CN111777643A - 共轭寡聚物-钌配合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

共轭寡聚物-钌配合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类共轭寡聚物‑钌配合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，该配合物的结构式为
Figure DDA0002578858110000011
其具有良好的生物相容性和水溶性，兼具CO和光双重响应，对乳腺癌细胞MDA‑MB‑231具有优异的杀伤活性，导致癌细胞在低剂量下几乎全部死亡，其抗癌活性远高于仅仅单一的PDT或化学疗法。此外该配合物对细胞中的溶酶体有特异的破坏性，因此可用于CO检测、细胞成像、CO与光双重调控药物释放以及化学疗法/光动力疗法协同治疗，为癌症的治疗提供了新方法，为未来抗癌药物的开发提供了新的思路。

Description

共轭寡聚物-钌配合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中 的应用
技术领域
本发明属于金属钌配合物协同抗肿瘤技术领域，具体涉及一类新型的共轭寡聚物-钌配合物，以及该配合物的制备方法和该配合物作为抗肿瘤材料的应用。
背景技术
由于全球癌症对人类健康的严重威胁，迫切需要开发一些潜在的抗癌药。共轭寡聚物作为一种特殊的共轭聚合物，不仅具有良好的吸光能力，而且在光照下自身就可以产生单线态氧1O2，所以可作为光动力疗法(PDT)试剂，用于抗肿瘤和抗菌研究。可光激活的Ru(II)配合物被认为是具有高效的选择性、较好的生物相容性和更佳的治疗效果的有前途的抗癌金属药物，越来越受到人们的关注。但是有些钌配合物不发光，因此也就无法直接实现其在生物水平上的可视化。若是将具有荧光特性的共轭聚合物与钌配合物相结合，有望解决这一问题。在体内，一氧化碳具有多种功能，包括抗炎、抗增殖、抗凋亡和抗凝作用，在某些病理(例如癌症)生理条件下，一氧化碳的产生会增加。并且一氧化碳是酶中固有的金属配体，可与钌通过配位进行结合。近年来，可光激活的Ru(II)配合物在体外和体内模型中均展示了良好的抗癌应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的共轭寡聚物-钌配合物，以及该配合物的合成方法和其作为抗肿瘤药物在CO与光双重调控作用下在协同抗肿瘤方面的应用。
针对上述目的，本发明所采用的共轭寡聚物-钌配合物的结构式如下所示：
Figure BDA0002578858090000011
其中，R选自以下任意一种：
Figure BDA0002578858090000021
其中m为3～6的整数，n为1～6的整数。
上述共轭寡聚物-钌配合物中，当R选自A或C基团时，其合成路线和具体合成方法如下：
Figure BDA0002578858090000022
Figure BDA0002578858090000031
式中Ar选自噻吩基、x＝2，或Ar选自苯基、x＝0。
1、当Ar选自噻吩基时，在冰水浴中，将化合物I与碘代丁二酰亚胺(NIS)按摩尔比为1:2～4加入二氯甲烷和冰醋酸的混合溶剂中，然后恢复至室温，搅拌反应6～10小时后，分离纯化产物，得到浅黄色固体化合物II。
当Ar选自苯基时，将化合物I与单质碘、碘酸钾按摩尔比为1:1～1.2:0.5～1.2加入冰醋酸与浓硫酸、四氯化碳和水的混合液中，100～120℃反应4～6小时后冷却至室温，分离纯化产物，得到化合物II。
2、将化合物II与4-羟基苄腈、18-冠醚-6、碳酸钾按摩尔比为1:2～4:0.5～1:2～4加入丙酮中，在60～85℃下搅拌反应6～10小时，分离纯化产物，得到黄色粘稠液体化合物III。
3、将化合物IV与
Figure BDA0002578858090000032
无水硫酸氢钠按摩尔比为1:1～1.5:0.4～0.6加入甲苯中，在氮气氛围下100～120℃回流10～12小时，反应完成后分离纯化，得到化合物V。
4、将化合物V与二甲胺按摩尔比为1:30～40加入四氢呋喃中，在室温下搅拌12～14小时后，再加入化合物V摩尔量18～20倍的二甲胺，继续室温搅拌12～14小时，然后分离纯化，得到黄色粘稠状液体化合物VI。
5、将化合物VI与三甲基乙炔基硅(TMSA)、双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜按摩尔比为1:2～4:0.1～0.15:0.2～0.3加入氯仿和三乙胺的混合溶剂中，在氮气氛围下80～100℃回流6～8小时，反应完后分离纯化，得到棕黄色粘稠状液体化合物VII。
6、将化合物VII与K2CO3按摩尔比为1:1～2加入四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，在氮气氛围下室温搅拌3～4小时，然后分离纯化，得到棕黄色粘稠状液体化合物VIII。
7、将化合物III和化合物VIII、双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜按摩尔比为1:2～4:0.10～0.15:0.2～0.3加入二乙胺和氯仿的混合溶剂中，在氮气氛围下30～40℃搅拌2～3小时，然后分离纯化，得到化合物IX。
8、将Ru-H2O和化合物IX按摩尔比为1:2～3加入丙酮中，在氮气氛围下60～80℃避光回流搅拌8～10小时，得到配合物前体Ru-1-Pre；然后将配合物前体Ru-1-Pre与碘甲烷按照摩尔比为1:50～100加入氯仿和甲醇的混合溶剂中，在室温下搅拌36～48小时，得到共轭寡聚物-钌配合物Ru-1。
上述共轭寡聚物-钌配合物中，当R选自B或D基团，其合成路线和具体合成方法如下：
Figure BDA0002578858090000041
Figure BDA0002578858090000051
式中Ar选自噻吩基、x＝2，或Ar选自苯基、x＝0。
1、按照上述步骤1方法合成化合物II。
2、按照上述步骤2方法合成化合物III。
3、将化合物IV′与
Figure BDA0002578858090000052
四丁基溴化铵按摩尔比为1:2～3:0.05～0.1加入DMSO和质量分数50％的NaOH水溶液的混合溶剂中，在100～120℃下搅拌反应6～8小时，反应结束后分离纯化，得到化合物V′。
4、将化合物V′与三甲基乙炔基硅(TMSA)、双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜按摩尔比为1:2～3:0.10～0.15:0.2～0.3加入三氯甲烷和三乙胺的混合溶剂中，在避光条件下80～100℃回流反应5～8小时，反应完后分离纯化，得到化合物VI′。
5、将化合物VI′与K2CO3按摩尔比为1:1.5～4加入甲醇和THF的混合溶剂中，在室温下避光搅拌4～6小时，反应完后分离纯化，得到化合物VII′。
6、将化合物III和化合物VII′、双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜按摩尔比为1:2～3:0.10～0.15:0.2～0.3加入二乙胺和氯仿的混合溶剂中，在氮气氛围下30～40℃搅拌2～3小时，反应完后分离纯化，得到化合物VIII′。
7、将Ru-H2O和化合物VIII′按摩尔比为1:2～3加入丙酮中，在氮气氛围下60～80℃避光搅拌回流6～10小时，得到共轭寡聚物-钌配合物Ru-2。
上述的Ru-H2O的结构式如下所示，其根据文献“Adv.Mater.2017,29,1603702”合成。
Figure BDA0002578858090000053
本发明共轭寡聚物-钌配合物在制备抗癌药物中的用途，所述的肿瘤细胞具有普适性，对所有肿瘤细胞具有杀伤作用。具体如人乳腺癌细胞MDA-MB-231、海拉细胞HeLa、人前列腺癌细胞PC-3、肝癌细胞HEPG 2等。
本发明的有益效果如下：
本发明共轭寡聚物-钌配合物具有良好的生物相容性和水溶性，可用于CO和白光存在下的荧光开启，实现内源性CO的检测，并且其在白光照射下产生大量的单线态氧，也作为高效PDT试剂。实现低剂量、高细胞致死率，该配合物作为新型抗癌药物，实现了CO检测，CO与光双重调控药物释放，以及光动力疗法和化学疗法相结合的多模式高效治疗。
附图说明
图1是Ru-OTE的荧光强度的增加随CO浓度而变化(插图：荧光强度与CO浓度增加比率之间的线性关系)。
图2是Ru-OTE对CO的响应时间图。
图3是Ru-OTE对CO的响应选择性图。
图4是Ru-OTE的荧光发射强度在不同条件下的线性变化。
图5是各物质产生单线态氧的对比图。
图6是各物质在黑暗条件下分别对MDA-MB-231细胞的毒性。
图7是各物质在不同条件下分别对MDA-MB-231细胞的毒性。
图8是配合物在不同条件下的细胞成像图。
图9是配合物在不同条件下的细胞溶酶体染色成像图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但是本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
下面的化合物
Figure BDA0002578858090000061
按照文献“ACS Appl.Mater.Interfaces 2012,4,2334-2337”合成，化合物
Figure BDA0002578858090000062
按照文献“Chem Electro Chem 2014,1,1219–1225”合成。
实施例1
Figure BDA0002578858090000071
1、在冰水浴中，将NIS(6.82g，30.30mmol)在1.5小时内分三次加到含化合物I-1(3.68g，12.6mmol)的二氯甲烷和冰醋酸体积比1:1的混合溶液(60mL)中，然后恢复至室温，搅拌反应8小时，反应完后先用二氯甲烷萃取，再用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤除去过量的NIS，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤中和冰醋酸，干燥浓缩后，将混合物在硅胶柱上进行色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷与石油醚体积比1:1的混合液，得到浅黄色固体化合物II-1(4.9g，产率73％)。
所得化合物II-1的结构表征数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),3.54(t,2H,J＝12Hz),3.41(dt,4H),2.80(t,2H,J＝12Hz),1.85-1.89(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.36-1.45(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.17,138.35,78.01,75.85,70.79,69.73,33.92,32.78,32.47,29.50,27.98,25.41；HRMS(ESI):m/z:564.8166([M+Na]+).
2、将化合物II-1(1.08g，2mmol)和4-羟基苄腈(476mg，4mmol)溶于丙酮(30mL)中，然后加入碳酸钾(1.1g，8mmol)和18-冠醚-6(0.26g，1mmol)，在80℃下搅拌反应8小时后，混合液减压除去丙酮，用二氯甲烷萃取，再用饱和食盐水洗涤，经干燥并浓缩，所得粗产物在硅胶柱上进行色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷与石油醚体积比1:1的混合液，得到黄色粘稠液体化合物III-1(1.1g，产率94％)。
所得化合物III-1的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(t,1HJ＝4.0Hz),7.74(t,1H,J＝4.0Hz),7.11(s,1H),7.10(t,1H,J＝8Hz),7.08(t,1H,J＝4Hz),4.04(t,2H,J＝12Hz),3.49(t,2H,J＝12Hz),3.37(t,2H,J＝12Hz),2.70(t,2H,J＝16Hz),1.68-1.75(m,2H),1.46-1.53(m,2H),1.32-1.38(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.44,146.14,138.34,133.96,119.31,115.22,103.69,78.05,75.89,70.84,69.72,68.32,32.47,29.60,29.00,25.97,25.80；HRMS(ESI):m/z:603.9275([M+Na]+).
3、将2-溴-4-甲氧基噻吩(化合物IV，2.8g，14.5mmol)溶于甲苯(20mL)中，通氮气除氧20分钟后加入3-溴丙醇(1.6mL，18mmol)和无水硫酸氢钠(696mg，5.8mmol)，100℃回流反应12小时，反应完成后减压蒸馏除去甲苯，用二氯甲烷萃取有机相，饱和食盐水洗，干燥浓缩后，将混合物在硅胶柱上进行色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷与石油醚体积比1:5的混合液，得到浅黄色的液体化合物V-1(2.3g，产率54％)。
所得化合物V-1的结构表征数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.73(d,1H,J＝3.0Hz),6.16(d,1H,J＝3.0Hz),4.05(t,2H,J＝12.0Hz),3.56(t,2H,J＝12.0Hz),2.26-2.30(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.25,122.50,111.86,99.17,67.26,32.14,29.73；HRMS(APCI):300.8717m/z:([M+H]+).
4、将化合物V-1(1.18g，3.9mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在室温下，将二甲胺的THF溶液(58.5mL，117mmol)滴加到混合溶液中，搅拌12小时后，再次加入二甲胺的THF溶液(35mL，70.2mmol)，并将混合物在室温下继续搅拌12小时，然后在减压下旋蒸除去溶剂，二氯甲烷萃取并用饱和食盐水溶液洗涤，有机相经干燥、抽滤浓缩后，通过真空旋转蒸发除去溶剂，并将粗产物用二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液(含0.2％三乙胺)在硅胶色谱柱上纯化，得到黄色粘稠状液体化合物VI-1(1.12g，产率92％)。
所得化合物VI-1的结构表征数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.73(d,1H,J＝1.8Hz),6.13(d,1H,J＝3.0Hz),3.95(t,2H,J＝12.0Hz),2.43(t,2H,J＝12.0Hz),2.25(s,6H),1.90-1.97(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.59,122.58,111.60,98.84,68.09,56.22,45.35,27.21；HRMS(ESI):m/z:264.0054([M+H]+).
5、将化合物VI-1(1.12g，4.24mmol)溶于氯仿和三乙胺体积比1:2的混合溶液(60mL)中，用氮气吹扫30分钟以除去溶液中的氧气；然后将三甲基乙炔基硅(1.19g，8.48mmol)、双三苯基膦二氯化钯(148mg，0.42mmol)和碘化亚铜(80mg，0.84mmol)加入到混合物中，在氮气氛围下将其加热至100℃并回流搅拌6小时；反应完后分别用二氯甲烷、饱和氯化钠水溶液萃取洗涤混合物，有机相经干燥、抽滤浓缩后，通过真空旋转蒸发除去溶剂，并将粗产物用二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液(含0.2％三乙胺)在硅胶色谱柱上纯化，得到棕黄色粘稠状液体化合物VII-1(950mg，产率79％)。
所得化合物VII-1的结构表征数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.81(d,1H,J＝1.8Hz),6.21(d,1H,J＝1.8Hz),4.05(t,2H,J＝12.0Hz),3.08-3.16(m,2H),2.79(s,6H),2.30-2.37(m,2H),0.23(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.57,124.37,121.99,100.27,98.86,97.95,68.64,56.40,45.59,27.53；HRMS(ESI):m/z:182.1343([M+H]+).
6、将化合物VII-1(947mg，3.37mmol)溶解于四氢呋喃和甲醇体积比1:2的混合溶液(60mL)中，并通过用氮气吹扫30分钟以除去氧气，然后加入碳酸钾(697mg，5mmol)，并在氮气氛围下室温搅拌3小时，然后蒸发除去溶剂，溶液用二氯甲烷萃取，并用氯化铵水溶液洗涤以中和碳酸钾，用饱和食盐水洗涤水溶性的杂质，有机层经干燥、过滤并且旋蒸除去溶剂，所得粗产物用二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液(含0.2％三乙胺)在硅胶色谱柱上纯化，得到棕黄色粘稠状液体化合物VIII-1(594mg，产率85％)。
所得化合物VIII-1的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.21(s,1H),3.99(t,2H,J＝12.0Hz),3.30(s,1H),2.45(t,2H,J＝12.0Hz),2.26(s,6H),1.92-1.97(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.43,124.77,120.65,100.12,81.18,68.50,56.23,45.46,27.40.
7、在氮气气氛下，将化合物III-1(510mg，0.85mmol)和化合物VIII-1(551mg，2.63mmol)溶解在用氮气脱气的二乙胺和氯仿体积比1:2的混合液(24mL)中，然后加入双三苯基膦二氯化钯(61.5mg，0.08mmol)和碘化亚铜(34mg，0.17mmol)，所得混合物在氮气氛围下于35℃搅拌2小时，用氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，然后用二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液(含0.4％三乙胺)在硅胶色谱柱上纯化，得到黄色粘稠液体化合物IX-1(328mg，产率52％)。
所得化合物IX-1的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,2H,J＝8.0Hz,),7.38(s,1H),7.13(d,1H,J＝1.6Hz),7.12(d,1H,J＝1.6Hz),7.06(t,1H,J＝4.0Hz),7.04(t,1H,J＝4.0Hz),6.77-6.78(m,2H),3.97-4.02(m,6H),3.61(t,2H,J＝12.0Hz),3.38-3.41(m,2H,J＝12.0Hz),2.87(t,2H,J＝8.0Hz),2.34-2.39(m,4H),2.17(d,12H,J＝4.0Hz),1.81-1.85(m,4H),1.65-1.70(m,2H),1.47-1.51(m,2H),1.34-1.39(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.44,156.74,144.43,133.91,133.54,123.92,123.83,123.02,121.24,121.11,120.62,119.33,103.58,100.77,100.69,89.97,87.61,86.08,85.18,70.73,69.88,68.49,68.30,56.21,45.38,30.08,29.57,28.98,27.30,25.96,25.75；HRMS(ESI):m/z:744.2957([M+H]+).
8、将Ru-H2O(155mg，0.16mmol)和化合物IX-1(270mg，0.36mmol)溶于丙酮(10mL)中，将溶液用氮气脱气5分钟，然后在氮气氛围下将混合物70℃避光回流搅拌小时，减压蒸发溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液，得到蓝色固体配合物前体Ru-A1-Pre(40mg，产率11％)。将Ru-A1-Pre(28mg，0.012mmol)与碘甲烷(100mg，0.7mmol)加入氯仿和甲醇体积比1:1的混合溶剂(2mL)中，在室温下搅拌48小时，得到共轭寡聚物-钌配合物Ru-A1。
所得化合物Ru-A1的结构表征数据为：1H NMR(300MHz,(CD3)2CO)δ9.16-9.03(m,6H),8.77-8.63(m,6H),8.10-7.99(m,6H),7.55-7.42(m,6H),7.35-7.23(m,6H),7.04-6.89(m,6H),6.72-6.60(m,6H),4.22-4.19(m,8H),3.91-3.78(m,8H),3.67(t,4H,J＝12.0Hz),3.41(s,36H),2.97-2.94(m,12H),2.43(s,8H),2.09(s,12H),1.68(s,4H)；13C NMR(151MHz,(CD3)2CO)δ205.37,184.36,177.46,161.45,161.33,160.77,160.46,160.05,159.67,158.54,156.64,152.19,152.18,151.09,150.25,149.99,145.64,137.00,136.75,136.14,136.02,135.45,135.17,134.20,132.74,131.02,130.82,130.34,129.91,129.03,128.82,128.52,128.40,128.35,128.01,127.88,127.61,127.59,127.42,127.29,126.97,126.87,126.55,125.25,124.23,124.14,122.42,122.38,121.30,120.28,120.17,120.16,120.03,120.01,113.91,101.90,101.81,92.91,89.92,89.81,89.19,87.36,85.45,84.64,70.27,69.40,67.99,67.68,56.02,56.00,44.00,26.11,25.80,25.66,25.59,14.30,13.46.
实施例2
Figure BDA0002578858090000111
1、将6-苯氧基己基溴(化合物I-2，9.0g，36mmol)溶解在50mL冰醋酸中，依次加入单质碘(9.0g，36mmol)、碘酸钾(8.0g，36mmol)、浓硫酸(2.50mL)、四氯化碳(3.75mL)和水(1.25mL)，120℃反应4小时后冷却至室温，多余的碘用10％的亚硫酸钠除去，将所得混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，所得有机相经无水硫酸镁干燥2小时后，减压浓缩，所得的粗产物经过硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比10:1的混合液)纯化后真空干燥，得到化合物II-2。
2、将化合物II-2(1.02g，2mmol)和4-羟基苄腈(476mg，4mmol)溶于丙酮(30mL)中，然后加入碳酸钾(1.1g，8mmol)和18-冠醚-6(0.26g，1mmol)，在80℃下搅拌反应8小时后，混合液减压除去丙酮，用二氯甲烷萃取，再用饱和食盐水洗涤，经干燥并浓缩，所得粗产物在硅胶柱上进行色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷与石油醚体积比1:1的混合液，得到化合物III-2。
3、将3-碘苯酚(化合物IV′-1，156mg，0.71mmol)、二乙二醇-2-溴乙基甲醚(0.4g，1.76mmol)、四丁基溴化铵(0.02g，0.06mmol)依次加入2mL DMSO中至完全溶解，再加入质量分数50％的NaOH水溶液(0.56mL)中，升温至100℃搅拌反应8小时，反应结束后，冷却至室温，经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比1:1混合液)，得到化合物V′-1。
4、将化合物V′-1(324mg，1mmol)溶解在三氯甲烷和三乙胺体积比1:2的混合溶剂(60mL)中，然后在避光条件下依次加入TMSA(280mg，2mmol)、双三苯基膦二氯化钯(35mg，0.10mmol)和碘化亚铜(38mg，0.20mmol)，在避光条件下90℃回流反应6小时，反应完后冷却至室温，用二氯甲烷萃取，经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比1:1混合液)，得到化合物VI′-1。
5、将化合物VI′-1(810mg，3mmol)加入甲醇和THF体积比2:1的混合溶剂(60mL)中，再加入K2CO3(697mg，5mmol)，在室温下避光搅拌4小时，用二氯甲烷萃取，经分离纯化，得到化合物VII′-1。
6、在氮气气氛下，将化合物III-2(547mg，1mmol)和VII′-1(551mg，2.5mmol)溶解在用氮气脱气的二乙胺和氯仿体积比1:2的混合液(24mL)中，然后加入双三苯基膦二氯化钯(35mg，0.1mmol)和碘化亚铜(38mg，0.2mmol)，所得混合物在氮气氛围下于35℃搅拌2小时，用氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，然后在硅胶柱上进行色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比1:1的混合液)，得到化合物VIII′-1。
7、将Ru-H2O(155mg，0.16mmol)和化合物VIII′-1(264mg，0.36mmol)溶于丙酮(10mL)中，将溶液用氮气脱气5分钟，然后在氮气氛围下将混合物70℃避光搅拌回流8小时。反应完后减压蒸发溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液)，得到共轭寡聚物-钌配合物Ru-B1。
实施例3
Figure BDA0002578858090000131
1、按照实施例2步骤1合成化合物II-2。
2、按照实施例2步骤2合成化合物III-2。
3、按照实施例1步骤3合成化合物V-1。
4、按照实施例1步骤4合成化合物VI-1。
5、按照实施例1步骤5合成化合物VII-1。
6、按照实施例1步骤6合成化合物VIII-1。
7、在氮气气氛下，将化合物III-2(547mg，1mmol)和VIII-1(540mg，2.5mmol)溶解在用氮气脱气的二乙胺和氯仿体积比1:2的混合液(24mL)中，然后加入双三苯基膦二氯化钯(70mg，0.1mmol)和碘化亚铜(38mg，0.2mmol)，所得混合物在氮气氛围下于35℃搅拌2小时，用氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，然后用二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液在硅胶色谱柱上纯化，得到化合物IX-2。
8、将Ru-H2O(155mg，0.16mmol)和IX-2(555mg，0.35mmol)溶于丙酮(10mL)中，将溶液用氮气脱气5分钟，然后在氮气氛围下将混合物70℃避光回流搅拌8小时，减压蒸发溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱柱纯化，得到配合物前体Ru-C1-Pre。将Ru-C1-Pre(50mg，0.02mmol)与碘甲烷(8mg，1.2mmol)加入氯仿和甲醇体积比1:1的混合溶剂(2mL)中，在室温下搅拌48小时，得到共轭寡聚物-钌配合物Ru-C1。
实施例4
Figure BDA0002578858090000141
1、按照实施例1步骤1合成化合物II-1。
2、按照实施例1步骤2合成化合物III-1。
3、按照实施例2步骤3合成化合物V′-1。
4、按照实施例2步骤4合成化合物VI′-1。
5、按照实施例2步骤5合成化合物VII′-1。
6、在氮气气氛下，将化合物III-1(547mg，1mmol)和VII′-1(555mg，2.5mmol)溶解在用氮气脱气的二乙胺和氯仿体积比1:2的混合液(24mL)中，然后加入双三苯基膦二氯化钯(70mg，0.1mmol)和碘化亚铜(38mg，0.2mmol)，所得混合物在氮气氛围下于35℃搅拌2小时，用氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，然后在硅胶柱上进行色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液)，得到化合物VIII′-2。
8、将Ru-H2O(155mg，0.16mmol)和化合物VIII′-2(288mg，0.36mmol)溶于丙酮(10mL)中，将溶液用氮气脱气5分钟，然后在氮气氛围下将混合物70℃避光搅拌回流8小时。反应完后减压蒸发溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷与甲醇体积比10:1的混合液)，得到共轭寡聚物-钌配合物Ru-D1。
为了证明本发明的有益效果，发明人对实施例1制备的共轭寡聚物-钌配合物Ru-A1(记为Ru-OTE)进行了各种性能测试，具体试验如下：
1、CO响应
将1.0μL 1.0×10-3M Ru-OTE溶液(溶剂为DMSO与水体积比1:1的混合液)加入到1.0mL PBS缓冲液(10mM，pH 7.4)中，孵育10分钟后，加入CORM-3的DMSO溶液，使体系中CORM-3的浓度分别为0、2、4、6、8、10μM，然后再孵育15分钟，在37℃下以371nm的激发波长测量每种溶液的荧光光谱。由图1可见，加入10μM CORM-3后，在CO存在下，CO将配体OTE-BN(结构式如下)置换下来，OTE-BN的荧光随即恢复。荧光强度增加了约1.76倍，并且强度达到平台，不再增加。其中的插图显示了荧光的增加与CO浓度(浓度范围为0至10μM)之间的线性关系。拟合方程为y＝123.8212+9.4937x(R2＝0.994)，检出限为98nM(S/N＝3)。说明Ru-OTE具有响应快速、选择性好、灵敏度高以及检测限低等特点。
Figure BDA0002578858090000151
将1.0μL 1.0×10-3M Ru-OTE溶液(溶剂为DMSO与水体积比1:1的混合液)加入到1.0mL PBS缓冲液(10mM，pH7.4)中，孵育10分钟后，添加CORM-3的DMSO溶液，使体系中CORM-3的终浓度为10μM，分别孵育0、3、6、9、12、15、18分钟后，在37℃下以371nm的激发波长测量每种溶液的荧光强度。由图2可见，Ru-OTE与CO孵育15分钟后，荧光强度增加到最大，达到平台，表明该化合物对CO的检测非常快速。
2、选择性实验
为了研究Ru-OTE对CO的选择性，用过氧化氢(H2O2)、硫化氢(H2S)、一氧化氮(NO)、半胱氨酸(Cys)、谷胱甘肽(GSH)、过氧亚硝酸盐阴离子(ONOO-)、碳酸根亚硝酸盐(HCO3 -)、柠檬酸钠(NaCit)、抗坏血酸(AA)和咪唑(imidazole)分别与Ru-OTE反应。根据先前的实验步骤，在相同条件下重新记录荧光光谱。H2O2储备溶液的浓度由其在240nm处的UV-vis吸光度确定。通过将NaHCO3和Na2S固体直接溶解在Milli-Q水中来制备HCO3 -和H2S储备溶液。通过将一氧化氮(NO)释放剂壬酸二乙胺(DEA NONOate)溶解在Milli-Q水中来制NO储备溶液。根据文献制备ONOO-溶液。通过用Milli-Q水稀释咪唑来制备咪唑溶液。
如图3所示，其他物质与Ru-OTE反应后的荧光变化可忽略不计，而仅在CO存在下荧光明显增强。该结果表明，Ru-OTE对CO具有很好的选择性。
3、光和CO协同响应
将1.0μL 1.0×10-3M Ru-OTE溶液(溶剂为DMSO与水体积比1:1的混合液)加入到1.0mL PBS缓冲液(10mM，pH 7.4)中，然后用白光(25mW/cm2)照射溶液21分钟，每3分钟记录一次溶液的荧光强度(438nm处)，激发波长为371nm。所有荧光光谱均在37℃下测量。每组实验平均测定三次。
将1.0μL 1.0×10-3M Ru-OTE溶液(溶剂为DMSO与水体积比1:1的混合液)加入到1.0mL PBS缓冲液(10mM，pH 7.4)中，并添加CORM-3的DMSO溶液，使体系中CORM-3的终浓度为10μM，反应15分钟，然后用白光(25mW/cm2)照射溶液21分钟，每3分钟记录一次溶液的荧光强度(438nm处)，激发波长为371nm。所有荧光光谱均在37℃下测量。每组实验平均测定三次。
在白光照射下，钌-氰基键断裂，继而快速高效地释放OTE-BN和Ru-H2O，并且在白光照射下释放出的寡聚物产生大量的1O2。由图4可见，在0～18分钟内，白光照射Ru-OTE后，荧光强度随着照射时间的增加逐渐增强，最高增强约10.8倍。而在加入CORM-3后，荧光强度在15分钟时达到顶点，这表明CO与光的协同作用可促使OTE-BN(结构式如下)的释放，使其比单独的光照释放速度加快。
4、单线态氧(1O2)测定
用单线态氧敏感型传感试剂SOSG(Singlet oxygen sensor green)研究Ru-OTE的1O2产生能力，该指示剂最初显示弱的蓝色荧光，但是在单线态氧存在下，它发出(激发/发射最大值～504/525nm)类似于荧光素的绿色荧光。因此，SOSG的荧光强度可用于1O2的灵敏和快速定量。具体方法为：将100μg SOSG溶于33μL甲醇中得到5.0mM SOSG储备液。取20μL5.0mM SOSG储备液于80μL甲醇中得到1.0mM SOSG溶液。用Tris-HCl(100mM，pH 7.5)缓冲溶液稀释1.0mM SOSG溶液至终浓度为1.0μM。在2.0mL 1.0μM SOSG溶液中加入2.0μL 1.0mMRu-OTE溶液(溶剂为DMSO与水体积比1:1的混合液)，使Ru-OTE的终浓度为1.0μM。然后在白光(5mW/cm2)下照射5分钟，每隔一分钟测量一次SOSG的荧光强度，激发波长为504nm，发射波长为525nm。依照SOSG的荧光强度与时间的变化率评估Ru-OTE的单线态氧的产量。其他物质测量单线态氧实验方法同上。
如图5所示，加入Ru-OTE后SOSG的荧光强度增加了3.1倍，对比相同浓度下加入CO后Ru-OTE和化疗药物Ru-H2O以及OTE-BN产生1O2的能力，SOSG的荧光强度分别增加了3.6倍、1.07倍以及3.2倍，因为加入CO的刺激，使得配合物释放出更多的配体OTE-BN，所以产生更多的1O2，也即它们产生1O2的能力的顺序为：CO+Ru-OTE>OTE-BN>Ru-OTE>Ru-H2O。以上结果证实了Ru-OTE在CO与光协同作用下，产生大量的单线态氧，是有效的抗肿瘤PDT试剂。
5、体外抗肿瘤(MTT)
由于Ru-OTE在水溶液中有良好的CO和光响应性质，以及1O2生成能力，因此利用MTT法进一步探究了Ru-OTE的体外细胞毒性。所用细胞为MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)，全培养基为含10％胎牛血清(FBS)的高糖培养基(DMEM)，培养氛围是含5％CO2的空气氛围，培养温度为37℃。
通过MTT法评估Ru-H2O、OTE-BN及Ru-OTE对MDA-MB-231的细胞暗毒性/光毒性。对于细胞暗毒性实验，首先将培养好的细胞以7000个/孔的密度接种于96孔板中，孵育24小时之后，吸出旧的培养基，换为100μL含有不同浓度Ru-OTE的新鲜培养基，接着孵24小时。之后向每个孔中加入10μL MTT(5mg/mL)的PBS溶液，再培养4小时，吸出培养基，向各孔中加入100μL DMSO，将细胞代谢生成的紫色晶体溶解，然后在酶标仪上振荡10分钟，测量每孔在490/570nm处的吸光度值。对于光毒性实验，前面细胞培养方法及接种方法与暗毒性相同，只是将胞与Ru-OTE孵育6小时之后，用白光(25mW/cm2)照射30min，然后继续孵育4小时，接着用与暗毒性同样的方法测量细胞活力。Ru-H2O及OTE-BN的细胞毒性测量方法同上。
由图6可见，仅用各物质与肿瘤细胞共同孵育24小时而不采用任何刺激时，Ru-H2O和Ru-OTE浓度在0～10μM范围内，肿瘤细胞存活率仍然在60％以上；OTE-BN与细胞孵育24小时后细胞存活率低于60％，是因为其结构中腈基的暴露导致与蛋白质靶标进行关键的氢键相互作用，从而导致毒性增大。然而，在白光照射下，各物质对癌细胞毒性明显提高(见图7)，当Ru-OTE浓度达到10μM时，肿瘤细胞的存活率几乎接近于零，若是在避光条件下仅用CO刺激细胞，当Ru-OTE浓度为10μM时，细胞存活率为64％，若是用CO和光协同处理细胞，协同作用后，当Ru-OTE的浓度低至8μM时，细胞存活率仅为7％。综上结果表明Ru-OTE是有效的抗肿瘤药物，并且，PDT和刺激响应化疗的协同效应可以实现增强的抗肿瘤细胞能力。
6、细胞成像
将MDA-MB-231细胞接种在直径为20mm的激光共聚焦显微镜培养皿中，并在全培养基中培养24小时。将旧的培养基移出并用灭菌的PBS(10mM，pH 7.4)缓冲液洗涤两次，再加入含有Ru-OTE(4.0μM)的新鲜培养基，将细胞孵育不同时间(2、4、6、8小时)，孵育结束后，用PBS缓冲液洗涤细胞三次，然后用白光照射(25mW/cm2)不同的时间(15分钟和30分钟)，随后立即加入1mL新鲜的无血清无酚红DMEM培养基用于激光共聚焦成像。Ru-H2O及OTE-BN的细胞成像实验方法同上。
从图8中明亮的蓝色荧光我们可以清晰地看到Ru-OTE进入到了细胞内，在用血红素预处理或者光照后，细胞中蓝色荧光逐渐增强，这是因为内源CO与Ru-OTE进行配位反应，以及光照使得Ru-OTE中Ru-氰基键断裂，从而释放出了OTE-BN，产生了蓝色荧光。该研究结果表明，Ru-OTE可用于细胞内源性CO的检测和治疗的成像研究。进一步地，我们研究了细胞内CO刺激和光刺激的协同响应释放OTE-BN，可以观察到比单独的CO或光刺激更亮的蓝色荧光。这些结果表明，双刺激的协同效应更有利于Ru-OTE释放配体。另外，从图8中还可以观察到细胞的形态结构逐渐被破坏，这是由于在光照过程中产生的单线态氧破坏了细胞的结构。
7、细胞染色实验
前面细胞培养方法及接种方法与上面细胞成像方法相同，只是细胞与Ru-OTE共孵育并且经过光照后，将培养基移出，再加入已经配制好的含溶酶体染料(Lyso Tracker RedDND-99)的新鲜培养基染色30分钟。移出培养基，用无血清无酚红的DMEM培养基洗涤多余的染料，最后加入1mL新鲜的无血清无酚红DMEM培养基用于激光共聚焦成像。Ru-H2O及OTE-BN的细胞染色实验方法同上。
从图9中我们发现，溶酶体的红色荧光在经过CO处理后减弱，而用光照射后红色荧光消失。这些结果表明，从Ru-OTE中释放出的OTE-BN在光照下产生高效单线态氧，破坏了溶酶体结构，导致细胞形态改变甚至死亡。鉴于以上的实验现象，我们还研究了吖啶橙染色来评估溶酶体的结构完整性，以及线粒体染色来看Ru-OTE对线粒体的破坏情况，这些结果表明该配合物对线粒体无破坏作用。综上，Ru-OTE可破坏溶酶体的结构完整性，而且产生的单线态氧会破坏细胞内的蛋白质等，进而导致细胞死亡，是有效的抗肿瘤试剂。

Claims (4)

1.一种共轭寡聚物-钌配合物，其特征在于该配合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002578858080000011
其中，R选自以下任意一种
Figure FDA0002578858080000012
其中m为3～6的整数，n为1～6的整数。
2.一种权利要求1所述的共轭寡聚物-钌配合物的合成方法，其中R选自A或C基团，其特征在于：
Figure FDA0002578858080000013
Figure FDA0002578858080000021
式中Ar选自噻吩基、x＝2，或Ar选自苯基、x＝0；Ru-H2O的结构式如下所示：
Figure FDA0002578858080000022
(1)当Ar选自噻吩基时，在冰水浴中，将化合物I与碘代丁二酰亚胺按摩尔比为1:2～4加入二氯甲烷和冰醋酸的混合溶剂中，然后恢复至室温，搅拌反应6～10小时后，分离纯化产物，得到浅黄色固体化合物II；
当Ar选自苯基时，将化合物I与单质碘、碘酸钾按摩尔比为1:1～1.2:0.5～1.2加入冰醋酸与浓硫酸、四氯化碳和水的混合液中，100～120℃反应4～6小时后冷却至室温，分离纯化产物，得到化合物II；
(2)将化合物II与4-羟基苄腈、18-冠醚-6、碳酸钾按摩尔比为1:2～4:0.5～1:2～4加入丙酮中，在60～85℃下搅拌反应6～10小时，分离纯化产物，得到黄色粘稠液体化合物III；
(3)将化合物IV与
Figure FDA0002578858080000031
无水硫酸氢钠按摩尔比为1:1～1.5:0.4～0.6加入甲苯中，在氮气氛围下100～120℃回流10～12小时，反应完成后分离纯化，得到化合物V；
(4)将化合物V与二甲胺按摩尔比为1:30～40加入四氢呋喃中，在室温下搅拌12～14小时后，再加入化合物V摩尔量18～20倍的二甲胺，继续室温搅拌12～14小时，然后分离纯化，得到黄色粘稠状液体化合物VI；
(5)将化合物VI与三甲基乙炔基硅(TMSA)、双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜按摩尔比为1:2～4:0.1～0.15:0.2～0.3加入氯仿和三乙胺的混合溶剂中，在氮气氛围下80～100℃回流6～8小时，反应完后分离纯化，得到棕黄色粘稠状液体化合物VII；
(6)将化合物VII与K2CO3按摩尔比为1:1～2加入四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，在氮气氛围下室温搅拌3～4小时，然后分离纯化，得到棕黄色粘稠状液体化合物VIII；
(7)将化合物III和化合物VIII、双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜按摩尔比为1:2～4:0.10～0.15:0.2～0.3加入二乙胺和氯仿的混合溶剂中，在氮气氛围下30～40℃搅拌2～3小时，然后分离纯化，得到化合物IX；
(8)将Ru-H2O和化合物IX按摩尔比为1:2～3加入丙酮中，在氮气氛围下60～80℃避光回流搅拌8～10小时，得到配合物前体Ru-1-Pre；然后将配合物前体Ru-1-Pre与碘甲烷按照摩尔比为1:50～100加入氯仿和甲醇的混合溶剂中，在室温下搅拌36～48小时，得到共轭寡聚物-钌配合物Ru-1。
3.一种权利要求1所述的共轭寡聚物-钌配合物的合成方法，其中R选自B或D基团，其特征在于：
Figure FDA0002578858080000032
Figure FDA0002578858080000041
式中Ar选自噻吩基、x＝2，或Ar选自苯基、x＝0；Ru-H2O的结构式如下所示：
Figure FDA0002578858080000042
(1)当Ar选自噻吩基时，在冰水浴中，将化合物I与碘代丁二酰亚胺按摩尔比为1:2～4加入二氯甲烷和冰醋酸的混合溶剂中，然后恢复至室温，搅拌反应6～10小时后，分离纯化产物，得到浅黄色固体化合物II；
当Ar选自苯基时，将化合物I与单质碘、碘酸钾按摩尔比为1:1～1.2:0.5～1.2加入冰醋酸与浓硫酸、四氯化碳和水的混合液中，100～120℃反应4～6小时后冷却至室温，分离纯化产物，得到化合物II；
(2)将化合物II与4-羟基苄腈、18-冠醚-6、碳酸钾按摩尔比为1:2～4:0.5～1:2～4加入丙酮中，在60～85℃下搅拌反应6～10小时，分离纯化产物，得到黄色粘稠液体化合物III；
(3)将化合物IV′与
Figure FDA0002578858080000051
四丁基溴化铵按摩尔比为1:2～3:0.05～0.1加入DMSO和质量分数50％的NaOH水溶液的混合溶剂中，在100～120℃下搅拌反应6～8小时，反应结束后分离纯化，得到化合物V′；
(4)将化合物V′与三甲基乙炔基硅(TMSA)、双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜按摩尔比为1:2～3:0.10～0.15:0.2～0.3加入三氯甲烷和三乙胺的混合溶剂中，在避光条件下80～100℃回流反应5～8小时，反应完后分离纯化，得到化合物VI′；
(5)将化合物VI′与K2CO3按摩尔比为1:1.5～4加入甲醇和THF的混合溶剂中，在室温下避光搅拌4～6小时，反应完后分离纯化，得到化合物VII′；
(6)将化合物III和化合物VII′、双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜按摩尔比为1:2～3:0.10～0.15:0.2～0.3加入二乙胺和氯仿的混合溶剂中，在氮气氛围下30～40℃搅拌2～3小时，反应完后分离纯化，得到化合物VIII′；
(7)将Ru-H2O和化合物VIII′按摩尔比为1:2～3加入丙酮中，在氮气氛围下60～80℃避光搅拌回流6～10小时，得到共轭寡聚物-钌配合物Ru-2。
4.权利要求1所述的共轭寡聚物-钌配合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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