CN111072726A - 一种具有抗肿瘤效果的钌(ii)多吡啶金属配合物的合成方法及应用 - Google Patents
一种具有抗肿瘤效果的钌(ii)多吡啶金属配合物的合成方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种钌(II)多吡啶金属配合物的合成方法和应用。本发明的钌(II)配合物以2‑(4‑(噻吩‑2‑乙炔基)苯基)‑1H‑咪唑并[4,5‑f][1,10]菲咯啉为主配体，4,4'‑二甲基‑2,2'‑联吡啶为辅助配体。本发明合成的配合物能有效的抑制多种肿瘤细胞(A549，HepG‑2，SGC‑7901，Hela)的增殖，此外，所述钌金属配合物能有效的抑制肿瘤细胞的迁移，显著增加细胞内活性氧的含量，有望发展为多种肿瘤的治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及到一种钌(II)多吡啶金属配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)]2+的合成方法和应用。
背景技术
目前，恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，因癌症死亡的病人约占总疾病死亡人数的25％。全球每年约有1010余万人患恶性肿瘤，顺铂等金属抗肿瘤药物的发现给恶性肿瘤的治疗带来了新希望，它们对卵巢癌、膀胱癌、睾丸癌等恶性肿瘤有显著的疗效，但临床上使用的大部分金属抗肿瘤药物都存在较大的毒副作用，如肝毒性、胃肠道毒性、骨髓毒性、耳毒性、神经毒性及肾毒性等，这极大地限制了它们在临床上的使用。因此，研发高效、低毒的抗肿瘤药物仍然是非常有意义的工作。
金属抗肿瘤药物的研发一直是抗肿瘤领域的前沿课题，钌金属配合物具有低毒、价廉和水溶性好等优点，是国际上公认的最具前景的抗肿瘤药物之一(Farrell,N.；etal.Coord.Chem.Rev.2002,232,1-14)。研究发现，[Ru(bpy)2(dppn)]2+对MCF-7细胞的增殖具有显著的抑制作用，IC50低至3.3±1.2μM，而[Ru(phen)2(paip)]2+则能抑制Bel-7402 细胞的生长，具有潜在的药用价值([1]U.Schatzschneider,J.Niesel,I. Ott,R.Gust,H.Alborzinia,S.
Chem.Med.Chem.2008,3, 1104-1109；[2]Y.J.Liu,C.H.Zeng,H.L.Huang,L.X.He,F.H.Wu, Eur.J.Med.Chem.2010,45,564-571)。此外，值得一提的是钌金属配合物NAMI-A和KP1019已进入临床试验阶段(Sava G,et al. Anticancer Res.1999,19,969)。
本课题组一直致力于金属抗肿瘤药物的研发，为了发现抗肿瘤效果更好的钌(II)多吡啶金属配合物，我们合成了结构新颖的配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2，并对其抗肿瘤活性及机理进行了探索，发现该钌(II)多吡啶金属配合物对A549，HepG-2，SGC-7901和Hela细胞的增殖具有较好的抑制作用，其IC50值分别为18.4±2.3，66.7±4.1， 29.4±3.4，25.3±1.6μM。
发明内容
本发明的目的是提供一种钌(II)金属配合物的合成方法及其应用。
本发明思路：利用sonogashira偶联反应、缩合反应和配位反应制备钌(II)金属配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2，运用MTT法、染色法和高内涵细胞成像系统分析该钌(II)金属配合物的抗肿瘤活性及机制。
合成钌(II)金属配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2的具体步骤为：
(1)按摩尔比为1:1.5～2称取4-溴苯甲醛和2-乙炔基噻吩，以二(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜为催化剂，以三乙胺为溶剂，在 25～80℃下搅拌8～15小时，反应结束后冷却至室温，过滤反应液，减压旋蒸后得粗产物，经柱层析纯化得4-(噻吩-2-乙炔基)苯甲醛；
(2)按照摩尔比为1～2:1称取步骤(1)制得的4-(噻吩-2-乙炔基)苯甲醛和邻菲罗啉-5,6-二酮为底物，以冰醋酸为溶剂，100～150℃下搅拌反应3～8小时，反应结束后冷却至室温，所得溶液用碱中和至中性，经重结晶或柱层析进行纯化后得配体ETPIP；
(3)以cis-[Ru(dmb)2Cl2]·2H2O和步骤(2)制得的配体ETPIP 为底物，以有机溶剂为溶剂，在130～170℃下回流反应6～12小时，冷却至室温，加水和过量的饱和盐溶液，析出红色沉淀，过滤，干燥后过中性氧化铝柱，收集红色条带，减压旋蒸后即制得钌(II)金属配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2。
所述步骤(2)中的碱为氨水、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；
所述步骤(3)中的有机溶剂为乙二醇和乙醇中的一种或两种；
所述步骤(3)中的饱和盐溶液为饱和高氯酸钠溶液或饱和六氟磷酸铵溶液。
本发明中的钌(II)金属配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2应用于抑制肺癌、肝癌、胃癌和宫颈癌细胞的生长。
本发明的有益效果：
(1)[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2对多种肿瘤细胞的生长表现出优良的抑制作用，是潜在的抗肿瘤药物。
(2)[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2有增加细胞内活性氧的含量、降低线粒体的膜电位、抑制肿瘤细胞的迁移和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
附图说明
图1为本发明钌(II)金属配合物的结构及合成路线。
图2为本发明应用例2中AO/EB染色检测细胞凋亡的形态学变化。
图3为本发明应用例3中JC-1染色检测线粒体膜电位的变化。
图4为本发明应用例4中Mito Tracker Green染色法检测配合物在细胞内的定位。
图5为本发明应用例5中DCFH-DA染色检测细胞内活性氧的变化。
图6为本发明应用例6中DHE染色检测细胞内超氧根阴离子的变化。
图7为本发明应用例7中DAF-FMDA染色检测细胞内NO含量的变化。
图8为本发明应用例8中配合物对细胞迁移能力的影响。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合技术方案和附图详细叙述本发明的具体实施例，但不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：
(1)取25mL的封管，依次加入4-溴苯甲醛1mmol，2-乙炔基噻吩1.3mmol，碘化亚铜0.1mmol，Pd(PPh3)2Cl2 0.05mmol和三乙胺 8mL甲苯，氩气保护，40℃搅拌反应8小时(TLC检测反应进行的程度)，反应结束后冷却至室温并过滤，收集滤液，减压蒸馏除去三乙胺，经柱层析纯化得4-(噻吩-2-乙炔基)苯甲醛。所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，其体积比为石油醚：乙酸乙酯＝15:1，产率为75％。
(2)取150mL的三口瓶，依次加入4-(噻吩-2-乙炔基)苯甲醛1 mmol，邻菲罗啉-5,6-二酮1mmol，醋酸铵15mmol和醋酸30mL， 130℃搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，用氨水缓慢中和醋酸至PH等于7即可，此时会析出大量沉淀，收集固体，真空干燥后得较纯黄色固体，产率为84％。IR:ν＝3099,2202,1887,1692,1603, 1555,1470,1440,1400,1357,1194,1120,943,835,733,616cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.91(d,J＝7.7Hz,2H),8.33 (d,J＝7.7Hz,2H),7.95(s,1H),7.80(dd,J＝7.1,3.9Hz,2H),7.76-7.66(m,3H),7.32(d,J＝4.7Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z:calcd forC25H15N4S [M+H]+,403.1012；found 403.1017.
(3)cis-[Ru(dmb)2Cl2]·2H2O(0.3mmol)和ETPIP(0.3mmol)混合，加入12mL乙二醇，在氩气保护下回流8小时，冷却至室温，加水至300mL，并加入过量的饱和NaClO4溶液，析出大量红色沉淀，过滤，沉淀用蒸馏水洗涤，真空干燥的粗产品，过中性氧化铝柱，乙腈和甲苯(1:1,v/v)作为洗脱剂，收集红色条带，减压蒸馏，得大量暗红色固体，产率为83％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J＝8.0 Hz,2H),8.73(d,J＝18.2Hz,4H),8.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.97(s,2H), 7.92(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.69(dd,J＝22.0,5.9Hz,5H),7.44(d,J＝5.0Hz,4H),7.30(d,J＝4.1Hz,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,2H),2.58(s, 3H),2.47(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ156.9,156.7,150.9, 149.9,149.8,148.7,148.7,145.1,132.1,130.5,130.3,130.3,130.3, 130.1,129.0,128.8,128.8,127.5,127.1,126.0,126.0,125.5,125.4, 125.1,121.7,89.3,86.6,21.3,21.2；IR:ν＝3074,2919,1968,1619,1479,1451,1354,1190,1096,831,804,724,698,624,530,493cm-1；HRMS (ESI)m/z:calcd forC49H37N8RuS[M-2ClO4-H]+,871.1912；found 871.1916.
应用例1：
检测实施例1制得的钌(II)金属配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2对肿瘤细胞(A549，HepG-2，SGC-7901，Hela)增殖的抑制作用
细胞毒性试验：我们采用MTT法测试目标钌(II)金属配合物的体外细胞毒性。首先培养靶细胞，取对数生长期的细胞，加入适量 RPMI-1640培养液使细胞密度约为90000个每毫升。取含靶细胞的 RPMI-1640培养液100μL于每孔中，随后在37℃，5％CO2的培养箱中培养24小时，此时的细胞密度约为70％。加入不同浓度的目标化合物并设置四个复孔，使测试化合物的浓度在10-6到10-4M之间，并设对照组(不加目标化合物)，放入37℃，5％CO2的培养箱中继续培养48h后，吸去培养液，用PBS洗涤一次并加入80μL的无血清RPMI-1640和20μL5mg/mL的MTT染料溶液，在37℃，5％CO2的培养箱中培养4h后，吸除每孔中的培养液并加入100μL的DMSO 以溶解活细胞中形成的甲瓒。用酶标仪在490nm波长下读取96孔板各孔的OD值。利用软件SPSS计算出50％细胞存活时钌(II)配合物的浓度(IC50)。化合物对这四种肿瘤细胞的抑制作用如表1所示：
表1：化合物对不同肿瘤细胞的IC50
实验结果表明[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2对A549，HepG-2， SGC-7901和Hela细胞的增殖有明显的抑制作用。其IC50分别为18.4 ±2.3，66.7±4.1，29.4±3.4，25.3±1.6，有望发展为多种恶性肿瘤的治疗药物。
应用例2：
采用AO/EB双染法检测实施例1制得的钌配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2诱导A549细胞凋亡的形态学变化。
AO/EB双染法：培养A549细胞并接种于12孔板中，每孔细胞密度约为1.5×105，培养24小时后加入浓度为9.0μM的目标配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2(每孔培养液总体积为1mL)，设置空白对照组(不加配合物)，培养24小时后弃去培养液，用PBS清洗两遍，然后用AO/EB混合染液(使用浓度均为50mg/mL)避光染色30分钟，最后使用高内涵细胞成像系统观察并拍照，其结果如图2所示(a:空白， b:配合物的浓度为9.0μM)，实验结果表明该钌(II)配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用肺癌细胞后细胞固缩变圆，与细胞凋亡的形态学变化一致，因此我们推断钌(II)配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)能够诱导肺癌细胞凋亡。
应用例3：
采用JC-1染色法检测实施例1制得的钌配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2诱导A549细胞线粒体膜电位的变化。
JC-1染色法：培养A549细胞并接种于12孔板中，每孔细胞密度约为1.5×105，培养24小时后加入浓度为9.0μM的配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2(每孔培养液总体积为1mL)，设置空白对照组(不加配合物)和阳性对照组(加入CCCP代替配合物)，37℃， 5％CO2的培养箱中培养24小时后弃去培养液，用PBS清洗两遍，然后用JC-1染液避光染色30分钟，吸掉JC-1染液并用PBS清洗两遍，用浓度为10mg/mL的DAPI染色20分钟，PBS清洗两遍，最后高内涵细胞成像系统定性、定量分析染色结果，如图3所示(a:空白， b:CCCP(阳性对照)，c:配合物的浓度为9.0μM)，实验结果表明配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2能诱导A549细胞的线粒体膜电位下降 (绿色荧光越强说明线粒体的膜电位越低)，通过定量我们发现配合物浓度为18.0μM时红光与绿光的比值为0.35，配合物浓度为9.0μM 时比值为0.62，比值随着配合物浓度的升高而降低。
应用例4：
采用Mito Tracker Green染色法检测实施例1制得的钌配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2在细胞内的定位。
Mito Tracker Green染色法：培养A549细胞并接种于12孔板中，每孔细胞密度约为1.5×105，37℃，5％CO2的培养箱中培养24小时后加入浓度为1.0μM的目标配合物，培养4小时后弃去培养液，用 PBS清洗两遍，然后用线粒体绿染液(Mito Tracker Green)避光染色A549细胞30分钟，PBS清洗两遍，最后用高内涵细成像系统观察并拍照，结果如图4所示，实验结果表明钌(II)配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用A549细胞4小时后药物所发的红色荧光与线粒体的绿色荧光重合，此时药物定位于线粒体。
应用例5：
采用DCFH-DA染色法检测实施例1制得的钌配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2诱导A549细胞内活性氧的变化。
DCFH-DA染色法：培养A549细胞并接种于12孔板中，每孔细胞密度约为1.5×105，培养24小时后加入浓度为9.0μM的目标配合物，设置空白对照组(不加配合物)和阳性对照组(Rosup代替配合物)，37℃，5％CO2的培养箱中培养24小时后弃去培养液，用PBS 清洗两遍，然后用DCFH-DA染液染色30分钟，用PBS清洗两遍，吸掉DCFH-DA染液并用PBS清洗两遍，用浓度为10mg/mL的DAPI 染色20分钟，PBS清洗两遍，最后高内涵细胞成像系统定性、定量分析染色结果，如图5所示(a:空白，b:Rosup，c:配合物的浓度为 9.0μM)，实验结果表明配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用肺癌细胞后绿色荧光明显升高(与空白组相比)；定量后我们发现浓度为18.0 μM的配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用A549细胞后活性氧的含量升高20.6倍，浓度为9.0μM的配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用于A549细胞后活性氧的含量升高13.0倍，浓度越高活性氧的含量增加的越多。
应用例6：
采用DHE染色法检测实施例1制得的钌配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2诱导A549细胞内超氧根阴离子的变化。
DHE染色法：培养A549细胞并接种于12孔板中，每孔细胞密度约为1.5×105，37℃，5％CO2的培养箱中培养24小时后加入浓度为9.0μM的配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2，设置空白对照组(不加配合物)，培养24小时后弃去培养液，用PBS清洗两遍，然后用 DHE染液染色30分钟，用PBS清洗两遍，吸掉DHE染液并用PBS 清洗两遍，用浓度为10mg/mL的DAPI染色20分钟，PBS清洗两遍，最后用高内涵细胞成像系统定性、定量分析实验结果，如图6所示(a: 空白，b:配合物的浓度为9.0μM)，实验结果表明配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用于A549细胞后细胞内超氧根阴离子的含量的变化非常明显，经过定量后我们发现浓度为18.0μM的钌(II) 金属配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用肺癌细胞后超氧根阴离子的含量升高了17.8倍，浓度为9.0μM的配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用于A549细胞后超氧根阴离子的含量升高了7.6倍。超氧根阴离子含量的增加程度与浓度呈正相关。
应用例7：
采用DAF-FMDA染色法检测实施例1制得的钌配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2诱导A549细胞内NO的变化。
DAF-FMDA染色法：培养A549细胞并接种于12孔板中(细胞密度为1.5×105)，37℃，5％CO2的培养箱中培养24小时后加入浓度为9.0μM的目标配合物，设置空白对照组(不加配合物)，培养24 小时后弃去培养液，用PBS清洗两遍，然后用DAF-FMDA染液染色 30分钟，用PBS清洗两遍，吸掉DHE染液并用PBS清洗两遍，用浓度为10mg/mL的DAPI染色20分钟，PBS清洗两遍，最后用高内涵细胞成像系统定性、定量分析实验结果，如图7所示：(a:空白， b:配合物的浓度为9.0μM)，实验结果表明配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用A549细胞后细胞内NO的含量明显升高(绿光越强表明细胞内NO的含量越高)。经过定量我们发现浓度为18.0μM的配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用肺癌细胞后一氧化氮的含量升高7.4倍，浓度为9.0μM的配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用肺癌细胞后一氧化氮的含量升高3.4倍。
应用例8：
采用细胞侵袭-结晶紫染色法检测实施例1制得的钌配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2对细胞迁移能力的影响。
细胞侵袭-结晶紫染色法：首先准备无菌的TransWll并置于无菌的12孔板中，在4℃条件下将25微克Martrigell铺膜，随后37℃固化4小时，将含药浓度为9.0μM的细胞悬液(细胞密度为1.0×106) 100μL接种于TransWll的上室，对应的12孔板内则加入500μL含20％血清的RPMI-1640培养液，在37℃，5％CO2的培养箱中培养 24小时，PBS清洗两遍并用多聚甲醛避光固定20分钟，用结晶紫染料染色30分钟，PBS清洗两遍后用显微镜观察并拍照。定性、定量实验结果如图8所示(a:空白，b:配合物的浓度为9.0μM)。结果表明配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用A549细胞后细胞的迁移能力显著下降。经过定量后我们发现浓度为18.0μM的配合物 [Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用肺癌细胞后迁移抑制率高达36.4％，浓度为9.0μM的配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2作用肺癌细胞后迁移抑制率为19.7％。
Claims (5)
1.一种钌(II)金属配合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：
(1)按摩尔比为1:1.5～2称取4-溴苯甲醛和2-乙炔基噻吩，以二(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜为催化剂，以三乙胺为溶剂，在25～80℃下搅拌8～15小时，反应结束后冷却至室温，过滤反应液，减压旋蒸后得粗产物，经柱层析纯化得4-(噻吩-2-乙炔基)苯甲醛；
(2)按照摩尔比为1～2:1称取步骤(1)制得的4-(噻吩-2-乙炔基)苯甲醛和邻菲罗啉-5,6-二酮为底物，以冰醋酸为溶剂，100～150℃下搅拌反应3～8小时，反应结束后冷却至室温，所得溶液用碱中和至中性，经重结晶或柱层析进行纯化后得配体ETPIP；
(3)以cis-[Ru(dmb)2Cl2]·2H2O和步骤(2)制得的配体ETPIP为底物，以有机溶剂为溶剂，在130～170℃下回流反应6～12小时，冷却至室温，加水和过量的饱和盐溶液，析出红色沉淀，过滤，干燥后过中性氧化铝柱，收集红色条带，减压旋蒸后即制得钌(II)金属配合物[Ru(dmb)2(ETPIP)](ClO4)2。
2.根据权利要求1所述的一种钌(II)金属配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱为氨水、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种钌(II)金属配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的有机溶剂为乙二醇和乙醇中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种钌(II)金属配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的饱和盐溶液为饱和高氯酸钠溶液或饱和六氟磷酸铵溶液。
5.一种如权利要求1所述的合成方法合成的钌(II)金属配合物的应用，其特征在于该钌(II)金属配合物应用于抑制肺癌、肝癌、胃癌和宫颈癌细胞的生长。
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| CN111777643A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-16 | 陕西师范大学 | 共轭寡聚物-钌配合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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2019
- 2019-12-13 CN CN201911286507.7A patent/CN111072726A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
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