清液颜色的深浅程度来判断配合物Ru-1～Ru-3对金黄色葡萄球菌的溶血抑制效果，其中上清液血的颜色越淡则说明抑制溶血作用越强。试验结果表明，化合物Ru-3在0.5MIC浓度下就能明显抑制金黄色葡萄球菌毒素的产生。
图3中，通过吸取图2所示EP管中的上清液并测定OD543时的吸光度来判断Ru-3作用于细菌后的溶血量。试验结果表明，Ru-3对金黄色葡萄球菌的溶血抑制作用较强，在0.25MIC浓度下，相较于对照组，吸光度值下降了1个数量级，而0.5MIC时表现出更明显的抑制溶血作用，说明Ru-3可以一定程度的抑制细菌毒素的产生。
以上所述，只是本发明的较佳实施例而已，本发明并不局限于上述实施方式，只要其以相同的手段达到本发明的技术效果，都应属于本发明的保护范围。在本发明的保护范围内其技术方案和/或实施方式可以有各种不同的修改和变化。
Claims (7)
1.一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物，其特征在于，所述配合物具有式I所示的结构：
其中，
选自以下任一结构：
2.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，所述配合物具有Ru-1、Ru-2或Ru-3所示的结构：
3.一种权利要求1或2所述的钌多吡啶配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氩气条件下，将式Ⅰ-a结构的化合物与式Ⅰ-b结构的化合物在乙腈中加热回流，冷却至室温后，萃取分离，合并有机相，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式Ⅰ-c结构的中间体；
(2)将式Ⅰ-c结构的中间体、式Ⅰ-d结构的化合物于乙醇溶剂中加热回流反应，待反应完全后，用水稀释并用浓氨水中和，离心干燥，提纯，得到式Ⅰ-e结构的主配体；
(3)式Ⅰ-e结构的主配体与式Ⅰ-f结构的化合物、式Ⅰ-g结构的化合物或式Ⅰ-h结构的化合物进行反应，提纯，得到式Ⅰ所示的钌多吡啶配合物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式Ⅰ-a结构的化合物与式Ⅰ-b结构的化合物的摩尔比为1:10。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的提纯是在硅胶层析柱上用乙腈/硝酸钾水溶液＝20：1的洗脱剂洗脱提纯。
6.权利要求1或2所述的钌多吡啶配合物在制备减轻红细胞溶血药物中的应用。
7.权利要求1或2所述的钌多吡啶配合物在制备抑制金黄色葡萄球菌药物中的应用。
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